BE658259A

BE658259A -

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Publication number: BE658259A
Authority: BE
Priority date: 1964-01-17
Filing date: 1965-01-13
Publication date: 1965-07-13
Also published as: SE317683B; DK120549B; BR6566263D0; CH473134A; FR1434206A; FR4411M; NL6500497A

Description


  ..Composés organiques à activité biologique.

  
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la

  
 <EMI ID=1.1> 

  
gique.

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ses de formule I sont préférés comme antipaludéens 
 <EMI ID=4.1> 
 Dans cette formule, chacun des symboles X, Y et Z représente un 

  
 <EMI ID=5.1>  radicaux alkoxy), R représente un atome d'hydrogène ou un radical 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Le composé de formule 1 dans lequel Y représente un atome 

  
;' ,

  
 <EMI ID=7.1> 

  
représentent des radicaux méthyle'est, comme on le sait, le métaboli-;

  
 <EMI ID=8.1> 

  
"Chlorguanide") qui est un médicament courant. 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
mule 1 a été mesurée'par la quantité de quinine requise pour produire  le même effet chez des poulets âgés de 7 jours infectés par Plasmo- 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
présentent des radicaux méthyle et les équivalents, en quinine de  certains de ces composés sont donnés dans le tableau ci-après.

TABLEAU 

  
 <EMI ID=11.1> 

  

 <EMI ID=12.1> 
 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Research (New Delhi), octobre 1955, 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
Il apparaît donc que l'activité est la plus élevée dans le' cas de la substitution en méta ou en para du noyau benzénique par un  atome d'halogène, tel qu'un atome de chlore ou de brome. La substi-  tution par des radicaux organiques, tels que les radicaux méthyle

  
ou méthoxy, s'accompagne d'une activité beaucoup plus faible et celle-ci semble diminuer encore par accroissement de la dimension du radical, par exemple en passant de méthoxy à éthoxy.

  
La Demanderesse a découvert, au contraire de ce qui était

  
 <EMI ID=15.1> 

  
formule II ont une activité antipaludéenne puissante et utile.

  

 <EMI ID=16.1> 


  
Dans cette formule et les suivantes, B représente un radi- 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
alkyle comptant de préférence 3 à 12 atomes de carbone, un radical aryloxy, de préférence phénoxy ou un radical aryle, de préférer:  phényle.

  
Par exemple, le composé de formule il dans lequel B

  
 <EMI ID=18.1> 

  
naceum que le métabolite du "Proguanil", et le composé dans lequel B  représente un radical n-butyle a une activité diminuée environ de moitié, mais accuse encore de l'activité contre les souches responsables de la malaria qui résistent au "Proguanil". 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
comme agents antibactériens et comme agents convenant pour combattre des infections provoquées par les helminthes, comme les oxyures,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
ment préparées par réaction d'acétone avec un biguanide de formule III de préférence en présence d'au moins un équivalent d'un acide minéral.

  

 <EMI ID=21.1> 


  
La réaction est exécutée de préférence en chauffant les réactifs dans un solvant approprié quelconque, avantageusement au reflux, pendant un temps suffisant pour l'amener à son terme, après quoi, le produit recherché peut être isolé sous la forme d'un sel solide. 

  
Le biguanide peut être utilisé à l'état de sel, de préférence d'un acide minéral, auquel cas la quantité d'acide requise 

  
 <EMI ID=22.1> 

  
Une substance réagissant comme l'acétone dans les condi-  tions de la réaction, par exemple un acétal, un complexe bisulfiti-  que de métal alcalin et un ester propène-2-ylique dérivant de l'acé-  tone, peuvent remplacer cette dernière.. 

  
Le biguanide ne doit pas être introduit tel quel, mais 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
L'aniline peut être utilisée sous la forme d'un sel d'un  acide minéral, auquel cas la quantité d'acide requise dans le milieu de réaction est moindre. 

  
Les anilines de formule IV peuvent être préparées par les réactions ci-après 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
(1) nitration suivie de distillation fractionnée dans le vide du mélange de composés nitrés formés, 

  
(2) réaction en présence d'une base avec un ester réactif tel qu'un halogénure d'alkyle, 

  
(3) réduction, par exemple à l'aide de chlorure stanneux et d'acide chlorhydrique ou par voie catalytique (dans le cas des éthers de nitrobenzène susceptibles d'hydrolyse en milieu acide).

  
On applique la réaction (1) lorsque B représente un radical alkyle ou aryle et la réaction (2) lorsque B représente un radical alkoxy ou aryloxy.

  
Pour être utilisées comme agents thérapeutiques, par exemple

  
 <EMI ID=27.1> 

  
les II sont présentées avantageusement sous la forme de sels, dont les anions peuvent être des anions organiques ou inorganiques non toxiques appropriés quelconques, par exemple sous la forme de chlor- 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
d'acétates, de maléates, de citrates ou de lactates. L&#65533; base libre peut être préparée en neutralisant le sel formé dans le milieu de réaction chimique et elle peut être transformée ensuite en un sel désiré quelconque par traitement à l'aide de l'acide approprié. Il 

  
 <EMI ID=29.1>  

  
prédominènt les anions d'origine physiologique, de sorte que la na-  ture de l'acide utilisé pour préparer le sel est sans importance  pour autant que le sel formé soit pharmaceutiquement acceptable. 

