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Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation.
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dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène de numéro atomique au plus égal à 35,--- un reste alkyle inférieur ou un reste alcoxy inférieur, Y reDrésente l'hvdroaène ou le reste de
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Z représenteun reste phényle portant
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éventuellement un ou plusieurs substituants corrospondan't à la définition do X, ou un reste pyridylo, R1 représente l'hydrogène,un reste alkyle in- férieur ou le reste benzyle et R2 représente l'hydrogène ou un reste alkyle inférieur, ainsi que les -sels d'addition que forment ces compo- sés avec dos acides minéraux ou organiques.
générale
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Dans la formule7!, le synode X désigne par exemple l'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle, n-propylo, isopropylo, n-butylo, isobutyle ou
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tertin-butyle, le groupe méthoxy,éthoxy, n-propoxy, iso-propoxy ou n-butoxy, le fluor, le chlore ou le brome. Z est par exemple, le reste phényle, un reste
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fluoro-phényle, chiero-phényle, bromo-phényle, m6thyl-phénylo, éthyl-rphényle, isopropyl-phényle, clim-'thyl-ph6nyla, méthoxy-phényle, éthoxy-phényle, n-prcpoxy-phényle, isopropoxy-phényle ou diméthoxyphényle, ou le reste 2-pyridyle, 3-pyridyle ou 4pyridyle. Le symbole R1 représente par exemple l'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou benzyle, et R2 désigne de préférence l'hydrogène ou le reste méthyle.
L'une dos synthèses les plus générales per-
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mettant d'arriver atxccmposé3indoliqucoest sans aucun doute colle d'E, Fischer qui part de phénylhydrazines substituées ou non et d'aldéhydes ou de cétones les plus diverses et passe par les
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phenyl-hydrazones correspondantes. La méthode a
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toutefois l'inconvénient de conduire à des mélanges d'isomères lorsque les phényl-hydrazones mises en jeu dérivent de cétones qui ne sont pas symétriques, même si la dissymétrie structurale est peu marquée. On renverra à ce propos,par exemple, à B. Robinson, Chem. Reviews 63,337-402, plus particulièrement 387-388 (1963).
Compte tenu des indications qui sont résumées dans ce périodique ilest légitime de s'attendre à ce qu'il se forme des mélanges isomères lors de la cyclisation des phényl-hydrazones dérivant d'hexahydro-4H-azépine-4-ones substituées à l'azote.
Et pourtant la Demanderesse a trouvé que l'on obtient avec un bon rendement, comme produits réactionnels uniques, des dérivés de l'indole répondant à la formule générale 1 lorsqu'on traite une phényl-hydrazone répondant à la formule générale II
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dans laquelle 4 Y et R1 ont les significations indiquées ci-dessus, le symbole X occupent de préférence la position méta ou la position para, par un agent de condensation acide.
Si l'on obtient alors un produit de réaction répondant à la formule I dans laquelle Y désigne l'hydrogène et R1 un groupe alkyle inférieur, donc un produit répondant à le formule générale III
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dans laquelle X a la signification déjà donnée et R'1 représente un groupe alkyle inférieur, on fait réqgir, en.Luit Eventuellement ce produit réactionnel avec un ester réactif d'un composé répondant à la formule générale IV
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dans laquelle Z et R2 onc les significations déjà données, en présence d'un agent de condensation alcalin, de manière à obtenir un composé répondant à la for- mule générale I.
générale
Les composés de formule/ni peuvent être préparés à partir de composés répondant à la formule générale 1 dans laquelle Y désigne l'hydrogène et il 1 le reste bonzyle :pour cela il suffit de dében- zyler, de manière connue;,ces 3-benzyl-2.3.4.5-tétra-
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hydro-1H-azépino(4.5.-bindoles, par exemple au moyen d'hydrogène activé catalytiquement, et de faire réagir les 2.3.4.5-tétrahydro-IH-azépino[4.5-b]indoles obtenus avec un ester réactif d'un alcanol inférieur, en présence d'un accepteur d'acides, ou avec un alcanal inférieur dans des conditions réductrices.
Los composés répondant à la formule générale 1 dans laquelle R1 représente l'hydrogène mais non Y peuvent être transformés en composés répondant à cette morne formule mais dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle : pour cola on les
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fait réagir avec un ester réactif d'un alcanol inférieur, en présence d'un accepteur d'acides, ou avec un alcanal inférieur dans des conditions réductrices.
Comme agents de condensation pour le pre- mier stade réactionnel, qui peut d'ailleurs être /suivant le seul stade 7 la signification de Y et de R1, on peut envisager des acides répondant à la défi- nition de Lewis, tels que ceux auxquels on a couram- ment recours pour les synthèses de composés indoli- quesselon Emil Fischer, par exemple l'acide chlo- rhydrique dans l'éthanol, l'acide sulfurique aqueux dilué, l'acide poly-phosphorique, l'acide formique, le chlorure de zinc ou l'éthérate du trifluoruro de bore dans l'acide acétique glacial. La cyclisation se fait à une température pouvant aller de la tem- pérature ambiante à la température d'ébullition, suivant l'agent de condensation et le milieu utilisés.
Il est bon de former in situ, juste avant générale la cyclisation, la phényl-hydrazone de formule 711 qui sert de corps de départ,à partir de la phényl- hydrazino correspondante répondant à la formule générale V
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EMI5.2
et d'une hGxahydro-4H-nzdpino-4-one répondant à la formule générale VI
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formules dans lesquelles X et R'1 ont les significations déjà données, ou des sels de ces composés, soit avant l'addition do l'agent de condensation, par chauffage des composants dans le milieu réactionnel choisi, soit en présence de l'agent do condensation. Dans ce dernier cas, la réaction de cyclisation se fait immédiatement après, éventuellement lors du chauffage.
L'utilisation d'une phénylhydrazone II préalablement formée est intéressante, par exemple, dans le cas où la formation de ce dérivé peut servir à séparer la phényl-hydrazine ou
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l*hexahydro-4H-azépine-4-one d'un mélange réactionnel provenant do leur préparation. Certains des composés répondant aux formules générales V et VI sont connus, les autres peuvent être préparés d'une façon analogue.
On peut également préparer des composés ré- générale pondant à la formule7l en faisant réagir une hydra- zinc substituée répondant à la formule générale VII
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dons laquelle X, Z et R2 ont les significations déjà données,en milieu aqueux acide, avoc un
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cétal dérivant d'une hoxahydro-4H-azépino-4¯ono répondant à la formule générale VIII
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dans laquelle R"1représente 1'hydrogène ou un reste olkylo inférieur. Ce procédé est avantageux surtout dans le cas où l'azépinone dont dérive le cétal VIII est instable, par exemple lorsque R"1 représente l'hydrogène.
