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"Nouveaux COlioJ s6s .3,..La et
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leur procède de préparation",
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Page 101 den1êre ligné, lire: !'1?10 1",y, "
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Page 21, ligne 12, lire ; "une amine" au lieu de :
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"un e aminde" , Page 21, ligne 26e lire ; . "...-8-méthoxy-tetralydiae...". au lieu de : . "...-S-méthoxy-etralydine*.."
Nous vous prions de bien vouloir faire annexer la présente lettre rectificative au dossier de la demande de brevet pour valoir comne de droit et pour qu'une co-ie en soit jointe à toute copie du brevet qui sera demandée.
Avec nos remerciements anticipés, veuillez agréer
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,Nonsîeur, le Ministre, l'assurance de notre très haute oons1aêr tion.
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Nouveaux composés alicyliques et leur procédé de préparation.
La présente invention a pour objet de nouveaux esters amino-éthyliques répondant à la formule générale 1
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dans laquelle R1, R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et dans laquelle
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ou bien.
R2 et R 5-représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone et R, et R4 désignent chacun un atome d'hydrogène,
R4 pouvant aussi représenter un.groupe alcoxy'-
PHényle inférieur, ou
R3 et R4 forment ensemble le reste de formule = C(OCH3)-CH=CH-CH=, - eu bien R2 et R5 représentent ensemble le'groupe diméthyl- méthylène et
R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition que forment ces composés avec des acides.
L'invention concerne également un procédé permettant de préparer ces nouveaux composés, procédé selon lequel on fait réagir un composé répondant à la formule générale II
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dans laquelle R1 à R5 ont les significations indiquées ci-dessus et R8 désigne le chlore, le brome ou un groupe alcoxy inférieur, avec un amino-éthanol répondant à la formule générale III
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dans laquelle R6 et R7 ont les significations indiquées ci-dessus, et on transforme éventuellement les composés ainsi obtenus, qui répondent à,la formule générale I, en leurs sels d'addition d'aci- des, de manière connue.
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On peut par exemple préparer les composés de formule i, à partir des chlorures d'acides correspondants (formule générale II dans laquelle r8 est le chlore), par réaction avec un aminoalcool répondant àla formule générale III, dans un solvant organique approprié et en présence d'un accepteur d'acides. Comme solvant organique on peut par exemple utiliser l'éther absolu et, comme accepteur d'acides, soit un excès de l'amino-alcool soit une autre base organique (par exemple la pyridine) ou,un agent alcalin. Des chlorures d'acides utilisés comme corps de départ dans ca procédé se préparent de façon connue à partir dès acides libres correspondants et ils peuvent être utilisés directement, sans être purifiés, pour la réaction avec l'amino-alcocl.
Cependant, il est également possible de 'faire réagir avec un amino-alcool de formule générale III, non pas les chlorures d'acides, mais les esters alkyliques correspondants (formula III dans laquelle R8 est le groupe éthoxy). Toutefois, pour cette transestérification, il n'était pas possible d'utilisé des catalyseurs basiques ou les échangeurs d'ions basiques usuels, abus leUR forme ordinaire, car les esters à double liaison semi-cyclique utilisés comme corps de départ sont sensibles vis-à-vis des bases.
Mais cette transestérification, et c'est là un fait étonnant, se fait très bien lorsqu'on a recours à des échANGEURS d'ions basiques "pré-traités". Comme échangeurs d'ions BASIQUES on peut envisager surtout .ceux qui portent des groupes AMMONIUM quaternaires. Le prétraitement consiste à délayer la résine co échangeuse d'ions humide, sous la forme oh, d'abord 2 fois avec du méthanol, puis 2 fois avec l'amine répondant à la formule générale III. Après chacune de ces opérations on sépare l'échangeur d'ions par filtration et on le délaie à nouveau à l'état humide et, après la dernière filtration, on l'utilise à l'état humide pour la transestérification.
Une 'forme de réaction, particulièrement avantagee, ua procédé conforme à l'invention consiste donc à faire réagir pendant
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plusieurs jours, tout en agitant, à une température comprise entre +10 et +30 un composé répondant à la formule générale II dans laquelle r8 désigne un groupe alcoxy inférieur, avec un aminoalcool répondant à la formule générale III, en présence d'un échangeur d'ions basique pré-traité, avec addition d'une petite quantité d'eau. On élimine ensuite 1'échangeur d'ions par filtration, on extrait le filtrat avec un solvant non miscible à l'eau, comme par exemple l'éther, le benzène ou le chloroforme, on lave d'abord la solution organique avec de l'eau, puis on l'extrait avec une solution aqueuse, refroidie par de la glace, d'un acide minéral fort.
