BE656654A - - Google Patents

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BE656654A
BE656654A BE656654DA BE656654A BE 656654 A BE656654 A BE 656654A BE 656654D A BE656654D A BE 656654DA BE 656654 A BE656654 A BE 656654A
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Nouvelles substances antibactériennes et procédés de préparation" 
La présente invention est relative à de nouveaux déri- vés de l'antibiotique dénommé tétracyoline.;En outre, elle se rapporte à un nouveau procédé de préparation d'une classe de dé- rivés de l'antibiotique   tétraoyoline.   



   Il est connu de préparer des dérivés solubles dans 1' eau de tétracycline par la réaction de Mannich. Cette réaction consiste à condenser une substance comportant des atomes actifs d'hydrogène avec du formaldéhyde et une amine primaire ou   secon-   daire, avec formation de composés qui sont connus sous la défi- nition générale de bases de   Mannich.   Dans le cas de la tétra- cycline, les bases de Mannich sont obtenues en partant d'une sé- rie de bases organiques, qui sont aliphatiques, aromatiques ou hétérocycliques, comme décrit, par exemple, dans les brevets 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 allemands 1.044.806 , 1.063.198 et'1.088.481, Cependant, tous ces dérivés, bien qu'assez   s@@ubles   dans l'eau, présentent un fait ble degré de stabilité,

   et   u@@certain   nombre d'entre eux ne sont pas bien tolérés, lorsqu'ils pont administrés par voie parenté-   raie .    



   Afin d'améliorer   la stabilité   et la tolérance, on a      préparé   d'autres dérivés     onter@nt   un groupe carboxy, en utilisant ¯ certains amino-acides comme macères de départ. Toutefois, bien que l'on obtienne des composé d'une meilleure stabilité,   l'ac-   tivité antibiotique est plus ou pins diminuée. Ceci est dû au      fait qu'en traitant sous les confiions décrites dans la litté- rature, la tétracycline subit faci ement une conversion en l'iso-      mère inactif épitétracycline. 



   Un but de la présente invention est de procurer un      procédé simple d'obtention de dérivés de tétracycline avec du formaldéhyde et un amino-acide aliphatique ou aromatique, procédé grâce auquel on obtient avec un rendement très élevé des produits de condensation très actifs. 



   Un autre but de l'invention est de procurer une classe de nouvelles bases de Mannich de tétracycline, ayant des pro- priétés améliorées en ce qui concerne la stabilité, la solubilité, dans l'eau et la tolérance par voie parentérale. 



   Un autre but de l'invention est de procurer des déri- vés de tétracyoline ayant une teneur   d'épitétracyoline   de loin inférieure à celle des bases de Mannich de tétracycline, que 1' on obtient par les procédés connus. 



   Suivant le procédé de l'invention, une mole de tétracy- oline, une ou deux moles de formaldéhyde et environ une mole de l'amino-acide choisi sont mises en réaction ensemble en présence d'une quantité suffisante d'une base organique tertiaire, telle que delà triéthylamine, de la triméthylamine ou de la pyridine, pour donner une réaction légèrement alcaline du mélange, à une valeur de pH comprise entre environ 7,5 et 8,5. Bien que la ré- 

 <Desc/Clms Page number 3> 

      action se développe très bien dans tous les solvants couramment utilisés dans la réaction de   Mannich,   on obtient les meilleurs résultats en traitant dans un alcool aliphatique   inf érieur,   par exemple du méthanol ou de l'éthanol.

   Sous ces conditions, la ré- action est achevée en 5-15 minutes   à une   température comprise ' entre 10 et 50 C. et il n'y a pas de formation d'épitétracycline, 
Après addition d'un acide Minéral jusqu'à un pH d'environ 4-5, le produit précipite et est recueilli. Les rendements sont ha- bituellement très élevés. 



   On donne au tableau ci-après une comparaison des ren- dements et de la formation d'épitétracycline que l'on obtient (A) par le procédé de la présente invention, (B) par le procédé décrit dans   Farmaco,   Ed. Prat., 16,65 (1961) et (C) par le pro- cédé décrit dans le brevet aux Etats-Unis d'Amérique No. 



   3.042.716 pour la préparation   des   dérivés de y-amino-acide. en utilisant certains composés de départ représentatifs. 