Les groupements cétals seront de préférence des groupements alcoxy in- férieurs géminés, par exemple 2 groupes méthoxyou 2 groupes éthoxy géminée ou des groupements cycliques, comme le groupe éthylène-dioxy ou le groupe propylène-dioxy.
Pour introduire un reste Z-CH dans un
R2 produit réactionnel répondant à la formule gé- nérale III on transforme ce dernier, par exemple à l'aide d'un agent de condensation alcalin, en l'un de ses dérivés de métal alcalin et on fait réagir ce dernier, par exemple, avec unhalogénuro'
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ou un p-toluène-sulfonata de benzyle, éventuelle- ment substitué conformément aux définitions de Z et de R2. Comme agents de condensation alcalins on peut utiliser par exemple l'hydrure de sodium ou le dérivé sodique du naphtalène, formé in situ à partir du naphtalène et du sodium dans du tétrahydrofuranne, ainsi que le sodium dans l'ammoniac liquéfié.
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Enfin on peut encore alkyler un composé générale répondant à la formule 7IX
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formule dans laquelle X, Z et R2 ont les significations indiquées ci-dessus et qui définit un sous-ensemble des composés représentés par la formule I : pour cela on traite le composé IX par un ester réactif d'uh alcanol inférieur on présence d'un accepteur d'acides ou par un alcanal inférieur dans des conditions réductrices.
Comme esters réactifs d'alcanols inférieurs-on peut envisager des halogénures, des esters sulfuriques et des esters aryl-sulfoniques, plus particulièrement des p-toluène-sulfonatos, qui sont appliqués par exemple en présence de carbonate de potasium, --- jouant le rôle d'ac- cepteur,d'acides, et, de préférence, avec addition d!iodure de potassium, dans des solvants organiques inertes, comme l'acétone ou la butancno.
Comme alcanals inférieurs convenables on peut utiliser, en particulier,le formaldéhyde, mais aussi l'acétaldéhyde et le propionaldéhyde, que l'on fait réagir par exemple en présence d'hydrures métalliques complexes, tels que l'hydrure double de lithium et d'aluminium et l'hydrure double de sodium et do bore dans dessolvants organi-
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ques tels ques alcanols ou des éthers inférieurs, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le Diglym (éther diméthylique dudi- éthylène-glycol).
générale
Les composés répondant à la formule 7I, et plus particulièrement les composés répondant à la formule la de portée plus restreinte
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dans laquelle
X, Z et R2 ont les significationsdonnées plus haut et
R'1 représente un groupe alkyle infé- rieur, de préférence le groupe signalent/ mdthyleou le groupe éthyle, se/par une puissante activité antagoniste à l'égard de l'histamine ; certains de ces composés ont en outre de précieuses propriétés béchiques. Ces composés, et également leurs sels non toxiques, conviennent donc pour le traitement de phéno- mènes allergiques, comme par exemple l'esthme bron- chique, le rhume des foins ou la toux.
Pour étudier l'action antihistaminique pharmacologiques on a effectué des essais comparatifs sur les com- posés conformes à l'invention qui sont énumérés ci-dessous :
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1- le 6-benzyl-3-méthyl¯2.3,4.5-tétrahydro-lH¯ azépino[4.5-b]indole, II- le 3-éthyl-6-bonzyle-2.3,4.5-tétrahydro-lHazépino[4.5-b]indole, III- le 3-éthyl-6-benzyl-9-nathyl-2,3.4.g-tétra hydro-1H-azépino[4.5-b)indole, IV- le 3-éthyl-6-benzyl-9-chloro-2,3,4.5-tétrahydro-lH-azdpino[4.5-b]indolep V le 6-benzvl-9¯chloro-3-méthyl-2,3,4,5-tétrahydro-lH-azépino [4.5-b]indole, VI- le 3-mtthyl-b-(a-piaolyl)-2.3.4.5-tétrahydro lH-azépino[4.5-b]indole, on utilisant, comme composé de comparaison, l'an- ti-histaminique connu qui est décrit dans le brevet britannique N 721,171, c'est-à-dire ;
VII- le 5-benzyl-2-mé'thyl-2.3.4,5-té*trahydro-lH-
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pyrido[3.4-bindole.
Par les essais normalisés décrits dans la littérature on a déterminé, d'une part, l'action de détoxication histaminique (voir W. Theobald et ses collaborateurs, Arch. Int. Pharmacodynam. 148,578 (1964)) et, d'autre part, l'action antagoniste excercée sur le spasme bronchique provoqué par l'histamine (Kallas et Pagal, Acta Med. Scand. 91, (1937) 292, et également W.Theobald et ses collaborateurs, passage déjà cité).
Les composé examinés sont appliqués sous forme des solutions aqueuses de leurs chlorhydrates. Les résultats expérimentaux sont consignés dans le tableau ci-dessous. Dans la dernière colonne on à indiqué la toxicité aiguë déterminée sur la souris, par la voie intraveineuse, les valeurs numériques données dans la colonne
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"Détoxicationhistaminiquo " sont les DE50 déter- minées par la voie sous cutanée , c'est-à-dire les doses, exprimées on mg/kg, pour lesquelles 50% des animaux survivent à la dose létale .d'histamine administre par la voie intra-vei- neuse.
Les nombres qui se trouvent dans la colonne "Spasme bronchique" sont les doses appliquées par la voie sous-cutanée, exprimées en mg/kg, pour lesquelles commence à se manifester l'effet antagoniste vis-à-vis de l'aérosol d'histamine.
TABLEAU
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<tb>
<tb> ',Composé <SEP> : <SEP> Détoxication: <SEP> Spasme <SEP> bron-: <SEP> Toxicité <SEP> :
<tb>
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: histaminique: chique DL50ivoie intra-t
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<tb>
<tb> veineuse, <SEP> souris-=
<tb> 0,05 <SEP> 0,03 <SEP> 50 <SEP> :
<tb> 11 <SEP> 0,38 <SEP> 0,1 <SEP> 29
<tb> III <SEP> : <SEP> 0,13 <SEP> : <SEP> 0,03 <SEP> 35
<tb>
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' FIV 0,14 0,06 58 0,10 V , VJ 48 v
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<tb>
<tb>
<tb> VI <SEP> 0,03 <SEP> 0,03 <SEP> 29
<tb>
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': , , : i . , # i . i8 i i ###### ii i '* 1 1 # #
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<tb>
<tb> VII <SEP> 0,28 <SEP> 0,3 <SEP> 42
<tb> : <SEP> : <SEP> : <SEP> : <SEP> :
<tb>
Ces résultats montrent l'incontestable supériorité des composés 1 à VI conformes à l'invention vis--vis du composé VII antérieurement connu.