Avant l'extraction avec un solvant organique on peut concentrer le filtrat sous pression réduite.
Tout en refroidissant par de la glace on rend cet extrait ,alcalin à la phénolphtaléine, on purifie le composé de formule i qui a précipité, par des méthodes connues, par exemple par distillation sous la pression normale ou sous pression réduite oU encore sous vide poussé, ou par chromatographie, et éventuellement on le transforme ensuite en l'un de ses sels d'addition par réaction avec un acide minéral ou organique.
Les nouveaux amino-esters de formule I sont des composée basiques, huileux ou ristallisés à la température ambiante, qUi forment, avec des acides, des sels d'addition eristallisés à la 'température ambiante. Comme acides on peut envisager des acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, ou des acides organiques, comme l'acide fuma- rique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide m0thane-sulfenique etc...
Les composés répondant à la formule Il dans laquelle r8 désigne un groupe alcoxy inférieur peuvent être préparés par le procédé décrit dans la demande de brevet français déposée le
16 avril 1965 sous le N 13.698 pour "Nouveaux dérivés d'acides cyclohexylidéne-carboxyliques et leur préparation" au nom de la
Demanderesse, par réaction de composés répondant à la formule générale IV
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dans laquelle les symboles R1 à R5 ont les significations indiquées ci-dessus, avec un alcoxy-acétylène inférieur, par exemple avec l'éthoxy-acétyléne, en présence de trifluorure de bore, dans un solvant organique, à l'abri de l'oxygène et à une température comprise entre -20 et +20 .
En hydrolysant ces esters éthyliques avec précaution on peut les transformer en acides libres, puis transformer ces acides libres, de façon connue, en leurs chlorures d'acides (formule II) dans laquelle Rg est le chlore) ou en leurs bromures d'acides (formule II dans laquelle r8 est le brome. )
Les composés de l'invention se signalent avant tout par une puissante action stimulante et ils peuvent donc trouver des applications en thérapeutique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans'aucunement en limiter la portée. Les points de fusion y sont DONN0SCORRIGéS.
EXEMPLE 1:
Ester -diméthylamino-éthylique de l'acide 2-méthylcyclohexylidène-acétique.
A une solution de.9,1 g d'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-cyclohexylidène-acétique dans 100 ml de 2-diméthyl-amino- éthanol on ajoute 25 g d'échangeur d'ions "Dowex" 2- x 4 prétraité et 2 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante. Au bout de 3 jours on élimine l'échangeur d'ions par filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite et on reprend le résidu huileux par de l'éther. On lave d'abord la solution éthérée avec de l'eau, puis on l'extrait à trois reprises avec cha- que fois 30 ml d'acide chlorhydrique bi-normal refroidi par de la glace.
Tout en refroidissant par de la glace on alcalinise par
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de l'ammoniaque l'extrait aqueux chlorhydrique, et ensuite on l'épuisé à l'éther. Après lavage à L'EUA et séchage sur sulfate de sodium on chasse l'éther sous pression réduite et on distille le résidu sous vide poussé: on recueille une huile incolore passant à 155 'sous 12 mm de mercure et présentant un indice de réfraction n22 égal à,1,4835.
Pour préparer le chlorhydrate on ajoute, à une solution éthérée de l'ester, la quantité calculée d'acide chlorhydrique dans de l'éther, on sépare par filTRATON les cristaux formés, on les lave à l'éther et on les recrustallise dans un mélange d'acétone et d'éther: on obtient ainsi des paillettes Incolores fondant à 115-117 . Le composé est très hygroscopique; il se sublime sous vide poussé à 100 /
EXEMPLE 2 :
Ester p-diméthylamino=éthylique de l'acide 2-méthyl-4- (4'-méthoxyphényl), cyclohexylidéne-acétique.
A une solution de 17,0 g d'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-4-(4'-méthoxyphényl)-cyclohexylidène-acétique dans 100 ml de 2-diméthylamino-éthanol on ajoute 35 g d'échangeur d'ions "Dowex"
2- x 4 pré-traité et 3 ml d'eau. Après avoir agité pendant 3 jours à la température ambiante on élimine l'échangeur d'ions par filtra- tion, on reprend le filtrat par de l'éther, on lave d'abord la solution éthérée avec de l'eau, puis on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 40 ml d'acide chlorhydrique binormal refroidi par de la glace.
On alcalinise avec de,l'ammoniaque l'extrait aqueux chlor- hydrique tout en refroidissant. par de la glace, on 1'épuise à l'éther, on sèche la phase éthérée sur sulfate de sodum et on la concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans de l'éther de pétrde et l'on obtient ainsi des paillettes incolores fondant à 37-39 .
