BE666092A

BE666092A -

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Publication number: BE666092A
Application number: BE666092A
Authority: BE
Priority date: 1965-06-29
Filing date: 1965-06-29
Publication date: 1965-12-29

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Dérivés de l'isothiazole. 



   La présente invention a trait à de nouveaux dérivés de l'isothiazole. 



   Le brevet belge n  559.168 du 11 juillet 1957 décrit des dérivés de l'isothiazole de formule générale: 
 EMI1.1 
 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle 

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 R2 et R3 représentent un atone d'hydrogène ou un groupe p-amino-   benzenesulfonamido   attaché au cycle isothiazole par l'atome d'azote du groupe sulfonamido (avec la condition que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène le groupe sulfonamido est en position   4),   ainsi que leurs dérivés N4-o-careboxylbenzoyle et   -carboxypropionyle,   
Ces composés possèdent une activité antibactérienne no- tamment contre l'E.Coli au moins aussi grande que celle du (p. amino- benzènesulfonamido)-2 thiazole connu aussi sous le nom commun de sulfathiazole.

   Toutefois ces produits ont l'inconvénient de pos- séder, comme   l@   sulfathiazole, un goût amer qui les rend diffici- les à   administrer par   voie orale à des hommes ou des animaux. 



   On a maintenant découvert d'une façon inattendue que les dérivés de l'isothiazole de formule générale: 
 EMI2.1 
 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, l'un des symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe p. aminobenzènesulfonamido attaché au noyau isothiazole par   l'atome   d'azote du groupe sulfonamido et substitué sur l'azote du groupement sulfonamido par un radical alcanoyle inférieur tel que acétyle, propionyle,   butyryle,   valéryle, caproyle, (avec la condition que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène le groupe sulfonamido est en position   4),   et leurs dérivés   N4-o-carboxylbenzoyle   et   -carboxypropionyle,   présentent une activité antibactérienne, spécialement contre E.

   Coli, au moins aussi grande que celle du sulfathiazole et sont, compara- tivement, insipides. 



   L'expression "inférieur" utilisée dans le présent texte signifie que les radicaux auxquels ils s'appliquent contiennent au plus 6 atomes de carbone. 

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   Les composés de formule 1 préférés sont ceux répondant à la formule: 
 EMI3.1 
 dans laquelle Ac représente un groupe alcanoyle inférieur et plus spécialement le Nl-acétyl   p.arninobenzènesulfonamido-5   méthyl-3 isothiazole. 



   Les nouvéaux composés de formule II peuvent être prépa- rés selon les méthodes analogues à celles décrites dans la litté- 
 EMI3.2 
 rature pour la préparation des dérivés N -acyl-N -hétérocycliques de la sulfanilamide. 



   En particulier on peut les préparer par Ni-acylation d'un 
 EMI3.3 
 composé berizènesulfonamido hétérocyclique de formule: 
 EMI3.4 
 dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus et l'un des symboles R6 et R7 représente un atome d'hydrogène et 
 EMI3.5 
 l'autre un groupe p.a#inobenzènesulfonanido, p.nitrobenzènesulfona- mido ou p.benzyloxycarbonyl   aminobenzènesulfonamido   relié au noyau isothiazole par l'azote du groupe sulfonamido (avec la condition que lorsque R1 est un atome d'hydrogène le groupe sulfonamido est en position,4), ou de leurs sels alcalins ou alcalinoterreux, suivie, quand l'un des symboles R6 ou R7 représente un groupe 
 EMI3.6 
 p,nitrobenzènesulfonapido ou p,benzyloXycarbony1aminobenzènesu1fo- nanido, d'une hydrogénation, que l'on peut effectuer catalytique- ment en présence de palladium sur charbon,

   pour former le groupe   p.aminobenzènesulfonamido,   
Les composés de formule générale (Il) peuvent être con- vertis, si désiré, en leurs dérivés   N4-o-carboxybenzoyle   et   -car-   

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 boxypropionyle par réaction avec respectivement l'anhydride phta- lique ou l'anhydride succinique. On effectue la réaction de pré- férence dans un solvant organique anhydre inerte tel qu'un alcool aliphatique inférieur (par exemple l'éthanol) ou un dérivé hydro- carboné aromatique (par exemple le chlorobenzène). 



   Par le terme "méthodes connues" on entend les méthodes utilisées couramment pour cet usage ou décrites dans la littérature. 



   Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, on peut préparer les dérivés de formule II par réaction d'un sel alcalin anhydre d'un composé de formule IV dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, l'un des symboles R6 et R7 est un atome d'hydro- gène et l'autre un groupe   p.aminobenzène   sulfonamido (avec la con- dition que quand Ri est un atome d'hydrogène le groupe sulfonamido est en position   4)   avec un anhydride   alcanoique   inférieur ou un halogénure alcanoique inférieur (de préférence chlorure) suivie si l'on désire obtenir les dérivés   N4-o-carboxybenzoyle   ou   -car-   boxypropionyle, par l'action   d'anhydr@de   phtalique ou succinique. 



   La réaction du sel alcalin des composés de formule   IV   avec l'anhydride ou l'halogénure   à'alcanoyle   s'effectue de préfé- rence dans un solvant anhydre tel que le dioxanne à une température comprise entre 0  et 25 . Les petites quantités de dérivés   N4-acyle,   qui peuvent se former accessoirement dans cette réaction peuvent être éliminées par traitement par une base diluée. 



   Les matières premières de départ de formule IV peuvent être préparés comme suit : a) lorsque l'un des symboles R6 et R7 représente un groupe p.amino- benzènesulfonamido, -selon le procédé décrit dans le brevet précité. b) lorsque l'un des symboles R6 et R7 représente un groupe p.nitro- benzèn esulfonamido, par réaction du chlorure de p. nitrobenzènesulfo- nyle avec le dérivé aminoisothiazole correspondant, en présence d'un agent de condensation basique tel que la pyridine. 

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 c) lorsque l'un des symboles R6 et R7 représente un groupe p.

   benzyl-   oxycarbonylaminobenzènesulfonamido,   par réaction du composé corres- pondant dans lequel R6 ou R7 représente un groupe   p.aminobenzène-   sulfonamido (préparé comme ci-dessus) avec le chloroformiate de benzyle en présence   d'un   agent de condensation basique,tel que la pyridine, 
L'exemple suivant illustre l'invention sans la limiter:   EXEMPLE -    
On ajoute lentement sous agitation 120 cm3   d'anhydride   acétique à une suspension glacée de 292 g du sel de sodium anhydre du p. aminobenzènesulfonamido-5-méthyl-3 isothiazole dans 1200 cm3 de dioxanne anhydre en maintenant la température en dessous de 10 . 



  On agite 30 minutes à 10 , laisse réchauffer à la température ambi- ante et agite encore 16 heures. On ajoute alors 2000 cm3 d'eau et agite pendant 10 minutes. 



   Il se sépare un solide que l'on recueille et agite pen- dant 5 minutes avec   1400   cm3 d'ammoniaque N. On filtre, lave avec 3000 cm3 d'eau et   onbbtient   126 g de N1-acétyl   p.aminobenzène -   sulfonamido-5 méthyl-3 isothiazole fondant à   162-165 .   Une recris- tallisation rapide de 56 g de ce produit dans   500   cm3 de dioxanne donne 34 g d'un produit fondant à   168-170 .   



   Le sel de sodium anhydre du p. aminobenzènesulfonamido-5 méthyl-3 isothiazole utilisé comme produit de départ est obtenu en dissolvant 381 g de p. aminobenzènesulfonamido-5 méthyl-3 isothiazole (préparé selon le brevet précité), dans une solution de 56,6 g de soude dans 350 cm3 d'eau, concentrant la solution à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) puis en chauf- faht le résidu solide à 90  sous 0,1 mm de mercure pendant   48   heures. 



   Les produits selon l'invention possédant une activité pharmacologique   intéressante   peuvent être utilisés sous la forme de compositions pharmaceutiques. Celles-ci font donc partie de l'invention, 

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Ces compositions comprennent un ou plusieurs dérivas de formule 1 en association avec un diluant ou enveloppe acceptable pharmaceutiquement. 



   Comme un des avantages'des composés de formule I réside dans le fait qu'ils sont insipides comparativement aux produits analogues, on peut normalement les   administrer   par voie orale. 



    ' Les   compositions prévues pour cet usage .sont donc préférées. 



   Les produits selon l'invention peuvent'être présentés sous toutes formes pharmaceutiques usuelles. On peut citer comme. courants pour l'administration orale, les comprimés, pilules, poudres et granulés. 



   Dans ces compositions un ou plusieurs composés de for- mule I utilisés comme produits actifs sont mélangés avec au moins un diluant tel qu'amidon, saccharose ou lactose. On. peut leur incorporer selon l'habitude d'autres produits par exemple des lubrifiants (tel que le stéarate de magnésium). 



