BE673077A

BE673077A -

Info

Publication number: BE673077A
Application number: BE673077A
Authority: BE
Priority date: 1963-07-12
Filing date: 1965-11-30
Publication date: 1966-05-31

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Nouveaux dérivés de l'urée. 



   .La présente invention concerne dés composés organiques et plus'particulièrement de nouveaux dérivés' de l'urée qui ont d'intéressantes propriétés thérapeutiques. 



   Elle a pour objet les dérivés de l'urée de formule : 
 EMI1.1 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 où R   représente   un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cyclo- alkyle ou alkenyle, ou un bien radical aralkyle, aralkényle ou aryle      dont le groupe aryle est éventuellement substitué encore par un ou plusieurs atonies d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux al- kyle ou alkoxy; et X et Y, qui peuvent être identiques ou diffé- rents,   représentent   des atomes d'halogène, étant entendu qu'au moins   d'eux   est un atome de brome ou d'iode;

   et le noyau benzéni- que A est éventuellement substitué encore par un ou plusieurs radi- cme alkyle ou par le radical -CH=CH-CH=CH (c'est-à-dire le radi-   cal qui,   associe au noyau benzénique A, forme un noyau   naphtaléni- '   que); ainsi que leurs sels   pharmaceutirsuement   acceptables. 



   Comme signification appropriée que peut prendre R lorsqu'il   représente   un radical alkyle, on peut citer, par exemple, un radical alkyle ne comptant pas plus de 6 atomes de carbone, tel le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle* 
Corame signification appropriée que peut prendre R lors- qu'il représente un radical cycloalkyle, on peut citer, par exem - ple, un ; 'ical cycloalkyle ne comptant pas plus de 6 atomes de carbone, comme le radical cyclohexyle. 



   Comme signification appropriée que peut prendre R lors- qu'il représente   un   radical alkényle, on peut citer, par exemple, un radical alkényle ne comptant pas plus de 6 atomes de carbone,   tel que   le radical alkyle. 



   Comme signification appropriée que peut prendre R lors- qu'il représente un radical aralkyle ou   aralkényle,on   peut -citer, par exemple, un radical aralkyle ou aralkényle ne comptant pas plus de 6 atomes de carbone, comme le radical benzyle ou styryle. 



   Comme signification appropriée que peut prendre R lors- qu'il représente un radical aryle, on peut citer, par exemple, un radical aryle ne comptant pas plus de 10 atomes de carbone, comme 
1   rauical   phényle. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 



  Comme signification appropriée que peut prendre J!à:o:ne d'h)'1rogtnet   .X.ou   Y, on peut citer, par exemple, l'atome de chlore, de brome ou d'iode. Comme signification appropriée que peut prendre      
 EMI3.2 
 l'atome ahalogène éventuellement présent sur le groupe aryle de Rbroisqu ce dernier représente un radical aralkyle, aralkényle ou aryle, on peut citer, par exemple, l'atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. 



   Comme significations appropriées que peuvent prendre les radicaux alkyle ou alkoxy que porte éventuellement le groupe   aryleda   R lorsque ce symbole représente un radical   aralkyle,aralkényle   ou aryle, on peut citer, par exemple, les radicaux alkyle ou alkoxy :      ne comptant pas plus de 4 atomes de carbone, tels que les radicaux métyke éthyle, méthoxy ou éthoxy. ' 
Les substituants alkyle éventuellement pré- 
 EMI3.3 
 sents sur le noyau benzéniue A, prouvent   être ,   par exemple, des radicaux alkyle ne comptant pas 
 EMI3.4 
 plus de 4 atomes de carbone, tels que le radicaux méthyle ou éthyle. 