  
Le composé de formule II (de préférence à l'état de sel)  est présenté avantageusement sous la forme d'une composition pharma-  ceutique en combinaison avec un véhicule. Par exemple les composi-  tions injectables, qui sont stériles, sont présentées dans des réel- !  piénts clos et contiennent le composé en une concentration prédéterminée en solution ou en suspension dans un liquide pharmaceutique-  ment acceptable. En vue de l'administration par voie orale, on peut  . préparer, par exemple, des comprimés, capsules, cachets ou sachets  de poudre dispersable présentés de façon que chaque unité de même  type contienne la même quantité prédéterminée du composé, mais en  variante, le composé peut être présenté en une concentration prédéterminée dans un véhicule liquide pharmaceutiquement acceptable.

   Ces compositions pharmaceutiques sont préparées par les procédés classi-  ques de la pharmacie et peuvent comprendre les excipients pharmaceu-,  tiques appropriés. 

  
L'invention procure les composés de formule générale II,  comme défini ci-dessus, ou leurs sels d'addition d'acide. L'invention ;

  
procure également un procédé de préparation des composés de formule i

  
 <EMI ID=30.1>  . générale II, comme défini ci-dessus, ou de leurs sels d'addition i  <EMI ID=31.1> 

  
comme défini ci-dessus,avec de l'acétone ou une substance dérivant de l'acétone, de préférence en présence d'au moins un équivalent 

  
d'un acide minéral. L'invention procure, en outre, une variante du 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
nodiamide et avec de l'acétone ou bien avec une substance comportant  comme l'acétone - de préférence en présence d'au moins un équivalent  d'un acide minéral, pour former les composés de formule générale II. 

  
Les exemples suivants illustrent l'invention. 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
cristallin blanc se forme. Le mélange est refroidi rapidement et le précipité est recueilli par filtration, puis lavé avec de l'acétone et recristallisé dans l'éthanol ou dans des mélanges d'éthanol et

  
 <EMI ID=36.1> 

  
De façon analogue, les composés ci-après sont préparés à partir des anilines correspondantes: <EMI ID=37.1>  

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1> 

  
alors refroidi rapidement et le précipité cristallin est isolé et 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
De façon analogue, les composés ci-après sont préparés à  . partir des anilines correspondantes: <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
excipient sont préparés en pressant un mélange granulé dans une pas-  tilleuse appropriée, 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
un excipient sont préparés en pressant un mélange granulé dans une  pastilleuse appropriée.. 

  
 <EMI ID=45.1>  

  
 <EMI ID=46.1> 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
où B représente un radical alkoxy contenant au moins 4 atomes de carbone, un radical aryloxy, un radical alkyle ou un radical aryle, ou d'un de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on fait réagir un biguanide de formule : .

  

 <EMI ID=48.1> 


  
où B a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, avec de l'acétone ou un dérivé équivalent de celle-ci, en présence d'au moins un  équivalent d'un-acide minéral.

Claims

2.- Proçédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique,

3.- Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le sel d'addition d'acide isolé est le sel de l'acide minéral utilisé pour la réaction.

4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le sel isolé est transformé en sel d'un autre acide pharmaceutiquement acceptable.

5.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que B représente un radical alkyle de 3 à 12 atomes de carbone.

6.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications <EMI ID=49.1>

atomes de carbone. <EMI ID=50.1>

<EMI ID=51.1>

8.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications

<EMI ID=52.1>

dications 1 à 8, caractérisé en ce qu'une aniline de formule.

<EMI ID=53.1>

<EMI ID=54.1>

est mise à'réagir simultanément avec du dicyanodiamide et avec de

<EMI ID=55.1>

moins un équivalent d'un acide minéral.

10.- Procédé, en substance comme décrit avec référence à

..l'un ou l'autre des exemples.

<EMI ID=56.1>

<EMI ID=57.1>

ou sel d'addition d'acide de ce composé, où B représente un radical

<EMI ID=58.1>

' radical .alkyle ou un radical aryle.

<EMI ID=59.1>

ce que le sel d'addition d'acide est le chlorhydrate.

13.- Composé suivant la revendication 11 ou 12, caracté-

<EMI ID=60.1>

bone.

<EMI ID=61.1>

sé en ce que B représente un radical alkyle de 3 à 12 atomes de car-

<EMI ID=62.1> <EMI ID=63.1>

1 <EMI ID=64.1>

<EMI ID=65.1>

31.- Composé, en substance comme décrit dans l'un ou l'autre des exemples.

32.- Composition pharmaceutique contenant un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 11 à 31.