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Les composés qui répondent à la formule générale I mais sans répondre à la formule plus restreinte Ia constituent dos produits inter- médiaires .
Les nouveaux dérivés de l'indexe peuvent
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être administrés par la voie perorale /îa voie rectale ou par la voie parantérale. Les doses quotidiennes des bases libres ou des sels non toxiques de ce bases oscillent entre 2 et 100 mg, de préférence entre 5 et 50 mg, pour l'adulte. Les formes de présentation à doscgo unitaire, telles que dragées, comprimés, suppositoires et ampoules, renferment de préférence de 2 à 25 mg d'un des nouveaux dérivés de l'indoJeou d'un de leurs sels/non toxiques.
Par sels non toxiques des composés basiques conformesà l'invention, il faut entendre les sels qui sont formés avec des acides dont les anions, aux doses envisagées, sont accepta-
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bles du point de vue pharmacolog4e,clest-à-dire n'exercent aucune action toxique. De plus, il est avantageux que les sols à utiliser cristallisent bien et ne soient pas hygroscopique s , ou ne le soient que pou .
Comme sels non toxiques on pour- ra envisager par exemple les sels dérivant do l'acide chlorhydrique, do l'acide bromhydrique, de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique,
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de l'acide m6sulfoniquQ, de l'acide éthanesulfonique,de l'acide -hydroxyéthanc-sulfoniqun
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do l'acide acétique, de l'acide lactique, de l'acide oxalique, de l'acide succinique, de l'acide fumarique, de l'acide maléique, de l'acide malique, de l'acide tartrique, de l'acide citrique, de l'acide benzoïque, de l'acide salicylique, de l'acide phényl-acétique, de l'acide mandélique, de l'acide embonique et de l'acide naphtalène-1.5-disulfonique, ainsi que les sels dérivant d'autres composés à réaction acide, comme par exemple la 8-chloro-théophylline.
Les formes de présentation à dosage unitaire qui doivent être prises par la bouche renferment de préférence, cmme corps actif , de 1% à 90% d'un composé de formule la oud'un do ses sels non toxiques. Pour préparer ces médicaments on associe par exemple le corps actif à des excipients solides pulvérulants, comme le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, des amidons, comme la fécule do pommode terre, l'amidon de mars ou l'amylopectine, également la poudre do laminaire ou la poudre de pulpe de citron, des dérivés de la cellulose. ou la gélatine, éventuellement en ajoutant dos lubrifiants, tels que le stéarate de magnésium, le stéarate do calcium ou des poly-éthylèno-glycols (carbowax ) de poids moléculaire approprié, et l'on confectionnera, avec ce mélange, des comprimés ou des noyaux de dragées.
On enrobe les noyaux de dragées, par exemple, avec des solutions concentrées de sucre, qui peuvent également con-
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tenir par exemple de la gomme arabique, du talc de et/ou du bioxydo /titano, ou avec une laque dissoute dans un solvant ou dans un mélange de solvants organiques volatils. On peut ajouter des colorants à ces enrobages, par exemple pour caractériser les différents dosages.
Comme formes de présentation à dosage unitaire destinées à être administrées par la voie rectale on peut envisager par exemple dos suppositoires constitues d'une association d'un corps actif ou d'un de ses sols avec un produit gras et neutre servant do support, ou également des capsules rectales de gélatine qui comportent une association du corps actif ou d'un de ses sels avec des polyéthylène--glycols (carbowax) do poids moléculaire approprié ,
Les ampoules destinées à être administrées par la voie parentérale, plus spécialement par injection intra-musculairo, ronformcntdb préfé- rence un sel hydrosoluble d'un composé actif on une concentration comprise de préférence entre
0,5 et 5%,
et éventuellement aussi des stabili- sants et dos tampons appropriés, en solution aqueuse,
On donne ci-dessous les modes opératoires détaillés permettant de fabriquer des comprimés et des dragées. a) On mélange 250 g de 3-éthyl-6-ben- zyl-9-ch3.oro-2.3.4.5-tétrahydro-lH-azépino [4.5-b]indole avec 175,80 g de lactose et 169,70 g
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de fécule de pomme de terre, on humidifie le mélange avec une solution alcoolique de 1C g d'acide stéarjque et on le granule à travers un tamis.
Après séchage on ajoute,en mélangeant, 160 g de fécule de pomme de terre, 200 g de talc,2,50 g de stéarate de magnésium et 32 g de silice colloïdale et on presse le mélange pour en faire 10 000 comprimas pesant chacun 100 mg et contenant chacun 25 mg de la substance active, comprimés qui peuvent être munis d'entailles permettant un dosage plus précis. b) A partir de 250 g de 3-éthyl- 6-benzyl-
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9-chloro-2.3.4.5-tétrahydi..-1N-azépino(.5-bin- dole, 175,90 g de lactose et une solution alcoolique de 10 g d'acide stéarique on prépare un
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granulé que lion mélanoc, i ,:ch;g, aV0C
56,60 g de silice colloïdale , 16b g de talc, 20 g de fécule de pomme de terre et de 2,50 g de sté- arate de magnésium et que l'on presse ensuite afin d'obtenir 10 000 noyaux de dragues.
On en obe en- suite ces noyaux avec un sirop concentré constitué de 522,28 g de saccharose cristallisé , 6 g de shellac, 10 g de gomme arabique, 215 g de talc,
15 g de silice colloïdale, 0,22 g d'un colorant et
1,5 g de bioxyde de titane, et on sèche. Les dra- gées obtenues pèsent chacune 145 mg et ellesrenfer- ment chacune 25 mg du composé nctif.
Les exemplessuivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
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EXEMPLE 1 : a) On dissout 14,85 g de 1-méthyl-
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hexahydro-4H- z pino-4-one dans 150 ml d'éthanol absolu ot que l'on a, au préalable, saturé à froid (glace) de gaz chlorhydrique. On ajoute ensuite à
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In solution 12,62 g do phényl-hydratino ; le mélange réactionnol s'éclli#ffo spontanément jusqu'à 40-50 C ot lo chloruro d'ammonium form6 précipite.
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On chauffe lo mélange rjactionnol à reflux pondant oncoro 2 houros, après r'1froidissemont on sépare le précipite par filtrqtion ot on évaporw le filt-tat sous pression réduite. Or reprend le résidu dans 100 ml d'eau,on alcalinise la solution aqueuse avec
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une solution à 20 % d'hydroxyde do potassilpn ot on l'extrait à quatre reprises avec, chaque fois, 150 ml d' éthor. On réunit les extraits 6th6rÓs, on sèche la solution éthérée globale sur sulfate do sodium ----- et on la concentre jusqu'à un faible volume.