Pour préparer le chlorhydrate on ajoute,à une solution éthérée de l'ester, la quantité calculée d'acide chlorhydrique dans
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de l'éther, on sépare le précipité par filtration, on le lave et ,on le recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone: on obtient ainsi des paillettes incolores, très hygroscopiques, qui fondent à 208-210 .
L'ester éthylique de l'acide 2-méthyl-4-(4'-méthoxyphényl)-cyclohexylidène-acétique utilisés comme corps de départ' peut être préparé de la façon suivante.
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a) y-cyano-y-(p-méthoxyphényl)-pimélonitrîle.
A une solution de 441 g (3 moles) de cyanure de 4-méthoxy- benzyle dans 1,5 litre de butanol tertiaire, préalablement chauffée à 40 , on ajoute 15 ml de nitrile acrylique fraîchement distillé et 27 g d'hydroxyde de potassium dise es dans 90 ml de méthanol.
On ajoute ensuite goutte à goutte 200 ml de nitrile acrylique à une vitesse telle que la température se maintienne à 40 . Lorsque
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l'addition est terminée on ajoute el:J )1'e 6 ml d'une solution à 30% d'hydroxyde de potassium, puis, goutte à goutte en 15 minutes, 195,4 ml de nitrile acrylique (soit au total 6 moles). aprés avoir agité pendant 2 heures à 40 on concentre le mélange réactionnel jusqu'à ce que la cristallisation commence à se roduire. On sépare par filtration les cristaux formés et on les lave avec du méthanol à 90%. A partir de la liqueur-mère on peut récupérer une quantité supplémentaire de produit cristallisé. Les cristaux incolores fondent à 81-83 .
Pour l'analyse on recristallise le composé dans du méthanc et on le sèche à 60 pendant une heure : onl'obtient ainsi sous forme de cristaux incolores fondant à 82-83 . Spectre d'absorption dans l'infrarouge: entre autres, bande à 2260 cm-1 (nitrile).
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b) Bster méthylique de l'acide Y-cyano-y-(p-méthoxyphényl, pimélique.
On fait passer un courant de gaz chlorhydrique dans une
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solution de 390 g (1,54 mole) de tr-cyano-Y-{p-méthoxYphényl)- 'pimélonitrile dans 6 litres de méthanol. Lorsque la saturation est atteinte on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 2 heure;
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puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et on partage le résidu par dissolution entre de l'éther et de l'eau. On lave la phase éthérée successivement avec-de l'eau, avec . une solution à 5% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on la sèche et on'la-concentre. L'huile restante est distillée sous vide poussé et elle donne une huile incolore et visqueuse bouillant à ' .
188-190 sous 0,005 mm de mercure.
Pour l'analyse on effectue une nouvelle distillation: le composé passe alors à 202 sous 0,05 mm de mercure et il présente un indice de réfraction n23 égal à 1,5130.
Spectre d'absorption dans l'infrarouge: entre,autres, bandes à 2230 (nitrile) et 1730 (ester) cm-1, c) 4-cyano-4-(4'-méthoxy-phényl)-cyclohexanone.
A une suspension chauffée à l'ébullition, de 11,7 g (0,51 mole) de sodium et 2,04 g (0,051 mole de potassium dans 350 m1 de toluène absolu, on ajoute goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 163 g (0,51 mole) d'ester méthylique de l'acide r-cyano- y-(p-méthoxyphényl)-pimélique dans 150 ml de toluène absolu, à une vitesse telle que la température d'ébullition soit maintenue.
Lorsque l'addition est. terminée on continue de chauffer à reflux pendant encore 3 heures, on détruit avec précaution l'excès de sodium et de potassium au moyen de 50 ml de méthanol, on chasse le toluène par distillation de façon aus3i poussée que possible, puis on ajoute 500 ml d'acide acétique à 20% et on poursuit la distillation. Après avoir ajouté au résidu 150 ml d'acide chlorhydriqu concentré et 300 ml d'acide acétique glacial on chauffe à reflux pendant 10 heures.
Après refroidissement on neutralise prudemment avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis on extrait avec un mélange de parties égales d'éther et d'acétate d'éthyle- Or lave la phase organique successivement avec de l'eau, de l'acide acétique à 55 de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de 1'eau, on la sèche et on la concentre.
On obtient comme raidu une huile épaisse et de teinte brun fonce.