  Des dérivés de l'urée particuliers suivant 3a présente inven- tion sont la N12-carboxyphényl-N2-24-dibromophénylurêe; la u -2,k- dibromophény7.-NZ-2-méthoxycarbonylphénylurée; la Nf-2-carboxy- phényl-N2-+-chloro-2-iodophénylurée la Nl-'-broma--chlorop:ên31- N2-2-carboxyphénylurée, la -a-carboxyphényl-N2,1}- ',b,-omo-5- méthylphénylurée, la Nl-+-bromo-2-chlorophényl-N2-2-carboxyphényl- urée, la Nl-2-butoxycarbonylphényl-N-24-dibromophénylurée la N -2-allyloxycarbonylphényl-N -2,lf-dibromophénylurée, la N -2,1+- dibromophényl-N ? -2-(p-méthoxyphénoxycarbonyl)phénylurée, la I1-2?- dibromophényl-N -2-(2,lf-dichlorophénoxycarbonyl)phonylurée et la N1-2-benzyloxycarbonylphényl-N2-4-bromo-2-chlorophénylurée ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.      



   Des sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés de l'urée suivant l'invention sont, par exemple, des sels de métaux alcalins ou   alcalino-terreux,   tels que les sels de 

 <Desc/Clms Page number 4> 

   @   de potassium, de magnésium ou de calcium. 



   L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration des dérivés de l'urée de l'invention,suivant lequel on fait réagir un isocyanate de formule.: 
 EMI4.1 
 où X, Y et A ont les significations qui leur ont été données plus metn avec un composé de formule : 
 EMI4.2 
 où R a la signification qui lui aété donnée plus  haut,,ou   unde ses sels; 
La réaction peut être effectuée avantageusement en pré- sence   d'un   solvant ou d'un   diluanttel   que l'acétone aquesue,l'acé- tate d'éthyle, le benzène, le toluène, le cyclohexane ou le dioxan- ne,et elle est éventuellement accélérée.ou achevée par chauf-   fage.   



   L'invention a également pour objet un procédé de pré- paration de ceux des dérivés de l'urée de l'invention, ou R repré-   sente'un.   radical alkyle, cycloalkyle ou   alkénßle,ou   bien un radical aralkyle, aralkényle ou aryle ,où. le groupe aryle est substitué   éventuellement   par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy, suivant lequel on fait réagir un 
 EMI4.3 
 comaa : de formule : X--.

   NH2 ¯. / H2 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 où X, Y et A ont les significationsqui leurmt   étécdonnées plus   haut, avec un   isoeyanate   de formule : 
 EMI5.1 
 où R! est un radical alkyle, cycloalkyle ou alkényle ou un radical aralkyle, aralkényle ou aryle où le groupe aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halo- gène ou radicaux alkyle ou alkoxy. 



   La réaction peut être avantageusement effectuée en pré- sence d'un diluant ou d'un solvantcomme le benzène,   l'acétone,   l'acétate d'éthyle, le toluène, le   dioxanne,   le cyclohexane ou le chloroben zène et elle peut être accélérée ou achevée par chauffage. 



   L'invention a encore pour objet un procédé de préparation   'de   ceux des   dérivés de Purée   de l'invention ,où R est un atome d'hy- drogène, suivant lequel on hydrolyse une 3-arylquinazoline-2,4- dione de formule : 
 EMI5.2 
      où X, Y et A ont les significationsqui leur ont été donnéesplus   haut.   



   L'hydrolyse peut être exécutée par chauffage de la   3-arylquinazoline-24-dione   en milieu de réaction alcalin, par exemple par chauffage avec une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin , comme l'hydroxyde de sodium, 
Les dérivés de l'urée suivant l'invention ont des propriétés; thérapeutiques intéressantes;par exemple, ils inhibent les réactions' 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 retardes d'hypersensibilité chez les animaux de laboratoire,tels eon de   essaye,et   peuvent donc être utilises pour le traitement d'af- factions allergiques et inflammatoires des mammifères. 



     L'irvention   a encore pour objet les compositions phar- maceutiques qui comprennent au moins un dérivé de l'urée de formule: 
 EMI6.1 
 où 3. X, Y etA ont les   significations qui   leur   ont     été   donnéesprécé- derent éventuellemetn à   l'état   de sel pharmaceutiquement accep- talke et un diluant ou véhicule approprié. 



   Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent -se présenter sous la forme de comprimés, de capsules, de solutions ou de suspensions aqueuses ou huileuses, d'émulsions, de suspen- sions ou dsolutions injectables aqueuses ou huileuses ou de pou-   dre,   dispersables. 



   Des comprimés   appropriés   peuvent être préparés en mé- lan eant le ou les constituants actifs avec des excipients phar- mc   'tiques   connus,comme des diluants inertes tels que le carbona- ce e calcium, le phosphate de calcium ou le lactose, des agents. de des grégatio tels que l'amidon de   mais   ou l'acide alginique, des liats   tels   que l'amidon, la gélatine ou le mucilage d'acacia et des merifidants, par exemple le sLearate de magné- sium, -'acide stéarique ou le talc. Ces comprimés peuvent- être éve tuellemtn enrobés par des procédés connus,afin de retarder leur dés grégatio dans l'estomac et d'assurer ainsi une action prolongée du   nédicament.   



   Les comprimés sont avantageusement préparés de manière à contenir de 1 à 100 mg de dérivé d'urée, par exemple l; 2;5; 10; 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 25, 50 ou 100 mg du dérivé d'urée par. comprimé.      



   Les suspensions aqueuses, les émulsions et les sus- ' pensions et solutions huileuses suivant l'invention contiennent gé- néralement un édulcorant comme le glycérol, le   dextro&e   ou le sac- charose et un agent aromatisant tel que la vanilline ou l'extrait d'o- range, pour améliorer la saveur du produit. Les suspensions aqueux ses peuvent contenir également des agents de mise en suspensionsou ds épassissants appropriés tels quela carcoyxméthylcellulose sodique,des agents mouillsnts appropriés tels que les produits de condensation   d'alcool;   gras avec l'oxyde d'éthylène et des agents de conservation ppoi- pries tels que le p-hydroxybenzotae de méthyle ou de propyle. 



   Les émulsions suivant   1* invention   peuvent contenir le ou les constituants actifs en solution dansune matièregras-, se appropriée d'origine végétale ou animale ,comme l'huile d'ara- chide ou l'huile de foie de morue et peuvent également contenir des édulcorants et desarômes qui sont avantageusement   des huiles essentielles. Les émulsions s peuvent   également contenir des   émulsifiants   et des dispersants tels que la lécithine de soya, le   monooléate   de polyixyéthylkène sorbitan, la gomme d'acacia, la gomme adragante ou la caséine,et des agents de conservation tels que le p-hhdroxybenzoate de   propyle   ou de méthyle et des agents antioxydants comme le   gaieté   de pro- pyle.      



   Les solutions huileuses suivant l'inveation contiennent de      même le ou les constituants actifs en solution dans une matièregraas- de appropriée d'origine végétale' ou animale et éven- tuellement des agents édulcorants destinés à masquer le goût et à améliorer la sapidité. Ces solutions huileuses peuvent   avinta-   geusement être introduites dans des capsules de gélatine molle . 



  Les solutions huileuses peuvent également contenir des agents édul- corants tels que le surcreà glacer et, dans ce cas, la phase hukleurse peut en outre, contenir un agent de mise en suspension comme lacire   d'aboli-   

 <Desc/Clms Page number 8> 

      le, afin de conserver les propriétés de remise en dispersions. 



   Les compositoons à usage   oral.,   se présen-" tant sous forme de capsules peuvent être constituées par des cap- sules qui contiennent le ou les constituants actifs seuls   ou   en mélange avec des diluants inertes comme le lactose ou le sorbitol. 



