BE876020A

BE876020A - Derives de la moranoline

Info

Publication number: BE876020A
Application number: BE0/194978A
Authority: BE
Inventors: S Matsumura; H Enomoto; Y Aoyagi; Y Yoshikuni; K Kura; M Yagi; I Shirahase
Original assignee: Nippon Shinyaku Co Ltd
Priority date: 1978-05-03
Filing date: 1979-05-03
Publication date: 1979-09-03
Also published as: AT371439B; JPS54145672A; ATA324779A; JPS5943947B2

Description


  Dérivés de la moranoline.

  
 <EMI ID=1.1> 

  
stance naturelle de formule B d'un simple utilisé en médecine chinoise, à savoir Mori Cortex" et l'a dénommée moranoline

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
Les recherches de la Demanderesse sur l'activité pharmacologique de la moranoline ont révélé que celle-ci a une activité fort utile, qui est d'inhiber l'augmentation du taux de sucre sanguin dans l'organisme animal alimenté en sucre et ont. permis la découverte d'un inhibiteur de l'augmentation du taux de sucre sanguin contenant de la moranoline pour lequel une demande de brevet a été déposée (demande de brevet japonais accessible au public 52(1977)-83951).

  
La poursuite des recherches de la Demanderesse

  
sur différents dérivés de la moranoline qu'elle a synthétisés ont révélé que certaines N-aralkylmoranolines et N-aralkénylmoranolines sont beaucoup plus puissantes que la moranoline. elle-même pour inhiber l'augmentation du taux de sucre sanguin. La présente invention, qui a pour objet notamment la synthèse de ces composés, est basée sur cette découverte.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
faisant l'objet de l'invention sont considérés comme se répartissant en quatre catégories, sans que cette subdivision porte atteinte à 1* unité de l'invention.

  
Ces quatre catégories sont:
(A) Les moranolines N-substituées de formule générale ci-après:

  

 <EMI ID=5.1> 


  
où X représente un radical propylène ou propénylène

  
et leurs sels d'addition d'acides.

  
(B) Les moranolines N-substituées de formule générale ci-après
 <EMI ID=6.1> 
 où Z représente un radical
 <EMI ID=7.1> 
  <EMI ID=8.1> 

  
un radical phényle et X représente un radical alkylène ou alkénylène de 4 ou 5 atomes de carbone lorsque R représente un

  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
(C) Les moranolines N-substituées de la formule générale suivante:

  

 <EMI ID=11.1> 


  
où A représente un radical hydrocarboné de 3 à 6 atomes de carbone comprenant ou non une double liaison, X représente un

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
rieur, alkoxy inférieur, hydroxyle, trihalogénométhyle, phénoxy, dialkylamino, cyano, carboxyle, carbamoyle ou carbalkoxy,

  
et leurs sels d'addition d'acides.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ci-après:

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

  
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyméthyle et R<3> représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou méthoxyéthyle,

  
ainsi que leurs sels d'addition d'acides. 

  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
Un composé de cette catégorie administré en dose de 10 mg/kg par voie orale à des rats en même temps que du saccharose en dose de 2 g/kg inhibe l'augmentation du taux de

  
 <EMI ID=19.1> 

  
présente un radical propényle et 93% lorsque X représente un radical propénylène. Ces composés sont donc beaucoup plus actifs que la moranoline qui assure une inhibition de 28% dans les mêmes conditions expérimentales.

  
Comme il ressort des indications ci-dessus, les composés de catégorie A sont de puissants inhibiteurs de l'augmentation du taux de sucre sanguin et sont fort utiles comme médicaments pour la prophylaxie et le traitement des symptômes d'hyperglycémie, et des différentes affections provoquées par l'hy-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
affections cardiaques,la gastrite, l'ulcère gastrique, l'ulcère duodénal et d'autres troubles gastrointestinaux.