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Pour la ri'i.ts on oitlHtw 4Sù anc 3 de tel do si..s. rbo 1'ètia ai .5 l:11.tH::J ée da4* omre 1- 40ntonmù 2p7 de l'butl. do Íltim:8 tiMH ":11.¯, àoeoeel* 3ltg loly-ant, des ffiMas !M1N 6J,td. oeiJt*11izaxt ,1oeap*én les laissé reposer, On r4mit ees 171ioet:üml tet <M lee bzz dans un mélange d'O tjt;"Ml0'Uf'. do 6 t do sëMass:: <M obtient ainsi des paillettes ineo1oJ'.. .f<MM 3<'. spectre 4'a1.'l,oJ'ption danb llu1t:l!'1W1:üt$ cazidu à 225p274 et 2$Op3lu (10& E S4,"6, z17 et bzz Opectre d'ab oTption dan* 1':1Dt:l!'.$ eI1IItJ\t bandes à 2250 (nitrile) et 1720 (eétoew à noyau ) .-1..
4) 4 c3'o-4-41-tborgnyi)-l.a.tr.or.. cyclohexane.
On chauffe de l'ébullition, à l'abri de l'hunidité,
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z (0,33 mole) de 4-cyano-l;-( '-Ntboxy,hényl)-qe# en solution dans i50 ml de toluéne ab.#, avec 250 ng 4'ae p-tolubne-sulfonique et 23 ml 4'éthylg..-Slycol et., en aaSme " on chasse par distillation azéotropique l'eau ewgendrêe par la réaction,.A la suite de cette réaction denléveaent 4'eau, qui est terninëe au oOE d'environ 30 minutes on chasse le tolee par distillation. On reprend le résidu par du chlorure de néthyléne, on lave avec une solution de bicarbonate et avec de l'eau.,; on sèche et on concentre.On recristallise le résidu dans du néthanol et on obtient ainsi des aiguiller incolores fondant à 115-116 .
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Spectre d'absorption dans l':1nf1"aroUge: entre autreebande à 2240 (nitrile) em7 le e) 4-(4'-méthoxyphényl)-1.1-éthyléne-dioxy-cyelohexane*
A une suspension de 43,g (1,9 mole) de sodium dans 300 ml de toluène absolu, suspension que l'on chauffe à l'ébullition. on ajoute en 60 minutes une solution de 87,8 g (0,32 mole) de 4-cyano-
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4-(l-méthoxyphényl)-1.1-éthylène-dioxy-ayelohexane dans 200 21 de toluène absolu et 37 ml (0,64 mole) d'éthanol, de manière que la température du reflux soit maintenue.
Lorsque cette addition est
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t't::r#a.* oa 44cQnps* l.:1.& 4.. lo41ua par lUQ al <1"tbo-nol, on 'R1t: 1 à4àwwo rilA'U.tmU.l paa4m% 1. keur<r 1& %a&p' a%u o an- tt1iIJ *1.* og#ùà ..¯il' %jut4 7So al <1..,'1, ox\I'&1\ zoo un Jt.& ci.Q1 r*U*o 4g*1*s cP4\hot' ot 4.10.04,..\, d#4%hyà-, On 1&1'1 lw gh*se :raot<tu. uQQ.a1...¯nt ..vIe d,,, 1'00.'1, do l'oe414a chlor- .. b1Maù. d.l"."u. unI aolut1on & $µl de bicarbonate .% 40 : 1 eao lm 1& ch. et on 1.. aoaoentre. > t"4.1du fournit par re- 1s,tlÙ.lls..t1on dans .6&ilAL.. des p&111ettel v1.1/VYrtis tondant à76-77 .
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spac%oea d'a'bao1."pt1on dans l'ultraviolet maxima k 223, :tl6$ et 2$3,U 00& é. a 391, 3>la et 3,04 reapeot3vaaent), et 4*@RIOIIOIX% à 6?,$ 8'0.
(1 t2,95-). t) 4-(4'-.êtbOX1ph1)...cclobexanone, On chantie à 100 , pendant 2S minutes, loua un courant d-a:ote. "2,3 & (O.26 mole) de ..(,'-msthcxyphéxsy,)s1.1,-6thyinediOX1-07clOh.xe dans 1,S litre diacide acétique glacial à 7S.
1toüt. ena,3outant du toluène on chasse le solvant par distillation, on reprend le résidu par du chlorure de Méthyléne, on lave avec aue solution de bicarbonate et avec de l'eau, on sèche et on concentre. On reprend le ,résidu huileux par de l'éther de pétrole, on laisse reposer et on sépare par filtration les cristaux qui ont
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pré:c1p1t4. On traite la 1icueur-mère à nouveau par 400 m7., d'acide acétique glacial à 75%.
Pour l'ana11se onrecristallise le composé dans un mélan- ge d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole! on l'obtient ainsi sous forma de paillettes incolores fondant à 74-76 .
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: maxima à 222,5, 276 et 282,5 m/u (log =3,99, 3,22 et 3,15 respectivement), épaulement à 268 m/u (log = 3,08).