La concentration provoque la cristallisation du
EMI16.5
3-mQthyl-2.3.4.5ttrabydro-1H-asCpino,4.5-h7indolo brut qui est obtenu, après une seule rocristallisa- dans tion / l'éther, sous forme do cristaux incolores fondant à 163-165 C.
On obtient d'une manière analogue b) à partir do la m-chlorophényl-
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hydrazine, un mélange a6parablo do 8-chloro-3mûtYi,yl-2.3.4. 5-tûtrahydro-1H-azépino4, 5-b%indola et do 10-chloro-3-mtr,yl-2.3.4.5-têtrrxhyiro-1Hazpinorq, 5-7indolo, m6lge quo l'on pout séparer do la m-irièro décrite oi-dossous (voir oxomplo 6),
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o) à partir de la m-tolyl-hydrazino,
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un mélange soparafilo constitué de 3.8-dim6thYl- 2.3 t.5-tétrrvh,y3ro..lüazûpinor4.5-h7,ndo7.o et do 3.10-.lim thy1-2. 3. . 5-ttr.hyiro-1H-azépino"". 5-b%indole, d) à partir do la p-chloro-ph6nylhydrazine, le A-chloro-3-rfthyl-2.3...5-tétrahyi.ro- lIi.-uzpino' , 5-b7in:lole, et e) à partir de la p-tolyl-hydrazine,
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le 3.9--limvthyl-2,3.'.5-t=trahyiro.-1$-azpino- jT.L5-TÔ7inàolQ.
EXEMPLE 2 :
On chauffe pen lant 5 minutes, au
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bain d'eau bouillant, un mélange 10 36 g de 1-othylhoxahylro-1H-azÓpin0--ono et 28 g do phdnyl-hydrazine puis on ajoute ce mélange à une solution do 65 ml d'acide sulfurique concentré dans 1000 ml l'eau.
On chauffe la solution à,100-1100C pondant une heure,
EMI17.4
après rofroilissemcnt on l'alcalinise, en refroidissaint pais do la glace, au moyen d'une lessive da potasse caustique concentrée, et on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 300 ml l'éther, On sèche
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los extraits 6thérs réunis sur sulfate 10 solium et on concentre la solution globale jusqu'à un faillie volume, ce qui provoque la cristallisation, du
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3-;thyl-2. 3. '. 5-t é trahyiro-1H-az pinor . 5-h7in ol o fondant à 106-108 C.
On obtient une quantité supplé-
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mentaire lu produit rdactionnel en ehromatographiant ' les liqueurs-mères sur alumine l'activité I (roekrr.emn) ' l'élut ion étant affactuo avec 1u benzène.
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EXEMPLE 3 ;
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On chauffe au a1n-1r10 pondant 5 minutes un m 3la&ga de 5' 65 g do 1-éthyl-hoxahyAro-. 4H-nzJpino-1ono et 4"3 g 1e ph<5nyl-hylrazino, puis on le Ussout -tans 20 ml d'acide acétique glacial et, après avoir ajouté 4,2 g d'éthérate éthylique de trifluorure de bore, on chauffe lentement le tout, Lorsque la température du bain a atteint environ 100 C, la solution se met à bouillir, oe qui veut dire que la réaction se déclenche. Lorsqu'elle s'est calmée, on chauffe le mélange à 140 C pendant une demi-heure, afin de compléter la réaction.
Après refroidissement, on sépare par essorage le complexe elboiaiac-trifluorure de horv qui a précipité, on dilue le filtrat avec 100 ml d'eau, on l'alcalinise avec une solution ammoniacale concentrée en même 'temps qu'on refroidit par de la glace, et on l'extrait à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'éther.
On réunit les extraits éthérés, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium et on la concentre à un faible volume, ce qui provoque la cristallisation
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du 3-éthyl-z.3.4..5-têtrahydro-1Haaépino,4, 5-b7indole fondant à 106-108 C (voir exemple 2).
Pour la cyclisation indolique à partir de la phényl-hydrazone intermédiairemont formée, on peut utiliser l'aoide polyphosphorique comme agent de condensation et milieu réactionnel au lieu de l'éthérate du trifluorure do bore dans l'acide acétique glacial, et opéror par ailleurs alors
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do manière analogue. On effectu0/l réaction sans
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apporter de chaleur de l'extérieur car elle est très ,exothermique. Pour prévenir une surchauffe possible il faut refroidir par de la glace.
EXEMPLE 4 :
On chauffe au bain-marie pondait 5 minutes un mélange de 14,1 g de 1-éthyl-hexahydro-
EMI19.1
4H-azéPine-4-one et 14,0 g de m-méthoxy-phényl- hydrazine, puis on verse ce mélange dans une solution de 25 ml d'acide sulfurique concentré dans 400 ml -l'eau. On fait bouillir la solution à reflux pendant 1 heure, on la refroidit à 0 C, on l'aloalinise avec une solution concentrée d'hydroxyde de potassium et on l'extreit à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur carbonate de potassium et ensuite on le concentre à un faible volume, ce qui provoque la cristallisation du 3-éthyl -8-méthoxy-
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2.3.4.5-tétraydro-1H-arépino,"4.5.-b %in3ole fon- dont à 14200.
EXEMPLE 5 :
On chauffe au bain-marie pendant
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5 minutes un mélange de 14 g de 1--éthyl-hehahydro- 4H-azépine-4-ono et 12,2 g de m-tolYl-hy1razino, puis on verse le mélange dans une solution de 25 ml d'acide sulfuriquo concentré dans 400 ml
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d'eau. On chauffe la solution acide à l'ebullition à reflux pendant 1 heure 1/2, on la refroidit à 0 C, on l'alcalinise avec une solution concentrée d'hydroxyde de potassium et on l'extrait à l'éther.
On sèche L'extrait éthéré sur carbonate de potassium et on l'évaporé. Il roste 20, 2 g d'un produit
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réactionnel huileux que l'on .dissout dans 100 ml d'éthanol chaud. On ajoute à la solution 100 ml d'une solution alcoolique d'acide picrique qui atteint la saturation à 30 C, on sépare par essorage les picrates qui ont précipité, on les recristallise dans un mélange de méthanol et. d'acétone et on les dissout dans un mélange 2 :1 d'acétone et do méthanol. On filtre la solution de picrates sur une colonne garnie de 250 g d'un échangeur d'unions basi- que (Amborlite IRA 400) sous sa forme chlorure, on lave ensuite cotto colonne avec du méthanol et
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on évapore lots éluats à a' -ooitJ.