  
Ces composés, qui n' ont pas encore été décrits, sont nouveaux. Le procédé le plus approprié pour les synthétiser est effectué au départ de la moranoline. Ainsi, ces composés peuvent être synthétisés par réaction de la moranoline avec divers agents d'aralkylation ou d'aralkénylation,qui sont ty-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
des aralkylsulfonates, des aralkénylsulfonates etc. dans un sol- <EMI ID=22.1> 

  
éventuellement en mélange, ou bien dans un milieu de mise en suspension consistant en un tel solvant polaire et en un solvant non polaire tel que le benzène ou l'hexane, en présence d'un agent accepteur d'acide convenable comme un hydroxyde alcalin, carbonate alcalin ou hydrogénocarbonate alcalin, à la température ambiante ou à une température plus élevée.

  
Lorsque la réaction est exécutée en suspension,elle peut être effectuée en présence d'un catalyseur par transfert de phase comme un agent tensio-actif cationique. Un autre procédé applicable est exécuté au départ d'une moranoline à radicaux hydroxyle protégés dont les radicaux protecteurs sont des radicaux acétyle, benzoyle, tétrahydropyrannyle ou d'autres radicaux appropriés semblables qui sont éliminés après la réaction de N-substitution. Ces composés peuvent être aussi obtenus par une réaction de N-alkylation réductrice effectuée à l'aide d'un réactif comprenant un radical carbonyle ou par une réduction d'un amide formé par la moranoline avec un

  
acide aralkylcarboxylique ou aralkénylcarboxylique, les opérations étant achevées par la collecte du produit recherché.

  
Les exemples ci-après illustrent cet aspect de l'invention.

  
EXEMPLE 1 -

  
 <EMI ID=23.1> 

  
1,3 g de bromure de phénylpropyle et 0,38 g de carbonate de potassium, on chauffe le nouveau mélange pendant 6 heures sous agitation à 80-90 [deg.]C, on le refroidit, on le dilue avec 100 ml d'eau, on le lave à l'éther et on le fait passer sur une colonne

  
 <EMI ID=24.1>   <EMI ID=25.1> 

  
nesulfonique à la solution,après quoi on recueille par filtration le précipité cristallin résultant. On recristallise celui-ci dans l'éthanol pour obtenir en quantité de 0,51 g le composé recherché fondant à 219-221[deg.]C et ayant un pouvoir rotatoire

  
 <EMI ID=26.1> 

  
On dissout 3,2 g de moranoline dans 100 ml de dim é t hylformamide et on ajoute à la solution 7,9 g de bromure

  
de cinnamyle et 8,0 g de carbonate de potassium anhydre, puis

  
on chauffe le mélange sous agitation pendant 4 heures à 70-80[deg.]C, on le refroidit, on le dilue avec 400 ml d'eau, on l'acidifie

  
à l'acide chlorhydrique et on le lave au benzène. On extrait

  
 <EMI ID=27.1> 

  
alcalinise le mélange des couches aqueuses en y ajoutant de l'ammoniac, puis on effectue une extraction au n-butanol. On lave l'extrait à l'eau et on l'évapore à siccité sous pression réduite. On soumet les cristaux obtenus à la recristallisation dans le méthanol. On obtient ainsi 2,8 g du composé fondant

  
 <EMI ID=28.1> 

  
(B) Composés de la deuxième catégorie

  
En raison de leur structure,les nouveaux dérivés

  
de la moranoline de catégorie B sont appelé.. N-aralkylmoranolines

  
 <EMI ID=29.1> 

  
la N-benzylmoranoline et la N-phénéthylnoranoline, qui sont des composés d'une structure plus simple que les composés de la ca-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
composés de catégorie B,en d'autres termes ceux dont la chaîne entre l'atome d'azote de la moranoline et le radical phényle compte 3 atomes de carbone ou davantage, sont fort actifs.