   Les suspensions aqueuses stériles injectables   suivent  l'in- vention peuvent contenir un agent épaississant ou de mise en suspension tel que la   carboxyméthylcellulose   de sodium et un agent disper- sent ou mouillant tel qu'un produit de condensation de l'oxyde d'éthylèe avec un phénol, par exemple le produit de condensation de l'octylcrésol avec 8 à 10 moles d'oxyde d'éthylène. Les solu- tions huileuses injectables vivant l'invention peuvent être préparées - partir d'une huile ou d'une graisse non toxique injectable,telle   '.'huile   d'arachide ou l'oléate d'éthyle,et peuvent, en outre, con- dein des agents gélifiants comme le stéarate   d'aluminium,afin   de retarder l'absorption par l'organisme.

   Les préparations injecta-   . le,  aqueuses et huileuses peuvent contenir des agents de conser-   vation   comme le   -hydroxybenzoate   de méthyle ou de n-propyle ou   du chlorobutanol.   



   Les compositions pharmaceutiques de l'inventionpeuvent con-   tenir   en outre un ou plusieurs médicaments connus tels que des agents' ani-inflmamatoioirs. Des agents anti-inflammatoires appropriés sont, par exemple   -L'acide     acétylsalicyclique,   la phénylbutazone, ou des stéroldes anti-inflammatoires comme la cortisone ou l'hydro- cor   sone.   



   L'invention est illustrée   ,sans   être limitée par les exemples suants dans lesquels les parties sont en poids. 



  EXEMPLE 1.- 
Une solution de 2,8 parties de 2,4-dibormophéhylisoccya- nate ans 15   partiet   d'acétate d'éthyle est ajoutée à une solution de 1,4 partie d'acide anthranilique dans 15 parties d'acétate 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 
 EMI9.1 
 ' 4*<tttiyX J e mélange  est conservé à la température ordinaire jusqu'au lendemaîn uis filtré, On obtient ainsi sous forme de solide la ' N12..carboXYPhénYl-2-2.4-OibromoPhlnY'lurée, P.F. 199 Cj absorption Infrarouge à 3300,.2400-2700, 1690, 1670, 1610, 1590 et 1540 ca"1. j Le procédé décrit ci-dessus est repris ,"I.cevt.\t que le S?4-âibromophfcnylisocyanate est remplacé par l*i!tocyan&te 
 EMI9.2 
 approprié pour obtenir ainsi; 
 EMI9.3 
 la N l -2-bromo-4-corophényl-N . 2 -2-CarboxYPhénY1Ur. P. F. 187- ! ' J 188OC; absorption infrarouge   3300, "40v-700, l85# lj6.65, 16uO.v. 



  . 1560 et 1545 ce 1 
 EMI9.4 
 
 EMI9.5 
 la Nl"'4...brono-2....Chlo:'oph6nYl-N2-2..carboXyphnYlurée, P.l". 194- 195*C; absorption infrarouge à 3300, 2400-2700, 1690, 1670, 1615.. 1580 et 1540 ewTli la Nl-2CarboxyphnYI-N2-4.ch1oro-2-1odoph{nYlurée, P.F. 204- - 20$ G? absorption infrarouge à 3 u., 2400-2700, 1690, 1670, 1610; 1590, 1570 et 1540:cm-l et la 1-2carboxyphlnYl-U2-2,4-d1bromo-5-méthYlphnYlurè, P.F. ù7- : 211oC, absorption infrarouge à 3300, 2400-2700, 16que 1680, 1610, 1590e 1375 et 1545 cm- 1. 