   Tableau 1 
 EMI3.1 
 
<tb> Composé <SEP> de <SEP> départ <SEP> Procédé <SEP> Rendement, <SEP> % <SEP> de <SEP> tétracy- <SEP> % <SEP> d'épité-
<tb> 
<tb> cline <SEP> + <SEP> épité- <SEP> traoyoline
<tb> 
<tb> %tracycline
<tb> 
<tb> ,/acide <SEP> 4-pipéridine- <SEP> A <SEP> 68,7 <SEP> 72,7 <SEP> 1,2
<tb> 
<tb> carboxylique <SEP> B <SEP> 40,5 <SEP> 74,4 <SEP> 14,3
<tb> 
<tb> C <SEP> 26,4 <SEP> 52,5 <SEP> 5,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> 3-pipéridine- <SEP> A <SEP> 65 <SEP> 73,9 <SEP> 13
<tb> 
<tb> 40 <SEP> 67 <SEP> 13,7
<tb> 
<tb> acétique <SEP> C <SEP> 28 <SEP> 46 <SEP> 6,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> 3-pipéridine- <SEP> A <SEP> 71 <SEP> 76,9 <SEP> 1,4
<tb> 
<tb> carboxylique <SEP> B <SEP> 35,1 <SEP> 71 <SEP> 10
<tb> 
<tb> c <SEP> 25 <SEP> 52 <SEP> 4,5
<tb> 
<tb> 
<tb> acide <SEP> y-aminobutylique <SEP> A <SEP> 62,5 <SEP> 77,

  3
<tb> 
<tb> 
<tb> B <SEP> 37 <SEP> 77 <SEP> 17,5
<tb> 
<tb> 
<tb> C <SEP> 24 <SEP> 41,3 <SEP> 10
<tb> 
 
Bien que l'on ait trouvé que le procédé se développe de façon très satifsfaisante avec un grand nombre d'amino-acides, qui ont déjà été   utilisés   à cet effet bien qu'avec de mauvais résultats en ce que concerne le rendement et l'activité, on a obtenu une   nouvelle classe   très intéressante de dérivés en uti- lisant comme matièr de départ, un composé de la formule:

   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 dans laquelle n a une valeur de 0 à   3.   En particulier, les déri vés les plus intéressants sont ceux obtenus en partant d'acides 
 EMI4.2 
 3-pipérydineoarbo,ylique, 4-pipéridinecarboxylique et 3-pipéri- dineacétique, dont le spectre antibactérien vie-à-vie de certai- nes bactéries particulières est donné au tableau suivant, en com- paraison 'avec la tétracycline. 



   Tableau 2 
Activité antibactérienne in vitro, 
Concentration inhibitrice minimum en y/ml 
 EMI4.3 
 
<tb> Dérivé <SEP> de <SEP> tétracycline <SEP> avec <SEP> Tétracy-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Acide <SEP> 3-pi- <SEP> Acide <SEP> 4-pi- <SEP> Acide <SEP> 3-pi- <SEP> cline
<tb> 
 
 EMI4.4 
 péridinecar- péridinecar- péridineacé- 
 EMI4.5 
 
<tb> boxylique <SEP> boxylique <SEP> tique
<tb> 
 
 EMI4.6 
 M. aareus 0, 0,1 0,05 0,1 , 
 EMI4.7 
 
<tb> S. <SEP> hemolyticus <SEP> 0,1 <SEP> 0,01 <SEP> 0,1 <SEP> 0,1
<tb> 
 
 EMI4.8 
 S. faecalîs 0,1 0,2 0,1 0,1 
 EMI4.9 
 
<tb> B. <SEP> subtilis <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05 <SEP> 0,05
<tb> 
<tb> Proteus <SEP> X <SEP> 19 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> 
<tb> E.

   <SEP> coli <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> 
<tb> Klebdiella <SEP> pneumoniae <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2 <SEP> 0,2
<tb> 
 
 EMI4.10 
 Pseudomonas aerlginosa 10 10 10 10 Les nouvelles bases de   Mannioh   de tétracycline avec   les ;   
 EMI4.11 
 acides de pipéridine montrent un degré de stabilité qui est de loin supérieur à celui obtenu dans le cas des bases de Mannich 
 EMI4.12 
 avec des bases organiques, telles que la pyrrolidine, la morpho- line, la N-hydroxyéthylpipérazine, et les amino-acides basiques, tels que la lysine. Elles sont très solubles dans l'eau pour un pH compris entre 3 et 8. Les solutions aqueuses ne donnent pas de précipité au repos et aucune hydrolyse du composé dissous   n'est'-      observée.    