  
Bien que les N-aralkynylmoranolines comprenant une triple liaison entre l'atome d'azote et le radical phényle, notamment la 3-phényl-2-propynylmoranoline, la 3-phényl-2-butynylmoranoline,

  
la 4-phényl-3-butynylmoranoline, la 4-phényl-3-pentynylmoranoline etc. aient également une activité élevée, leur intérêt pratique est faible en raison de la difficulté de les préparer à l'échelle industrielle.

  
Par ailleurs, il existe en dehors des composés de catégorie B un certain nombre de composés qui ont une activité semblable,mais dans lequel le radical phényle est remplacé par différents radicaux aromatiques hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux contenant de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre comme des radicaux de furanne, de thiophène, de pyrrole, d'imidazole,

  
de pyrazole, de thiazole, d'oxazole,de pyridine, de pyrimidine,

  
de pyridazine et de pyrazine ou encore des radicaux condensés comprenant ces hétérocycles aromatiques. Néanmoins, bien que

  
la synthèse des composés de ce genre soit possible suivant des techniques analogues à celles décrites ici,la préparation est généralement difficile et n'est jamais intéressante du point de vue industriel.

  
Les composés de la catégorie B administrés par voie orale à des rats en dose de 10 mg/kg en même temps que du

  
 <EMI ID=31.1> 

  
vantage l'augmentation du taux de sucre sanguin comme le montre une mesure effectuée 60 minutes plus tard. Au contraire, l'inhibition par la moranoline dans les mêmes conditions opératoires  <EMI ID=32.1> 

  
thylmoranoline ont plutôt pour effet de potentialiser l'augmenta-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Le tableau I donne des exemples de composés de la catégorie B avec indication de l'inhibition de l'augmentation du taux de sucre sanguin déterminée dans des conditions opératoires indiquées ci-dessus.

TABLEAU I

  

 <EMI ID=34.1> 
 

  
 <EMI ID=35.1> 

  

 <EMI ID=36.1> 


  
Comme il ressort des indications ci-dessus, chaque composé de la catégorie B est un inhibiteur puissant de l'augmentation du taux de sucre sanguin et est donc évidemment fort utile comme médicament pour la prophylaxie et le traitement

  
des symptômes d'hyperglycémie et de différentes affections provoquées par l'hyperglycémie chez l'homme et les animaux comme le diabète, l'artériosclérose, l'obésité, les affections cardiaques, la gastrite, l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal) entre autres.

  
Les composés de la catégorie B sont tous nouveaux:
n'ont pas encore été décrits et peuvent être synthétisés comme précisé ci-après. 

  
Le procédé le plus courant et le plus avantageux consiste dans la N-alkylation de la moranoline. Par conséquent, ces composés peuvent être synthétisés par réaction de la moranoline avec divers agents d'aralkylation ou d'aralkénylation

  
en présence d'un agent accepteur d'acide convenable dans un

  
 <EMI ID=37.1> 

  
le diméthylformamide, le dioxanne, un solvant du genre Cellosolve ou Glyme&#65533; éventuellement en mélange,ou dans un milieu de mise en suspersion consistant en un tel solvant polaire et en

  
un solvant non polaire tel que le benzène ou l'hexane. Des réac-tifs utiles sont notamment les halogénures d'aralkylè, les halogénures d'aralkényle, les aralkylsulfonates et les aralkényl-  phosphates,entre autres. Les composés recherchés peuvent être  obtenus aussi à partir d'une moranoline dont les radicaux hy-  droxyle sont convenablement protégés et par élimination des 

  
radicaux protecteurs après la réaction de N-substitution. Des exemples de ces radicaux protecteurs sont les radicaux acétyle,

  
 <EMI ID=38.1> 

  
être synthétisés aussi par conduite d'une alkylation ou aralkénylation réductrice au moyen d'un réactif comprenant un ra-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
Différents hydrures métalliques complexes de même que l'hydrogénation catalytique conviennent pour la réduction dans ce cas. Les composés envisagés peuvent être obtenus aussi par une alkylation ou aralkénylation réductrice de la nojirimycine ou

  
d'un de ses dérivés, ce qui entraîne simultanément la réduction et l'alkylation ou l'aralkénylation. En outre, il est possible

  
de synthétiser ces composés, par exemple, en préparant d'abord

  
des N-acylmoranolines qui sont alors réduites en N-alkylmoranolines ou N-aralkénylmoranolines.