  Une solution ne 5 parties de 2,4-dlbromophenylisocyanate dans 70 parties d*acétate d'éthyle est goutte à une solution de #2,6 parties djanthianllate de #éthyle dans 20 parties d'acétate 
 EMI9.6 
 d'éthyle. Le mélange est conservé à la température ordinaire en- 
 EMI9.7 
 dant 1 heure, puis .filtre. On obtient ainsi -s,jus ï'orsw ue soliae la . 1¯4-dlbromoPhGnY-N2-2-m±thÓxycarbOnY1Ph{nYlurte; P.. 04-06 C absorption infrarouge à 3300, 1710 1670, 1580 et 1540 cà-1. 
 EMI9.8 
 



  Le procédé ci-dessus est repris excepté que l'anthrani- 
 EMI9.9 
 late de zt thyle est: remplacé. par """é.1nthran114te appropria pour 
 EMI9.10 
 obtenir ainsi: 
 EMI9.11 
 , , la ,til...Z-butoxycarboÙY1PhénYl..N2.2,,4...d1bromoph(i-nylUric, P. t. U3- .. '14,;oa, absorption ipfrarouge à 3300, 1700, 1660, 1600, 1570 et 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 1'9 0 absorption infrarouge à 3300e 16904 1640# 1580/1S7Q et cm7l; , '. .la N1"'24-dibrQmaPhln1...,Nl..2"'Ú!."lIIéthOX;YPhnoXfçarPonYl)PhénY1UJ'6e, P,.Ft 167-168uC, absorption. infrarouge à 3300, 1710, 1640e 1600, 5$&/'1µ70 et 1540 cm7l; et ' 14 1-2,41QromôPhénylN2-2-(2,41ch1Qrphénoxycarbon11)Phény1-' urde# P.F. 16S.1700CJ'b$orpç1on infrarouge à 3300, 1720, 1660, ? ' 10 1570 çt 1540 c "*1, .. 



  '; gtEMP..?.i.T,J : Une solution de 5 parties de 2...'oCyanatobenoate de 'méthyle des 20 parties de toluène anhydre est ajoutée à une solution de 7,2 parties de 2,4...d1bromoanil1ne dans 30 parties de toluène' anhydre et le mélange est conseryd à la température ord1-{ -nuire pendant 2 heures. Le mélange est .filtre et le produit solide dans le chloroforme. On obtient ainsi la N-2.,4- ' . (l1br01l1oPhtnYl-U2-2-lIuithoxycarbonY1PhnY1Urée, P.F. 204-2060C.' J Un mélange de 1 partie de3-(2-chloro-4-bromophényl)- quinaollne-2,4-d1one çt de 20 parties d'une solution aqueuse IN d'kydroxyde de sodium est. porté à l'ébullition pendit 15 minutes.

   Le Solange est rapidement refroidi, acidifia à pH 1 par addition .. 
 EMI10.2 
 d'acide chlorhydrique aqueux et filtre, Le solide est extrait par 
 EMI10.3 
 un inélange de 1$ parties dseauae 4 parties de oéthanolet de 1 partie leextrait filtré est acidifié à pH 1 par addi- tion diacide chlorhydrique aqueux, le mélange est filtré et le prol tauit solide est recristallisé dans le n-butanol. On obtient ainsi 
 EMI10.4 
 
 EMI10.5 
 -' la ';"4....bl'Otno"'2..cblo'rophénYl-N2-2-CarboxY11hénYlurée, P.F. 194-195 - aF1iPL 2 % Une solution de 1 partie de 4-brmo-2-chloroanilin dans a parties d#AQét4te d'éthyle. anhydre est ajoutée à une solu- 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 
 EMI11.1 
 tion de 1$25 partie de 2-isocyanatobenzoate de benzyle dans j 2 parties d'acétate d'éthyle anhydre et le mélange est conser- vé à la température ordinaire pendant 24 heures.

   Le mélange est filtré et le produit solide est recristallisé dans l'acétate d'éthy- 
 EMI11.2 
 le. On obtient ainsi la N1-2-benzyloxycarbonylphényl-N2-+-bromo- il 2-chlorophénylurée, P.F. 178 C absorption infrarouge à 3300, 1710, 1660, 1580 et   1540   cm-1, EXEMPLE 
 EMI11.3 
 EXEY,PLE Un mélange de 10 parties de N1-2-cârboxyphényl-N2 -2,+- dibromophénylurée micronisée et de 300 parties de mannitol est granulé avec une solution de 5 parties de polyvinylpyrroli- done dans 95 parties d'isopropanol.