Spectre d'absorption dans l'infrarouge: entre autres, bande à 17,10 cm-1 (cétone cyclique hexagonale).
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g) 2-méthyl-4-(4'-méthoxy-phényl)-cyclohexanone.
A une solution de 9,78 g (0,25 mole) de potassium dans
300 ml de butanol tertiaire absolu on ajoute goutte à goutte en
20 minutes, à 30 une solution de 51 g (0,25 mole) de 4-(4.'- méthoxyphényl)-cyclohexanone dans 500 ml de butanol tertiaire absolu. Après avoir agité pendant 30 minuès à 30 , on ajoute AU mélange réactionnel 17 ml 0,27 mole d'iodure de méthyle dans 50 ml de butanol tertiaire absolu et on continue d'agiter à 30 pendant
6 heures. Après quoi on chasse le butanol tertiaire sous pression ' réduite, on reprend le résidu par de l'éther, on lave avec de l'aci- de chlorhydrique binormal, avec une solution de bicarbonate et avec de l'eau, on sèche et on concentre.
Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur 6 kg d'alumine, l'élution étant faite par fraction de 2 litres. On recueilleSS fractions suivantes:
Fractions 1 à 9 : benzène-éther de pétrole 1:1 : rejetées
Fractions 10 à 20 : benzène-éther de pétrole 1:1: produit diméthylé Fractions 21 à 67: benzène-éther de pétrole 1 :1: produitmonométhylé
Fractions 68 à 75 : benzène : corps de départ
Fraction 76 benzène : produit de conden- sation.
Après avoir effectue le traitement complémentaire sur les fractions 21 à 67, on obtient la 2-MéTHYL-4-(4'-méthoxyphény1)- cyclohexanone qui cristallise dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole en paillettes incolores fondant à 52-54 .
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: maxima à 222,5,
276, et 282,5 m/u (logé = 4,63, 3,24 et 3,18 respectivement,) et épaulements à 268 et 300 m/u (log , = 3,10 et 1.,22 respectivement).
Spectre d'absorption dans l'infrarouge: entre autres, bande à 1710 cm-1 (cétone cyclique hexagonale).
Spectre de résonance protonique: entre autres, multiplet de protons aromatiques à 6,87 ppm (4 H); singulet de OCH3, à 3,70 ppm (3H); doublet de ch=CH3 à 0,98 ppm (J = 6 ; 3H).
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h) Ester éthylique de l'acide 2-méthyl-4-(4'-méthoxy-
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phênyl)-cyblghexylidène-acétique.
A une solution de 10,9 g de 2-méthyl-4-(4'-méthoxyphényl)- cyclohexanone et 7,8 g du complexe, fraîchement distillé, formé par l'éther éthylique et le trifluorure de bore, dans 40 ml d'éther absolu, on ajoute en 30 minutes, à l'abri de l'humidité et en re- froidissant par de la glace, une solution de 3,86 g d'éthoxy- acétylène dans 25 ml d'éther absolu, de manière que la température. ne dépasse pas 10 Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel rouge orangé pendant 30 minutes à la température ambiante et pendant 90 minutes à la température du reflux, puis on le refroidit à 0 et on ajoute de l'eau. On lave le tout dans une ampoule à décantation, on sépare l'eau et on lave à l'éther.
Les phases éthérées sont lavées successivement avec une solution à 20% d'acétate de sodium et avec de l'eau, elles sont séchées sur sul- fate de sodium et concentrées.
Pour le purifier davantage, on chromatographie le résidu , sur 550 g d'alunine. Avec de l'éther de pétrole et avec un mélange
3:1 d'éther de pétrole et de benzène, on élue une huile incolore qui cristallise spontanément. Par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient des paillettes incolores fondant à 62-64 .
Spectre d'absorption dans L(ultraviolet; maxima à 223,5.
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276 et 282,5 m/u (log t = 4,43, 3,24 et 3,l6 respectivement), et, . épaulement à 268 m/u (log = 3,14.) ,
EXEMPLE 3:
Ester -diméthylamino-éthylique de l'acide 1.1-diméthyl-
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8-mêthoxy-tétralylidène-2-acétique, A 19,2 g d'ester éthylique de l'acide 1.1-dim0thy1-8- méthoxy-tétralylidène-2-acétique., dissous dans 125 ml de 2-diméthylamino-éthanol, on ajoute 35 g d'échangeur d'ions "Dowex" 2- x 4 prétraité.et 3 ml d'eau.