   La tolérance topique âpres administration par voie intra. musculaire est meilleure que pour toutes les autres bases de   Man,-   nich de tétracycline. On donne ci-après le résultat d'une   compa-   
 EMI4.13 
 raison, sous ce rapport, entre la (3-carboxymétyl-1-pipéridino)- métbyltétracycline et d'autres bases de Mannich de tétracycline utilisées dans le commerce. Les substances ont été injectées par voiintramusculaixe sur des souris (groupes de cinq qrgmaux) en 

 <Desc/Clms Page number 5> 

      une concentration oorrespondant à 100   mg   de tétracycline par ml de solution. 
 EMI5.1 
 



  (3-carboxymé%hyl-1-pioéridino)-méthyltétracycline (en dissolution dans du NaHCO3 aqueux à 2%, pH de   7,75) -   le produit est bien absorbé, on observe un léger écoulement sanguin dans la masse musculaire, le muscle est légèrement accru de volume. 
 EMI5.2 
 f4-(S-hydroxyét#y1)-1-pipéridino7-mét±zltétracycline (solution aqueuse,   p@l   de 5,9) - légère couleur jaune du fait d'une certai- ne quantité de produit résiduaire, chez certains animaux, petites masses de produit amassé. Le muscle est augmenté de volume. Cs- dème sous-cutané, présent occasionnellement. 
 EMI5.3 
 



  Pyrrolidinométhylt étracycline (solution aqueuse, pH de 5,6) -tria-1 ces d'un produit jaune résiduaire, léger écoulement sanguin   dans '   la masse musculaire. Le muscle est augmenté de volume.   Oedème ,   sous-cutané, occasionnellement avec une liqueur oedémateuse très abondante. 
 EMI5.4 
 



  Lysinométhyltétracycline (solution aqueuse, pH de 4,5) - traces 1      d'un produit amassé résiduaire, très abondant dans certains cas. 
 EMI5.5 
 



  Oedème, très marqué dans deux cas. Petits cs3-a3,ement3 aauins dans la masse musculaire, 
Le produit suivant l'invention est, par conséquent, le seul composé que l'on a examiné, qui est totalement absorbé a- près l'administration par voie intramusculaire. Une autre pro- priété remarquable des composés de l'invention est la possibilité de les administrer par voie rectale. Il est bien connu que les antibiotiques de tétracycline ne sont pas absorbés lorsqu'ils sont administrés sous la forme de suppositoires. Au contraire, les carboxypipéridinométhyltétracyclines donnent des taux de 1' antibiotique très satisfaisants dans le sang. 



   On donne ci-après un tableau présentant les taux dans le sang chez l'homme, après divers intervalles de temps après 1' administration d'un suppositoire contenant   500   mg de (3-carboxy- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 X-pipéridino)-méthyltétracycline. Les valeurs sont exprimées en : Y/ml et constituent la   moyenne   des valeurs observées chez dix patients humains : 
Taux dans le sang après :
1 heure 2 heures 3 heures 
 EMI6.2 
 0181 0,78 0,51      
Ces chiffres correspondent aux doses thérapeutiquement      intéressantes de la tétracycline. 



   Les exemples non limitatifs suivants sont donnés dans le but de mieux illustrer encore l'invention. 



    EXEMPLE   
 EMI6.3 
 -carbo-1-pipéridino métbYltétracycline 
On chauffe à 40 C un mélange de 2,2 grammes de   tétracy-;   cline, de 0,7 ml de triéthylamine et de 40 ml d'éthanol, puis on ) 
 EMI6.4 
 y ajoute 0,65 gramme d'acide 4-pipéridinecarboxylique dans 1,5 mli d'eau, puis 0,5 ml de formaldéhyde aqueux à 40%. Après 5 minutes"      
 EMI6.5 
 à 40 C, la solution est refroidie à 2500 et on ajoute 0,5 mi d'      acide chlorhydrique 10N/. Le précipité cristallin jaune brillant ' est recueilli et séché. On a un rendement de 2,25 grammes, avec une titration par voie spectrophotométrique de   72,7%   (calcul pour ; 
 EMI6.6 
 le chlorhydrate de tétracycline).

   Le pourcentage d'épitétracyclii ne, déterminé par chromatographie, est de 1,2% 
Exemple 
 EMI6.7 
 (3-carboxyméthyl-1--pipéridino)-méthyltétracyclino 
On chauffe à 40 C un mélange de 11 grammes de tétraoy- cline, de 3,5 ml de triéthylamine et de 250 ml d'éthanol, puis on ajoute une solution de 3,6 grammes d'acide 3-pipéridine   acéti-   que dans 7,5 ml d'eau, et ensuite 2,5 ml de formaldéhyde aqueux à 40%. Après 5 minutes à 40 C, la solution est refroidie à 25 C et on y ajoute 2,5 ml d'acide chlorhydrique   ION.   Le précipité cristallin jaune est recueilli et séché. On obtient une produc- tion de 10,5 grammes avec une titration par voie spectrophotomé- trique de   73,9%   (calcul pour le chlorhydrate de tétracycline). 