   Les granules sont   pauses   à. travers un tamis à mailles de 0,77 mm puis séchés à 120 C.Les   granu-   
 EMI11.4 
 les sèches sont passés à travers un ta '< à mailles de 0,77r=,puis additiorril<, de 9 parties d'amidon de   mais,   de 1 partie de stéarate de magnésium et de 30 parties de lactose.

   Le mélange est pressé en comprimés contenant   10;50;   ou   100 mg   de constituant actif et convenant pour l' administration par voie orale. 
 EMI11.5 
 Les 10 parties de N 1- 2-carboxyphényl-N 2-24-dibromoph6-   nylurée   sont remplacées par une quantité équivalente de   Ni-2$1+-     dibromophényl-N -2-méthoxycarbonyphénylurée   ou de tout autre com- posé de l'invention décrit plus haut pour obtenir de   môme   des comprimés contenant 10; 50 ; ou 100 mg de   constituant   actif et ' convenant pour l'administration par voie orale. 



    EXEMPLE 7.-    
 EMI11.6 
 On ajoute 1,6 partie de carboxyméthyleellulose sodique, 0115 partie de -hydroxybenzoate de méthyle et 0,015 partie de ,p-hydroxybenzoate de propyle à une solution de 20 parties de sucre dans 60 parties d'eau et on ajoute à la suspension ainsi obtenue, 2 parties d'eau et 0.04 partie d'un produit.de condensation d'alcool cétylique avec 17 proportions moléculaires d'oxyde d'éthylène. 

 <Desc/Clms Page number 12> 

      
 EMI12.1 
 fi out è   ensuite 0,15 partie de Nl--carboxyphényl-N2-2,/-dibromophé- iVL-xrt.<î ainsi qu'un arôme approprié,puis on traite le mélange dans un J:'yeur à boulets jusqu'à ce que la dimension des particules de la suspension obtenue soit inférieure à 50 microns.

   On obtient ainsi une suspension fluide qui convient pour l'administration par voie -   oral.   
 EMI12.2 
 



  La NZ-2-carboxyphényl-N2-24-dibromophénylurée utilisée comme constituant actif, peut être remplacée par une quantité éqUi-! vaente de N -2,1*# dibromophényl-N -2-méthoxycarbonylphénylurée ou . tout autre composé de l'invention décrit précédemment pour obtenir de même une suspension fluide convenant pour l'administration par voie orale. 
 EMI12.3 
 i-' tt'.t'jLtt .** On mélange 25 parties de N1-2-carboxyphényl-N2-24-di- broophénylurée avec une solution de 2,5 parties de dioctylsulfo- sac: ¯:- e de sodium dans 140 parties d'éthanol et on fait passer les granules obtenus à travers un tamis à mailles de 0,50mm.Les gra-   nules sont   séchés à   60 C,puis   passés de nouveau à travers un tamis à mailles de 0,50 mm.

   Les granules séchés sont mélanges avec   217,5 parles   de lactose, 25 parties d'amidon de maïs et 5 parties de stéarate de magnésium et le mélange est pressé en comprimés contenant 5; 10; 25 ou 50 mg de constituant actif et convenant pour l'administration par voie orale. 
 EMI12.4 
 



  Les 25 parties de N -2-carboxyphényl-N -2,-dibromophényl- urée peuvent être remplacées par une quantité équivalente de Nl- j 2,+-..bxomophényl-N-2-méthoxycarbonyl,phénylurée ou par tout autre dérivé de l'urée entrant dans le cadre de l'invention pour      obtenir de même des comprimés contenant 5, 10, 25 ou 50 mg de ! constituant actif et convenant pour l'administration par voie orale.

Claims

REVENDICATIONS.