On dissout le ré- sidu dans 250 ml 'l'eau, on alcaliniso la solution avec une lessivo de potasse caustique concentrée et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur carbonate de potassium et on le concentre jusqu'à un faible volume, ce qui provoque la
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cristallisation du 3...éthyl-10-mtiyl-2.3.4.5tÓtrahy1ro-1R-az4pino4.5-b¯71n101oJ fondant à 122-123 C.
On concontro los liqueurs mères et on y ajoute do l'éther de pétrolo après cela,
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le 3-éthyl-8-méthyl-2. 3.4. 5-tétrahydro-lH-azépino- ,4.5-b 7lndole, qui fond à 83-850C, cristallise.
EXEMPLE 6 :
On dissout 21,1 g de 1-éthyl-
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hexahydro-4H-azépine-q.,.one dans 400 ml d'une so- lution éthanolique d'acide chlorhydrique (saturée à froid), on yajoute 21,5g de m-chloro-phénylhydrazine et on chauffe la solution à l'ébullition
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à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement on élimine par filtration le chlorure d'ammonium qui a précipité, on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on dissout le résidu dans 150 ml d'eau. On alcalinise la solution aqueuse avec une solution à 20 % d'hydroxyde de potassium et on l'extrait à l'éthor.
On sèche l'extrait éthéré sur carbonate de potassium, on l'évapore à siccité,
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on dissout le résidu (c'est-à-dire à d'une huile) dans 200 ml d'un mélange de parties égales de benzène et d'éthor de pétrole et on chromato- graphie la solution sur une colonne préparéo avec 1,6 kg d'alumine d'activité III (selon Brockmann).
On élue d'abord, avec un mélange de parties égales do benzène ot d'éther do pétrole, 3 g d'impuretés no cristallisant pas. On élue ensuite, avec du benzène, 16 g d'un produit qui, lorsqu'on le triture
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avec do l'éthor, laisse cristalliser le 3 éthyl-8chloro-2.3.4. 5-tétrhydro-1H-azépino., 5-b 7indolo, composé qui présente un double point do fusion, à
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1200C et à 13-135 C. Avec dos mélanges de benzène ot d'éther (9: 1 et 7 :1) on élue un autre produit, à partir duquel on obtient, par cristallisation
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dans l'éthor, le 3-,.thyl-10-ehloro-2.3..5-t6trahydro-1H-azépinor,,5-b 7indole isomère sous forme de prismes fondant à 11-11,5 C.
EXEMPLE 7 : a) On dissout 11,1 g de 1-éthyl-
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hoxabydro-4.H-azeplno-1.-ono dans 250 ml d'acide chlorhydrique éthanoliquo saturé à froid, on
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ajoute 15,9 g do p-tolyl-hydrazino ot on fait bouillir la solution à reflux pendant 2 heures. Après re- froidissement on élimine par essorage le chlorure d'ammonium qui a précipité, on évapora le filtrat à siccit6 sous pression réduite, on dissout le résidu dans 100 ml d'eau, on alcalinise la solution avec une lossiva do potasse caustique concentrée et on l'extrait \ l'éthor.
On sèche l'extrait éthéré sur carbonate de potassium, puis on l'évapore à siccité, on dissout le résidu dans 100 ml do méthanol chaud ot on ajoute à la solution une solution méthanolique saturée d'acide picriquo jusqu'à ce que la précipitation soit complète. On sépare le picrate par ossorago ot on le rocristalliso 1 fois
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dans un mélange d'acétone et do mGhol : co sel fond à 178-179 C. Pour obtenir la base libre on comlenco par convertir lo picrate un chlorhydrate, cola do la ma nièro décrite à l'exemple 5, c'est-à-dire au moyen d'un échangeur d'anions basique (Amberlito
IRA 400, forme Cl), et on libère la base du
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chlorhydrate.
On obtient ainsi le 3-éthyl-9-méthyl- ,2.3.',5-ttrahydro-1H-azépino,'..5-b 7indolo qui cristallise dans l'éther on aiguilles fondant à
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116-117 oc. On obtient de manière analogue
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a) on partant de la p-chloroph6nylhydrazine, le 3-éthyl-9-chloro-2.3.4.5-tétrahydro- 1H-azépino'"i" 5-b %in3alo, fondant à llâ-117C1 vt b) en partant do la p-methoxy-ph6iylhydrazine, 10 3-dthyl-9-mdthoxy-2,3. .5-tttrahydra-
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1H-azép.nor.5 b'in3olo, fondant à 137-138 C.
EXEMPLE 8 ; a) En refroidissant par do la glace on sature 1500 ml d'éthanol absolu par du gaz chlorhydrique ot on ajoute successivement, à la so-
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lution obtenue, 92 g de 1-honzyl..hoxaP;ydro-H-azpino- 4-ono ot uno solution do 50 g do phJnYl-hydrazinc dons 250 ml d'éthanol absolu. Pour compléter la réaction exothermique* on chauffe la solution à l'ébullition à reflux pondant encore 2 heures. Après refroidissement on élimine par filtration le chlorure d'ammonium qui a précipité ot on évapore le filtrat à siccité sous prossion recuite. On dissout
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le résidu dans 250 ml d'eau on alc-iliniso la solu- tion avoc uno solution à 20 % d'hydroxyle de potas- sium et on l'extrait à trois reprises avec chaque
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fois 150 ml l'6thor.
On sèchc, l',xtr-iit éthéré glo- bal sur sulfato de sodium, on chasse l'éther par évaporation et on fait cristalliser lo résidu dans
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du méthanol. On obtient 10 3-honzyl-2.3..5-ti;trth,y'iro-1H-azpinor.5--b% ?olo, fondant à 117-119 C.
En chromitographi-=t los résidus des liqueurs mères sur alumine l'activité 1 (selon Brockmann) on peut séparer, dans los éluate benzuniquos, dos quantités supplúment1.ires -lu produit rdactionnol. b) Sous atmosphère d'hydrogène on secoue, à la température ambiante, 33,6 g de 3-
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bcnzyl-2.3.4.
5-ttrzhy'lro-1H-azpinoy("., 5-bJ/ 'indolo dans 300 ml do méthanol on présence de 8 g d'un
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catalyseur constitué de palladium sur charbon (à 5 % do Pd), jusqu'à co quo l'absorption d'hy- drogèno s'arrête, ce qui demande environ 21 heures, Arès avoir éliminé lo catalyseur par filtration on évapore la solution à siccité sous pression ré- duito ot on fait criatallisor le résidu dans de
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l'éther: on obtient ainsi lo 2.3.'r. 5-tvtr,y3ro..
1H-azvafno"..5-b in:o. sous forme do cristaux incolores fondant à 189-192 C.