Après avoir agité pendant 3 jours à la température ambiante, on élimine l'échangeur d'ions par fil-
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traction, onFeprend le filtrat par de l'éther, on lave la solution
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éthérée avec de l'eau puis on l'extrait trois fois avec 40 ml d'aci- de chlorhydrique binormal refroidi par de la glace.
On alcalinise avec de l'ammoniaque l'extrait chlorhydrique aqueux tout en refroidissant par de la glace, on l'épuise à l'éther, on sèche la'phase éthérée sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On distille le résidu sous vide poussé : obtient ainsi une huile jaune clair passant à 1470 sous 0,01 mm de mercure et présentant un indice de réfraction n22- 1,5358.
Pour préparer le chlorhydrate on ajoute, à une solution éthérée de l'ester, la quantité calculée d'acide chlorhydrique en solution éthérée, on sépare le précipité par filtration, on le lave et on le recristallise dans l'acétone: on obtient ainsi le sel cherché sous forme de prismes incolores fondant à 183-185 .
L'ester éthylique de l'acide 1.1-diméthyl-8-m6thoxytétralylidéne-2acétique utilisé comme corps de départ est préparé de la manière décrita ci-dessous. a) 1.7-diméthoxy-naphtalène.
On dissout 100 g (0,625 mole) de 1.7-dihydroxynaphtalène dans 500 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et on ajoute goutte à goutte à la s,olution, tout en l'agitant à la température ambiante, 120 ml (1,25 mole) de sulfate de diméthyle. Après avoir ajouté encore 100 ml d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium ainsi que 24 ml de sulfate de diméthyle, on chauffe .le mélange à 1000 pendant 30 minutes puis on le refroidit et on l'extrait à l'éther de la manière habituelle. On lave la phase éthérée avec une solution binormale d'hydroxyde de sodium et avec de l'eau, on la ' sèche et on la concentre.
On purifie le résidu par distillation: on obtient une huile incolore bouillant à 103-1050 sous 0,05 mm de mercure et ayant un indice de réfraction n23 égal à 1,6167. b) 8-méthoxy-tétralone-(2).
A une solution de 53 g (0,28 mole) de 1.7-diméthoxy- naphtalène dans 800 ml d'éthanol absolu on ajoute en 1 heure, tout en faisant passer un courant d'azote, 64,5 g (2,8 moles) de sodium
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par petits morceaux. Le mélange réactionnel s'échauffe alors vivi- ment. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe à reflux pendant
2 heures et demie puis on refroidit et on ajoute successivement, aussi rapidement que possible, 757 ml d'eau et 575 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange réactionnel à 1000 pendant 30 minutes puis onle refroidit à nouveau et.on l'extrait à l'éther de la manière habituelle. L'huile jaune qui reste après élimination de l'éther est dissoute dans 100 ml d'éthanol et la solution est secouée avec 500 ml d'une solution à 40% de bisulfite.
Apres avoir séparé le précipité par filtration, on extrait le fil- trat à l'éther,on effectue le traitement complémentaire.sur la solu- tion éthérée et on fait réagir à nouveau le résidu avec une solu- tion de bisulfite. On décompose à chaud la totalité du composé bisulfitique par de l'acide sulfurique binormal, on extrait à l'éther, on lavè la solution éthérée à neutralité et on la concentre. On distille le résidu huileux sous vide poussé et l'on obtient ainsi une huile visqueuse bouillant à 108-1110 sous 0,03 mm de mercure et présentant un indice de réfraction n23D égal à 1,560. Lorsqu'on la laisse reposer, cette huile cristallise au bout d'uh court moment. Par recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient de fines aiguilles incolores fondant à 60-61 .
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: maxima à 272 et.
279 m/u(log - 3, 21 et 3,24). épaulements à 264 et 300 m/u (log = 3,02 et 1,75).
Spectre d'absorption dans l'infrarouge: entre autres, bande à 1710 cm-1 ('cétone à noyau hexagonal).
Spectre de résonance protonique dans CDC13: enre autres, singulet de groupe CH2 isolé à 3,54 ppm (2 H). c) 1.1-diméthyl-8-méthoxy-tétralone-(2).
A une solution de 65,8 g (1,b8 mole) de potassium dans
2000 ml de butanoltertiaire on ajoute, à une température de 30 . tout en faisant passer un courant d'azote, 141,0 g (0,80 mole) de 8-méthoxy-étramone-(2) en solution dans 1600 ml de butanol tertiaire
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et on agite 30 . au bout de 30 minutes on ajoute à la solution limpide rouge foncé 125 ml (2,0 moles),d'iodure de métjyle dissous dans 400 ml de butanol tertiaire et on continue d'agiter le mélange réactionnel à 30 pendant encore '6 heures.