1." Dérivés de l'urée de formule: EMI13.1 où R est un atone d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, ou alkényle, ou.bien un radical aralkyle, aralkényle ou aryle dont le groupe aryle est éventuellement substitué encore par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy; X et Y, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomesd d'hyalo- gène étant entendu qu'au moins un d'eux est un atome de brome où d'iode; et le noyau benzénique A est éventuellement encore substi- tué par un ou plusieurs radicaux alkyle ou par le radical -CH=CH-CH=CH- (c'est-à-dire le radical qui,associé au noyau ben- zénique A forme un noyau naphtalénique), et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables.

2. - Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels R est un radical alkyle ne comptant pas plus de 6 atomes de carbone.

3.- Composés suivant la revendication 2, dans la formule desquels R est le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle.

4.- Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels R est un radical cycloalkyle ne comptant pas plus de 6 ato- mes de carbone.

5. - Composés suivant la revendication 4, dans la formule desquels R est un radical cyclohexylé. <Desc/Clms Page number 14>

6.- Composas suivant la revendication 1, dans la formule desquels R est un radical alkényle ne comptant pas plus de 6 atomes de car 'ne.

7.- Composés suivant la revendication 6, dans la formule t desquels R est le radical allyle.

8. - Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels R est un radical aralkyle ne comptant pas plus de 8 atomes, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ou radicaux méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, 9. - Composés suivant la revendication 8,,dans la formule desquels R est le radical benzyle.

10. - Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels R est un radical aralkényle ne comptant pas plus de 8 ato- mes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ou radicaux méthyle, éthyle, téthoxy ou éthoxy.

11. Composés suivant la revendication 10, dans la formule Gestuels ? est le radical styryle.

12.- Composés suivant la revendication 1, dans la formule desquels R est un radical aryle ne comptant pas plus de 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, de chlore,de orome ou d'iode ou radicaux méthyle, éthyle, mthoxy ou éthoxy.

13. - Composés suivant la revendication 12, dans la formule desquels R est le radical phényle, p-méthyoxyhényle ou 2,4-dichloro- phényle.

14.- Composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 a 13, dans la formule desquels X et Y sont choisis dans la clas- se constituée par les atomes de chlore, de brome et d'iode, étant entendu qu'au moins un d'eux est un atome de brome ou d'iode. <Desc/Clms Page number 15>

15.- Composés suivant l'une ou l'autre des revendications ; 1 à 14, dans la formule desquels le noyau benzénique A est encore substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ne comptant pas plus . de 4 atomes de carbone.

16. - Composés suivant la revendication 15, dans la formule desquels le noyau benzénique A est encore substitué par un ou plu- sieurs radicaux méthyle ou éthyle.

17.- A titre de nouveaux dérivés de l'urée : la N1-2 EMI15.1 carboxyphényl-N 2 -2 j-dibromophénylurée , la N 1-214-dibromophényl- N -2-méthoxycarbonylphényluréeet leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

18. - A titre de nouveaux dérivés de l'urée : la N1-2- EMI15.2 carboxyphényl-N2-+-chloro-2-iodophénylurée la Nl-2-brom o--chzoro- phényl-N 2 -2-carboxyphénylurée, la N'.:-carboxyphényl-N2-2+-dibro- mo-5-méthylphénylurée la Nl-+-bromo-2-chlorophe r.yl-N2-2-carboxy phénylurée, la N1-2-butoxycarbonylphényl-N2-2,4-dibromophénylurée, la N 1 -2-allyloxycarbonylphényl-K 2 -2)1+-dibroniophénylurée, la Nl-2,!-N'-2 (p-métho,,phénoxycarbonyl-phénylurée, la r11-2,.-dibromophÊnyl-N2-2-(2,L-dichlorophénoxycarbonyl)- phénylurée et la N -2-benyloxycarbonylphényl-N --bromo-2- chlouophénylurée et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

19.- Sels pharmaceutiquement acceptables des dérivés de l'urée suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 18, caractérisés en ce qu'ils sont des sels de métaux alcalins ou alca- lino-terreux.