EXEMPLE 9 : a) On dissout 2,00 g de 3-méthyl-
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2.3.1.5-tétrahy,?ra-1H-azcpinol"".5-b 7,nlolo dons 25 ml de benzène absolu ot, tout on agitant mécaniquomont, on ajoute la solution obtenue à uno solution de 1,08 g de chloroformiate d'éthyle dans 10 ml de benzène absolu, oe qui fait monter la température à environ 35C en même temps que la solution se trouble. On la fait ensuite bouillir à l'ébullition à reflux pendant encore une demi-heure.
Après refroidissement on ajoute à la solution 100 ml d'éther et on la lave à trois reprises avec chaque fois 25 ml d'acide chlorhydrique normal ainsi qu'avec de l'eau et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore à siccité. On chromatographie le résidu sur 60 g d'alumine d'activité III (selon Brockmann). On élue d'abord, avec du benzène, des impuretés qui ne cristallisent pas.
Ensuite, avec un mélange de benzène et d'éther, on élue le 3-éthoxycarbonyl-2.3.4.5-
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ttrchydro-1H-azwpino,j'r4; 5-hindo7,e cherchv, composa qui cristallise dans l'éther en petites aiguilles qui se feutrent et qui fondent à 168-17000. b) On chauffe à 1700C pendant 6 heures
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2,58 g de 3- thoxycar'honyl-2.3.4.5-t±trnhydro-lHazépino4,5-b 7indole dans une solution de 2 g ------------- d'hydroxyde de potassium dans 16 ml d'éther monomthylique du dithylène-glycol. Après refroidissement on dilue la solution avec 100 ml d'eau et on l'extrait au chloroforme, On sèche l'extrait chloroformique et on l'évaporé à siccit.
Lorsqu'on reprend lo rusidu par de l'ther, le
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2.3.4.5-tétrahydro-nzpino-4.5-b¯7indole cristallise : il fond à 188-1 91 C
En opérant de la même façcn que dans cet exemple on peut aussi transformer le 3-
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'henzyl-2.3.r.5-ttr,hydro-1H-aztpino,4.5-h 7indole en 2, 3. 4.5-t:trahydro-azépino4.5..b 7indale, EXEMPLE 10 :
On dissout 18,6 g de 2.3.4.5-
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t0trahydro-lH-azûpinoJT"4 . 5-b¯7indole dans 500 ml d'thanol absolu, on ajoute à la solution, tout en agitant, 27 g de carbonate de potassium pulvérisé de
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et 15,4 g de sulfate/litthyle et on chauffe le mélange à 11bullition à reflux pendant 24 heures.
On élimine ensuite par essorage les sels qui ne sont pas dissous, on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite et on reprend le résidu d'évaporation par 100 ml d'eau et 300 ml d'éther.
On lave la phase éthérée encore une fois avec
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100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évaporé à siccité. On dissout le résidu d'évaporation dans 50 ml de benzène et on chroma- tographie la solution sur une colonne garnie de 600 g d'alumine neutre (Woelm) d'activité il. On
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élue ave 5000 ml de benzène par fractions do 1000 ml. Après avoir chassé le solvant par distillation en obtient 14,3 , d'un résidu que l'on fait cristalliser dans une petite quantité d'éther: on recueille
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ainsi 11,7 g de 3-thyl-2.3.4..5-tétru,hydro-.azpino- ,4.5-h %indole fondant à 102-104 C.
Si l'on utilise dans cet exemple lo sulfate de dimthyle au lieu du sulfate de di-
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thyle on obtient le 3-m3thyl-.2.3.4.5-t'rahydro- 1H-az pino,,"'4. 5-hr%'indo7. .
EXEMPLE 11 :
On dissout 117,4 g de chlorhy-
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drate de la Nt'.'anzyi-ph:ny1-hydrazine dans 1000 ml d'éthanol absolu, en ajoute à la solution 63,5 g de 1-mthyl-hexahydro-4H-azéPîno-4-onoe on refroi- dit la solution à 0 C et on fait passer à travers cotte solution un courant rapide de gaz chlorhydri-
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que sec jusqu'à ce que la aituratlon soit attointe.
On chauffe ensuite la solution à l'ébullition à reflux pendant 3 heures* Après refroidissement on élimine par essorage le chlorure d'ammonium qui a précipité, on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans 750 ml d'eau, on alcalinise la solution avec une solution à 20 % d'hydroxyde de potassium et en entrait par
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de l'éther les bases qui ont été libJrées. nr. sèche l'extrait éthéré sur carbonate de potassium, on l'é.- vapore ensuite à siccit et on fractionne le résidu sous 0,2 torr. Après passage d'une tête (environ 13 g) distillant au-dessous de 150 C on recueille le produit principal qui passe entre 168 ot 172 C.
On dis-
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sout le produit réactionne 1 épais dans 500 ml d'acé- tone et on' ajoute à la solution, jusqu'à ce que la précipitation soit totale, une solution éthérée
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d'acide chlorhydrique. >, produit qui précipite est le chlorhydrate du j-a thyl-6-'anayl-2.3.4.5-tLtra-. iydro-1H-az:pino,4.5-.h ?indole nui fond à 201-202 C (avec décomposition).
En opérant do façon analogue on
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obtient los dérivas du 2.3..4.5-t:tr''-hydro lH-az:p.no"4. 5-b ?in.oxa portant les su"b3*itu-int3 indri- .qués ci-dessous aux positions. 3 ot 6 et, éventuelle- ment aussi, sur le noyau aromatique.
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<tb>
<tb> Substituants <SEP> Point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> du
<tb> chlorhydrate
<tb>
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3-thyl-6-benzyl-8-mthoxy- ,'i 5-217*0 3-ethyl-6-'henzyl-8-mcthyl- 241-203oC 3-éthyl-6-'bQnzyl-10-méthyl- 232-235qc 3-thyl-6-hanzyl-8-chloro- 220-222 C 3-thyl-6-'enzyl-10-chloro- 248-251 ce 3-ethyl-6-'honzyl-9-niuthyl- 224-2250C 3-éthyl-6-benzyl-9-ehloro- 240-242 G 3-mz thyl-6.-henzyl-9-chloro- 248-249'"C 3-n!ëthyl-6-'benzyl-8-cùloro- ' 122-124C 3-methyl-6-'honzyl-10-chloro- 223-2250C 3-'nëthyl-6<-(o-chloro-'honzyl)
- 22?"'229cc 3-fr.vethyl-6- (m-méthoxy-honzyl) 191-193 C 3-ahyl-6-(p-chloro-'henz,yï), 215-216 C EXEMPLE 12 : a) On chauffe au 'bain-mari pendant
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5 minutes un mélange de 36 g de 7.-Gthyl-hexahydro- 4H-azpine-4-one et 28 g de phcnyl-hydrazine puis on ajoute le mélange à une solution de 65 ml d'acide sulfurique concentré dans 1000 ml d'eau. On chauffe la solution à 100-110 C pondant 1 heure. Après re-
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froidissement n l'alcnliniso, on refroidissant par de la glace, au moyen d'une solution concentrée d'hydroxyde do sodium et en l'extrait à trois reprises avec chaque fois 300 ml d'éther.