Pour le traitement com- plémentaire; on chasse le butanol tertiaire à l'évaporateur rota- tif, on reprend le résidu par du chlorure de méthylène, on extrait la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique binorMal et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et ensuite on la lave à neutralité avec une solution de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre. Pour le purifier, on dissout le résidu dans un mélange 3:1 d'éther de pétrole et de benzène, on filtre sur 750 g d'alumine et l'on obtient ainsi une huile incolore que l'oÙ distille sous vide poussé : huile incolore passant à 97-98 sous 0,04 mm de mercure et ayant un indice de réfraction n22 égal à 1,5414.
D'huile cristallise au repos. Pour l'analyse, on la recristallise dans l'éther de pétrole : composé est ainsi obtenu . sous forme de prismes incolores fondantà 41-42 .
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: maxima à 271,5 et 279,5 m/u (log =.3,27 et 3,30), épaulements à 230 et 305 m/u (lgo =3,62 et 1,42).
Spectre d'absorption dans l'infrarouge dans CC14:entre autres, bande à 1712 cm-1 (cétone à noyau hexahonal).
Spectre de résonance protonique: multiplet de protons aromatiques à 6,85 ppm (3 H), singulet de -OCH à 3,86 ppm (3 H), multiplet de -CH2-CH2- à 2,80 ppm, singulet de deux groupes C-CH3- à 1,48 ppm. d) Ester éthylique de l'acide 1.1-DIMéTHYL-8-MéTHOXY- tétralylidène-2-acétique.
A une solution de 61,25 g de 1.1-diméthyl-8-méthoxy- tétramone- (2) et 46,9 g du complexe formé par le trifluorure de bore de l'éther diéthylique, dans 240 ml d'éther absolu, on ajoute en 45 minutes, à une température comprise entre 0 et +5 , à l'abri
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de l'humidité 23,1 g d'éthoxy-acétylène dans 140 ml d'éther absolu ; tout en faisant passer un courant d'azote. On chauffe à reflux le produit réactionnel de teinte foncée, au bout d'une heure on le refroidit à la température ambiante, on ajoute à nouveau 12 g d'éTHOXY-acétyléne dans 50 ml d'éther.absolu et on continue à chauf- fera reflux pendant encore 6 heures. Ensuite on refroidit à 0 , on ajoute 200 m1 d'eau, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait à l'éther.
On lave les phases éthérées réunies successivement avec une solution à 20% d'acétate de sodium et avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les concentre.Le résidu foncé et visqueux est distillé sous vide poussé, c'est-à-dire à 0,001 mm de mercure, et il donne les fractions indiquées ci-après.
- Produit de tête: liquide Incolore, mobile, cristalli- sant partiellement et d'odeur très prononcée.
. - Fraction intermédiaire passant entre 93 et 96 : elle donne le corps de départ après cristallisation.
- Fractionprincipale passant etre 125 et 135 , fraction qui, après avoir été redistillée sous vide poussé, fournit une huile jaune et visqueuse bouillant à 122-1240-sous 0,01 mm de meccure et ayant un indice de réfraction N22 égal à 1,5483.
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: maxima à 219, 272,5 et 280,5 m/u (loge - 4,45, 3,45 et 3,46 respectivement), , épaulements à 245, 265 et 296 m/u (log- 3,86, 3,38 et 2,89 respectivement).
EXEMPLE ¯4:
Ester ss-dimétgtkanubi0éthylique de l'acide bornylidène-
2-acétique.
A une solution de 11,1 g d'ester éthylique de l'acide bornylidéne- 2-ACéTIQUE dans 100 ml de 2-diméthylamino-éthanol on ajoute 25 g D'échangeur d'ions "Dowex" 2- x 4 prétraité et 2 ml d'aau, et on agite le mélange à la température ambiante. Au bout de 3 jours on élimine la.résine,échangeuse par filtratiln, on con- centre le filtrat sous le vide la la trompe à eau et on reprend
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.le résidu huileux par de l'éther. On lave d'abord la solution éthérée avec de l'eau, puis on l'extrait àntrois reprises avec chaque fois 30 ml d'acide chlorhydrique binormal refroidi par de la glace.
On alcalinise avec de l'ammoniaque l'extrait aqueux chlorhydrique, tout en refroidissant par de la glace, et on l'épuise à l'éther. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on concentre l'extrait éthéré sous le vide de la trompe à eau et on distille le résidu sous vide poussé: on recueille une huile incolore passant à 10-109 sous 0,02 mm de mercure et présentant un indice de réfraction D22 égal à 1,4960..
]ss] 22 = -80,3 + 2 (c =, 1,08 dans l'éthanol absolu).