20. - Sels suivant la revendication 19, caractérisés en ce qu'ils sont des sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium. , 21. - Procédé de préparation des dérivés de l'urée suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 20, caractérisé en ce qu'on <Desc/Clms Page number 16> fait: réagir un isocyanate de formule : EMI16.1 où X, Y et A ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1, avec'.un composé de formule : EMI16.2 où R a la signification qui lui a été donnée dans la revendication l, a -un. de ses sels.

22. - Procédé suivant la revendication 21, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un solvant ou d'un diluant.

23. - Procédé suivant la revendication 22, caractérisé er ce que le diluant ou le solvant est de l'acétone aqueuse, de .'acétate d'éthyle, du benzène, du toluène, du cyclohexane ou du dioxanne.

24.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 21 à 23, caractérisé en ce qu'il est accéléré ou achevé par chauf- fage.

25.- Procédé de préparation de ceux des dérivés de l'urée sui- vant l'une ou l'autre des revendications 1 à 20,dans la formule des- quels Rest un radical alkyle, cycloalkyle ou alkényle, ou un radi- cai aralkyle, aralkényle ouaryle dans lequel le groupe aryle st- éventuellement encore substitué par un ou plusieurs atomes d'hylogène ou radicaux alkyle ou alkoxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule : <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1 où X.

Y et A ont les significations qui leur ont été données dans la revendication l, avec un isocyanate de formule ! EMI17.2 où R1 est un radical alkyle, cycloalkyle ou alkényle, ou un ra- dical aralkyle, aralkényle ou aryle dont le groupe aryle est éventuellement encore substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy.

26. - Procédé suivant la revendication 25, caractérisé en ce qu'il est exécuté en présence d'un solvant ou d'un diluant.

27.- Procédé suivant la revendication 26,caractérisé en ce que le solvant ou le diluant est le benzène, l'acétone, l'acétate d'éthyle, le toluène, le dioxanne, le cyclohexane ou le chlorobenzène.

28.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 25 à 27, caractérisé en ce qu'il est accéléré ou achevé par chauf- fage.

29.- Procédé de préparation de ceux des dérivés de l'urée suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 14 à 20, dans la formule desquels R est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on hydrolyse une 3-aryluqinaoine-2,4-diuonns de formule: <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 où X, Y et A ont les significations qui leur ont été données dans la revendication 1.

30.- Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que l'hydrolyse est réalisée par chauffage d'e la 3-arylquina- zokine-2,4-dione dans des conditions alcalines.

31. - Procédé suivant la revendication 30, caractérisé 0:. ce que les conditions alcalines résultent de la présence d'une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin.

32. - Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que l'hydroxyde de métal alcalin est l'hydroxyde de sodium.

3.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un dérivé del'uréesuivant runeou l'utre tre ces revendications 1 à 20, et un véhicule ou un diluant phar- maceutiquemnt acceptable.

34,- Compositions suivant la revendication 33, caracté- risées en ce qu'elles se présentent sous la forme de comprimés, le capsules, de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses; d'émulsions, de suspensions ou de solutions aqueuses ou huileuses injectables ou de poudres dispersables.

35.- Comprimés suivant la revendication 34, caractérisés en ce qu'ils contiennent l à 100 mg de dérivé de l'urée.

36. - Compositions suivant l'une ou l'autre des revendica- tions 33 à 35, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en outre, un ou plusieurs agents anti-inflammatoires connus.

37- Compositions suivant la revendication 36, caractéri- <Desc/Clms Page number 19> sées en ce que l'agent anti-inflammatoire connu est l'acide acétylsalicylique, la phénylbutazone ou un stéroïde anti-inflam- matoire.

38. - Dérivés de l'urée et procédés pour leur prépara- tion, suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 32, en par- ticulier comme décrit dans les exemples 1 à5, 39.- Compositions pharmaceutiques suivant l'une ou l'autre des revendications 33 à 37, en particulier comme décrit 'dans les exemples 6 à 8.