On réunit les extraits éthérés, on scho la solution globale sur sulfate de sodium et on la concentre à un
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faible volume, ce qui fait cristalliser le 3-éthyl-
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2,3.°,g..tvtr6lhydro.-1H-azûpinaq.,5-b,%indole fondant à 106-108 C, On obtient une quantité supplémentaire du produit réactionnel en ehromatographiant les liqueurs mères sur alumine d'activité 1 (selon
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Brookmann), l' lution étant effectuée avec du benzène. b) On dissout 2,5 g de naphtalène dans 40 ml de t6tr3hy1rofurno absolu et on in- troduit dans la solution, tout en agitant, sous atmosphère d'azote, 0,39 g de sodium en minces tranches. On continue d'agiter à 50 C pondant 1 heure : après cola, la totalité du sodium est passée en solution.
On ajoute ensuite 3,21 g do
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3-th,Yl-2. 3.4. 5-t 5trahyiro-1H-z :pino4. S-b%indelo dans 40 ml d'anisol absolu et on chassa le ttra- hydrofuranne par distillation. Lorsque la température s'est élevée à 140 C on chauffe le mélange restant
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à 7.' hullition à reflux pondant encore 1 heure puis on y ajoute goutta à goutte 1,3 g de chlorure do bonzyle dans 10 ml d'anisol ahsolu.
On chauffe le mélange réactionnel à 180 C pondant encore 4 heures à reflux, après refroidissement on le dilue avec 100 ml d'ther et on le lave à l'eau. On extrait la phase éthérée à trois reprises avec chaque fois 50 ml d'acide sulfurique binormal, on alcalinise la solution aqueuse acide avec une solution ammoniacale concentrée et on extrait à l'éther les 'hases libertés.
Après séchage sur sulfate do sodium et vapomtion, l'extrait éthéré abandonne 3,9 g d'un produit huileux que l'on soumet, pour le purifier, à une
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répartition à contra-courant comprenant 26 stades, entre un mélange do parties égales de benzène et d'éther, d'uno part, et une solution tampon d'acide citriquo et de phosphate présentant un pH de 4,0.
Los stades 8 à 18 de la répartition contiennent
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le 3v''thyl.6..henZyl-.3.4.5-tctrahydro-1H-aWpina.- 4.5-b ?indole que l'on peut caractériser par son picrate cristallisa qui fond à 199-202 C.
EXEMPLE! 13 :
A -70 C on introduit 0,39 g do sodium en minces tranches dans 100 ml d'ammoniac liqué- fié et on agite le tout pondant une demi-heure jusqu'à ce que tout soit passé en solution. Après quoi
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on ajoute 3,21 g de 3-th,Yl-2.3.4.5-ttrrhydro-1Haxvpinol"4.5.1? %indola, on agite pondant encore une demi-heure et, finalement, on ajoute goutte à goutte 1""-'.8 de chlorure de henzylo dans 40 ml d'uthor. On laisse alors l'ammoniac s'évaporer, on reprend le résidu par 100 ml d'Jthor, on lave la solution à l'eau, on la sèche sur sulfate do sodium et en chasse l'éther par évaporation.
Il reste 3, 9 g d'un produit réactionnel huileux que l'on purifie de la manière décrite à l'exemple 2 b) par la méthode do
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répartition do Craig. On obtient 10 3-éthyl-6-benzyl- 2. 3.4. 5-ttrahy.iro-1H-aztpino,'"'4 5-b 7.ndolQ ; on le dissout dans l'acétone et on ajoute à la solution
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acétonique une solution éthérée d'acide chlorhy- drique. Le chlorhydrate cristallise alors sous forme de petits cristaux aciculaires incolores fondant à 223-228 C (avec décomposition).
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EXEMPLE 14
On dissout, tout en agitant 18,9 g du chlorhydrate de la l-phényl-l-(l-phényl-éthyl)- hydrazine et 9,7 g de 1-méthyl-hexahydro-4H- azépine-4-one dans 75 ml d'acide acétique glacial et on ajoute à la solution 21,8 g dtéthérate du trifluorure de bore. La réaction exothermique qui se déclenche aussit8t fait monter la température intérieure du mélange à 55-60 . Lorsque la réaction a cessé on chauffe à 80-90 pendant encore 1 heure. On essore le mélange réactionnel refroidi afin d'en éliminer le complexe ammoniactrifluorure de bore qui s'est formé, on dilue le filtrat avec 250 ml d'eau, on l'alcalinise avec une solution 4-n d'hydroxyue de sodium et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium et on le concentre jusqu'à un volume de 200 ml..
L'extrait éthéré concentré est ensuite soumis à une répartition à contre
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courant selon lainéthode de Craig , extraction qui comprend 10 étapes et que l'on effectue entre un tampon d'acide citrique et de phosphate et un mélange de parties égales de benzène et d'éther. On dissout les résidus d'évaporation (il g) des étapes 0 à 5 dans 100 ml d'acétone et on ajoute à la solution acétonique 10 ml d'une solution éthérée de gaz chlorhydrique qui a été saturée à froid. En triturant on fait cristalliser 9,7 g de chlorhydrate du 3-méthyl-
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6..(1-.phényléthyl )-2.3.4:5-tétrahydro-1H-
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azépinol4.5]indolo fondant à 207-208 . On le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétone.
La base peut également être caractérisée par son picrate cristallisé qui fond à 231-232 , EXEMPLE 15
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On dissout 10,6 g de l-phényl-l-(a-picolyl)-. hydrazine et 6,7 g de 1 méthyl-hexahydro-4H- azépine-4-one dans 60 ml d'éthanol absolu et, à travers cotte solution refroidie par do la glace, on fait passer un courant do gaz chlorhydrique sec jusqu'à ce que la saturation soit atteinte.