Pour préparer le chlorhydrate on ajoute, à une solution éthérée de l'ester, la quantité calculée d'acide chlorhydrique, on sépare le précipité par FILERATION, on le lave et on le recris- tallise dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient ce sel sous forme de prismes incolores fondant à 168-170 (point de fusion mesuré au tube capillaire).
L'ester éthylique de l'acide bornylidène-2-acétique uti- lisé comme corps de déport se prépare de la manière décrite ci- dessous.
A moins 10 et à l'abri de l'humidité, on ajoute goutte . à goutte, en une heure, tout en faisant passer un courant d'azote, une solution de 7,0 g d'éthoxy-acétylène dans 50 ml d'éther absolu à une solution de 22,8 g de (+)-camphre et 15,6 g du complexe, fraîchement distillé, formé par l'éther diéthylique et le trifluo- rure de bore dans 100 ml d'éther absolu. Lorsque l'addition est terminée, on chauffe le mélange à reflux pendant 6 heures puis on le refroidit à nouveau à 0 et on lui ajoute de l'eau. On sépare la phase aqueuse et on la lave à l'éther. On lave la phase éthérée globale successivement avec une solution à 20% d'acétate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la con- centre sous prsion réduite.
Le camphre en excès est éliminé du
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résidu par sublimation sous vide poussé. L'huile brun foncé qui reste est distillée sous vide poussé : recueille une huile ino- colore passant à 81-83 sous 0,03 mm de mercure et présentant un pouvoir rotatoite [a]22 égal à -90,2 2 (c = 1,06 dans l'éthanol absolu); n22 =.1,4928.
Spectre d'absorption dans l'ultraviolet: maximum à 227 M/U (log :4,16), épaulement à 280 m/u (Log 2,530.
EXEMPLE 5:
Ester -diméthylamino-éthylique de liacide p-menthylidène- 3-acétique. ,
A 11,2 g d'ester éthylique de l'acide p-menthylidéne-3- acétique dissous dans 100 ml de 2-diméthylamino-éthanol on ajoute 25 g d'échangeur d'ions "Dowex" 2- x 4 prétraité et 2 ml d'eau; et on agite le mélange à la température ambiante. Au bout de 6 jours, on élimine la résine échangeuse par filtration, on concentre le filtrat sous le vide de la trompe à eau et on reprend le résidu huileux par de l'éther. On lave d'abord la solution éthérée avec de l'eau, puis on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 30 ml d'acide chlorhydrique bino.rmal refroidi par de la glace.
On alcalinise avec de l'ammoniaque l'extrait chlorhydrique aqueux, tout en refroidissant par de la glace, et on l'épuise à l'éther. Après lavage'à l'eau et séchage sur sulfate de sodium, on concentre l'extrait éthéré sous pression réduite et on distille le résidu sous vide poussé. On obtient une huile incolore bouillant à 114-116 sous 0,04 mm de mercure et présentant un indice de réfrac- ilon n22 égal à 1,4812.
Pour préparer le chlorhydrate on ajoute, à une solution éthérée de l'ester, la quantité calculée d'acide chlorhydrique dans de l'éther, on sépare le précipité par filtration, on le lave et on le recristallise dans un mélange d'acétone et d'éther. On ob- tient ainsi le sel'cherché sous forme de paillettes incolores fon- dant à 107-109 .
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L'ester éthylique de l'acide p-menthylidène-3-acétique utilisé comme corps de départ se prépare de la manière décrite ci-dessous.
On prépare d'abord, d'une part, une solution de 3,5 g d'éthoxy-acétylène dans 25 ml d'étherabsolu et, d'autre part, une solution de 15,4 g de menthone et 8,5g du complexe, fraiche- ment distillé, formé par l'éther diéthylique et le trifluorure de bore dans 50 ml d'éther absolu. A une température de -15 et à 1 l'abri de l'humidité on ajoute goutte à goutte, en une heure, la première solution à la seconde, tout en faisant passer un courant d'azote. Lorsque l'addition est terminée, on agite la solution jaune sans bain de refroidissement. La solution vire alors lentement au ronge.
Au bout d'une heure à une heure 1/2, on la refroidit à nou-. veau à 0 ; on la décompose par de l'eau, on sépare la phase aqueuse et on'lave cette dernière à l'éther. on lave la solution éthérée globale successivement avec une solution à 20% d'acétate de sodium et avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la con- centre sous pression réduite. On distille le résidu huileux sous le vide de la trompe à eau et l'on recueille ainsi une huile in- colore passant à 135-137 sous 12 mm de mercure. Cette huile a un indice de réfraction N22égal à 1,4771.
Spectre d'absorption dans l'ultratiolet: maximum à 224,5 m/u (log : :4,14), épaulement à 300 m/u (log *1,12).