   Comme compositions liquides pour administration orale, on peut citer les émulsions, solutions, suspensions, sirops, élixirs, ceux-ci comportent les diluants liquides usuels tels que l'eau ou l'huile de paraffine. 



   Bien entendu ces compositions peuvent comprendre d'autres adjuvants:agents mouillants ou dispersants, édulcorants, aroma- tisants, agents de conservation ou autres. 



   Les produits selon l'invention peuvent encore,être pré- sentés sous forme de cachets ou capsules de produits absorbables tels que gélatine; ces capsules peuvent contenir les produits purs ou dilués. 



   La teneur en produits actifs varie naturellement selon les diverses compositions, il est seulement nécessaire que l'on puisse obtenir le dosage voulu selon le patient, l'effet thérapeu- tique recherché, le mode d'administration et la longueur du trai- tement. 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 



   A titre indicatif des doses journalières de 0,5 à 1,5 g de produit actif peuvent être considérées comme généralement satis- faisantes pour un adulte. 



   L'exemple suivant illustre une composition selon l'in- vent ion; EXEMPLE 2 - 
Suspension pour administration par voie orale- 
 EMI7.1 
 - N' acétyl p,a.minobenzénesulfonamido-5 méthyl-3 
 EMI7.2 
 
<tb> isothiazole <SEP> 5,78 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Cyclamate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,75 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Saccharinate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,05 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Citrate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,20 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Métabisulfite <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 0,0015 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Acide <SEP> citrique <SEP> 0,055 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Sorbitol <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> solution <SEP> à <SEP> 70 <SEP> p.

   <SEP> 100 <SEP> 65 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Gomme <SEP> adragante <SEP> 0,6 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Hydroxy-4 <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,065 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Hydroxy-4 <SEP> benzoate <SEP> de <SEP> propyle <SEP> 0,013 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Essence <SEP> de <SEP> citron <SEP> 0,006 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Alcool <SEP> à <SEP> 95  <SEP> 0,50 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> - <SEP> Eau <SEP> Q.S.P. <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 
 
Mode Opératoire - - Préparer un gel de gomme adragante.      



  - Dissoudre les sels de sodium et l'acide citrique'dans un peu   d'eau. ;   - Dissoudre les dérivés hydroxybenzoïques dans l'alcool. Ajouter l'essence de citron. 



  - Mélanger les deux solutions, ajouter la solution de sorbitol, 
 EMI7.3 
 le gel, puis le N' acétyl p.aminobenzènesulfonamido-5 méthyl-3 isothiazole sous agitation.

Claims

R E V E N D I CATIONS. EMI8.1 ¯,-¯¯¯¯.¯-.,..',¯¯.¯ 1 - A titre de produits industriels nouveaux les dérivés de l'isothiazole de formule=: EMI8.2 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle., l'un des' symboles R4 et R5 représente un atome d'hydrogène et l'autre un groupe p.aminobenzènesulfonamido attaché au noyau isothiazole par l'atome d'hydrogène du groupe sulfonamido et substitué sur l'azote du groupement sulfonamido par un radical alcanoyle inférieur tel que acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, caproyle, (avec la condition que lorsque R1 représente un atome d'hydrogène le groupe sulfonamido est en position 4), et leurs dérivés N4 o-carboxybenzoy'le et p-carboxypropionyle.

2 - Procédé de préparation des composés selon 1 , caractérisé en ce que l'on fait agir un anhydride ou un chlorure d'alcanoyle sur un composé de formule: EMI8.3 dans laquelle R1 est défini comme ci-dessus, et l'un des symboles R6 et R7 représente un atome d'hydrogène et EMI8.4 l'autre un groupe p.aminobenzènesulfonam1do, p.nitrobenzénesulfo- namido ou p.benzyloxycarbonylaminobenzènesulfonamido relié au noyau isothiazole par l'azote du groupe sulfonamido (avec la condi- tion que lorsque R, est un atome d'hydrogène le groupe sulfonamido est en position 4) ou leurs sels alcalins ou alcalinoterreux, que l'on fait suivre quand l'un des symboles R6 ou R représente un ' 7 groupe p.nitrobenzènesulfonamido ou p.benzyloxycarbonylamino- benzènesulfonamido,

d'une Hydrogénation que l'on peut effectuer catalytiquement en présence de palladium sur charbon, pour former <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 le groupe p,aminobenzénesulfonamido, et que si l'on désire obtenir les dérivés N4-o-aarboxybenzoyle et p-carboxypropionylee on fait agir sur le produit obtenu de 11 anhydride phtalique ou de l'anhydri- de succinique.

3 - Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de produit actif au moins un dérivé selon 1 .