   Le pourcentage d'épitétracycline, déterminé par voie chromato- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 graphique, est inférieur à 1%, 
EXEMPLE 3 (3-carboxy-1-pipéridino0-méthyltétracycline ,On chauffe à 40 C un mélange de 22 grammes de tétracy- oline, de 7 ml de triéthylamine et de 500ml On d'éthanol, puis on ajoute une solution de 6,5 grammes d'acide   3-pipéridinecarbo-   xylique dans 15 ml d'eau, puis 5 ml de formaldéhyde aqueux à 40%. 



  Après cinq minutes à 40 C, la solution est refroidie   à   25 C et on y ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 10N. Le précipité cris- tallin jaune est recueilli et séché. On obtient une production de 22 grammes, avec une titration par voie spectrophotométrique de   76,9   (calcul pour le chlorhydrate de tétracycline).

   Le pour centage d'épitétracycline, déterminé par voie chromatographique, est de 1,4%   EXEMPLE   4 Y-carboxypropylaminométhyltétracycline 
On chauffe à 40 C un mélange de 22 grammes de   tétracy-   cline, de 7 ml de triéthylamine et de 400 ml d'éthanol, puis on      ajoute 5,1 grammes d'acide Y-aminobutyrique dissous dans 8 ml   d   eau, puis 5 ml de formaldéhyde aqueux à   40%.     Après   cinq minutes à 40 C la solution est refroidie à 25 C et on y ajoute 5 ml d' acide chlorhydrique   10N.   Le précipité cristallin de couleur jaune brillant est recueilli et séché.

   On obtient une production de 20,5 grammes, avec une titration par voie spectrophotométri- que de   77,3   (calcul pour le   ch@lorhydrate   de tétraoyoline). La teneur   d'épitétracycline   est inférieure à 1%. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Un procédé de préparation de dérivés aminométhylés de tétracycline, qui consiste à mettre en contact une mole de té- -tracycline, une à deux moles de formaldéhyde et environ une mole d'un amino-acide choisi parmi les amino-acides aliphatiques et aromatiques et un composé de la formule : <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 dans laquelle n a une valeur de Oà 3 inclusivement, en présence d'une quantité déterminée d'une base organique tertiaire suffi- sante pour impartir au mélange une valeur de pH comprise entre environ 7,5 et 8,5, à une température de 10 à 50 C pendant 5 à 15 minutes.
    2. Un procédé de préparation de dérivés aminométhylés de tétracycline, qui consiste à mettre en contact une mole de tétracycline, une à deux moles de formaldéhyde et environ une mole d'un composé de la formule : EMI8.2 dans laquelle n a une valeur de 0 à 3 inclusivement, en présen- ce d'une quantité déterminée d'une base organique tertiaire suf- fisante pour impartie au mélange, une valeur de pH comprise en- tre environ 7,5 et 8,5, à une température de 10 à 50 C pendant 5 à 15 minutes.
    3. Un dérivé de tétracycline de la formule : EMI8.3 dans laquelle n a une valeur de 0 à 3 inclusivement. EMI8.4
    4. Une carboxypipéridinométhyltétraoycline. 5. Une carboxyalkylpîpéridinométhyltétracycline- 6. Une (3-carboxyméthyl-1-pipéridino)-méthyltétracycli- ne. EMI8.5
    7 Une (3-carboxy-1-pipéridino)-méthyltétracycline.
    8. Une (4-carboxy-1-pipéridino)-méthyltétracycline,.
    9 . Une oomposition pharmaceutique sous forme de dosa- EMI8.6 ges unitairs;s, contenant, comme fingrédient actif, 0,1 à 1 gramme d'un produit de oondensation de tétracycline avec du formaldéhy- <Desc/Clms Page number 9> de et un composé de la formule : EMI9.1 dans laquelle n a une valeur de 0 à 3 inclusivement, en présence d'une,quantité d'une base organique tertiaire suffisante pour im- partir au mélange une valeur de pH comprise entre environ 7,5 et 8,5, à une tempérauture de 10-50 C pendant 5 à 15 minutes.
    10. Une composition pharmaceutique sous forme de suppo- sitoires, contenant comme ingrédient actif 0,5 à 1 gramme d'un produit de condensation de tétracycline avec du formaldéhyde et un composé de la formule : EMI9.2 dans laquelle n a une valeur de 0 à 3 inclusivement, en présence d'une quantité d'une base organique tertiaire suffisante pour im- partir au mélange une valeur de pH comprise entre environ 7,5 et 8,5, à une température de 10 à 5000 pendant 5 à 15 minu- tes.
    11. Les dérivés, les compositions et leurs procédés de préparation, comme décrits ci-dessus; notamment dans les exem- ples donnés.
BE656654D 1963-12-06 BE656654A (fr)

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