On fait ensuite bouillir j l'ébullition à reflux pondant 2 heures. Après refroidissement on essore la solution afin d'en éliminer le chlorure d'ammonium qui a précipité et on concentre le filtrat à siccité jusque ce que son volume soit réduit à environ 20 ml. On dissout le résidu d'évaporation dans 100 ml d'eau, on alcalinise la solution avec une solution ammoniacale concentrée et on l'extrait à trois reprises avec choque fois 50 ml d'éther. On sèche l'extrait éthéré global sur sulfate de sodium, on élimine l'éther par distillation et on distille le résidu sous vide poussé. Sous 0,0004 mm de mercure une huile jaune clair (8,6g) passe entre 147 et 150 .
On la dissout en chauffant dans 100 ml de méthanol
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et on ajoute lentement à la solution, eryremuant, environ 50 ml d'une solution méthanoliquo d'acide
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picriquo Cf'i a été saturéa à la température
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ambiante s le 3¯méthyl -6-(a-picolyl)-2.3.4.5.. téGrahydro-1H-azépi.no[4.5-bJindole précipite alors sous forme de son picrate cristallisé* On le sépare par essorage et on le recristallise dans l'acétone ; on recueille ainsi 11,9 g de picrate fondant à 178-180 .
Pour transformer ce picrate en chlorhydrate on le dissout dans un mélange de parties égaies d'acétone et de méthanol, on fait adsorber la solution sur une colonne garnie de l'échangeur d'anions vendu sous le nom d'Amberlite IRA 400 (forme Cl") et on élue avec un mélange de parties égales de méthanol et d'acétone. On évapore l'éluat à siccité sous pression réduite. Le résidu d'éva- poration (6,8 g) se solidifie en une mousse dure qui cristallise lorsqu'on la triture avec de l'acétone. te chlorhydrate du 3-méthyl-6-(2- pyridyl-méthyl)-2.3.4.5-tétrahydro-lH-azépino[4.5-b]- indole que l'on obtient ainsi fond à 191-193 .
EXEMPLE 16 :
On dissout 27,5 g de chlorhydrate de la 1-phényl-l-benzyl-hydrazine et 16,7 g de l'éthylène- cétal de l'hexahydro-4H-azépine-4-one dans un mélange constitué de 30 ml d'acide sulfurique concentré et de 500 ml d'eau. On fait bouillir la solution à reflux pendant 1 heure. Au cours du refroidissement le produit réactionnel précipite sous forme de l'hydrogéno-sulfate cristallisé.
On le sépare par essorage et on le recristallise dans le méthanol : on recueille ainsi 30 g
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d'hydrogéno-sulfate du 6..benzyl--2'3.4,5.tétrahydrolH-azéplno[4.5-b]indole fondant à 268-270 .
Pour préparer le chlorhydrate on met l'hydrogéno-sulfate en suspension dans une solution binormale d'hydroxyde de sodium et on extrait la base libérée en secouant avec de l'éther. On sépare la phase éthérée, on la sèche sur sulfate de sodium et on y ajoute une solution éthérée d'acide ehlorhydrique jusque précipitation complète du chlorhydrate. On sépare ce dernier par filtration et on le recristallise dans une petite quantité d'eau chaude.
Le chlorhydrate du 6-benzyl-2.3.4.5-tétrahydro.
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lH-azépino[4.5-.b3iûclole que l'on obtient ainsi fond à 243-245 .
EXEMPLE 17 :
On dissout 27,6 g de 6-benzyl-2.3.4.5- tétrahydro-lH-azépino[4,5-b]indole dans 500 ml de méthyl-éthyl-cétone, on ajoute 27 g de carbonate de potassium pulvérisé et, tout en agitant énergiquement, on ajoute goutte à goutte 12,6 g de sulfate de diméthyle. On chauffe ensuite le mélange à l'ébullition à reflux pendant 20 heures, puis on élimine par essorage les sels non dissous et on évapore le filtrat à siccité sous pression réduite. On fractionne le résidu d'évaporation sous vide poussé : le produit réactionnel cherché passe alors entre 168 et 1720 sous 0,2 torr.
En opérant comme décrit à l'exemple 1 on transforme ce produit en chlorhydrate du 3-méthyl-
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6-benzyl-2.3.4.5-tétrahydro-lH-azépino[4.5-b]- indole fondant à 201-202 .
EXEMPLE 18
On dissout 2,76 g de 6-benzyl-2.3.4.5-
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tétrahydro- 1H -azépino[4.5-bjindole, en refroi- dissant par de la glace, dans 2 ml d'acide formique à 98 % et on ajoute à la solution 1 ml d'une solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde. On chauffe la solution au bain d'eau pendant 6 heures, puis on la dilue avec 50 ml d'eau, on l'alcalinise avec de l'ammoniac et on l'extrait avec 2 portions d'éther de chacune 25 ml. On réunit les extraits éthérés, on sèche la solution éthérée globale sur sulfate de sodium et on l'évapore siccité.
On dissout le résidu d'évaperation dans 50 ml d'acétone et on ajoute goutte à goutte, en remuant, 5 ml d'une solution éthérée d'acide chlorhydrique. Par ensemencement on provoque la cristallisation de 2,5 g de 6-benzyl-3-méthyl-
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'2.3 .4 .5-tétrahydro-lH-azépino [4 .5-b ]indole fondant à 201-202 . Le produit ainsi obtenu est identique à celui dont la préparation est décrite à l'exemple 11 (chromatographie en couche mince).
EXEMPLE 19 :
On dissout 1,65 g de 6-benzyl-2.3.4.5- tétrahydro-lH-azépino[4.5-b]indole dans 10 ml de dioxanne et on ajoute à la solution 1 ml d'une solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde.
On chauffe le tout au bain d'eau pendant un court moment et on laisse reposer à la température ambiante pendant 30 minutes. Après quoi on
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évapore la solution à siccité, on dissout le résidu d'évaporation dans 20 ml de méthanol et on introduit peu à peu dans cette solution, tout en agitant, 0,6 g d'hydrure double de bore et de sodium. On agite à la température ambiante pendant encore 3 heures, puis on dilue avec 100 ml d'eau et on extrait avec 2 portions d'éther de chacune 25 ml. On réunit les extraits éthérés, -on sèche la solution éthérée globale sur sulfate de sodium et on 1'évapore à siccité.
On dissout le résidu d'évaporation dans 30 ml d'acétone et, à partir de la solution, on isole 1,3 g du chlorhy-
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drate de 6-benzyl-3-mthyl-2.3.4.5-tétrahydxo-.Li.. azépino[4.5-b]indole fondant à 201-202 , et? opérant comme décrit dans les exemples 11 et 18.
Si l'on remplace, dans cet exemple, le formaldéhyde par une quantité correspondante d'acétaldéhyde et qu'on opère par ailleurs de la même façon, on obtient le 3-éthyl-6-benzyl-2.3.4.5-
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tétrahydro-lH-azépino[4,5-b]indole.