  
Les exemples ci-après illustrent la préparation de composés de la catégorie B et précisent leurs propriétés physiques.

,EXEMPLE

  
Synthèse du composé 1

  
On dissout 3,26 g de moranoline par chauffage dans

  
un mélange de 25 ml de méthanol et de 25 ml de diméthylformamide, on àjoute 5,0 g de bicarbonate de sodium et 8,5 g de bromure de 4-phénylbutyle à la solution, puis en chauffe le nouveau mélange sous agitation pendant 4 heures à 80[deg.]C, puis pendant 2 heures à

  
 <EMI ID=40.1> 

  
au moyen d'acide chlorhydrique, on le lave au benzène, on l'al-calinise à l'ammoniaque et on 1-'extrait au n-butanol . Après

  
lavage à l'eau, on chasse le butanoi par distillation. On  recristallise les cristaux restants dans l'acétone. On obtient 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
(eau).  EXEMPLE 5 - 

  
Synthèse du composé 2 

  
On dissout 3,26 g de moranoline par chauffage dans 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
solution, puis on chauffe le mélange pendant 6 heures sous agita-  tion à 80-850C. 

  
On poursuit le traitement du mélange de réaction 

  
 <EMI ID=44.1> 

  
nique au produit de réaction résultant pour le convertir en 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
EXEMPLE 6 -  Synthèse du composé ? 

  
On dissout 1,5 g de noranoline par chauffage dans

  
 <EMI ID=46.1> 

  
 <EMI ID=47.1> 

  
Ensuite, on isole le produit de réaction comme dans l'exemple 1  et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et de 

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1>   <EMI ID=50.1> 

  
On dissout 2,0 g de moranoline par chauffage dans 
40 ml de diméthylformamide et on ajoute à la solution 3,5 g 

  
de carbonate de potassium et 5,5 g de bromure de 4-phényl-3-  pentényle, puis on chauffe le mélange sous agitation pendant 
11 heures à 60[deg.]C. Ensuite, on isole le produit de réaction  comme dans l'exemple 1 et on le recristallise dans l'isopropa-  nol. On obtient ainsi 0,40 g du composé recherché fondant à 

  
 <EMI ID=51.1> 

  
On trouvera ci-après certaines propriétés physiques  d'autres composés de l'invention que ceux mentionnés ci-dessus.  Leur synthèse est effectuée comme décrit précédemment. 

  
 <EMI ID=52.1> 

  
Composé 8 (p-toluènesulfonate)

  
Point de fusion: 190-192[deg.]C,

  
 <EMI ID=53.1> 

  
Composé 10 (p-toluènesulfonate)

  
Point de fusion: 223-226[deg.]C,

  
 <EMI ID=54.1> 
(C) Composés de la troisième catégorie

  
Les composés de la catégorie C sont tous des N-(al-

  
 <EMI ID=55.1>  

  
Leur. atome d'azote porte donc comme substituant un radical hydrocarboné de 3 à 6 atomes de carbone portant à son tour un radi-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
Comme les propriétés biologiques énumérées ci-après le font ressortir, tous les composés de la catégorie C sont beaucoup plus puissants que la moranoline comme inhibiteurs de l'augmentation du taux de sucre sanguin. Seuls quelques composés qui sont médiocrement solubles dans l'eau n'ont qu'à peu près la même activité que la moranoline. Il existe également quelques composés qui ont une activité semblable à celle des composés de l'invention parmi les composés dont le squelette carboné est le même que celui des composés de l'invention, mais qui contiennent une triple liaison dans la chaîne carbonée et parmi les composés comprenant un radical aromatique autre que de benzène ou de thiophène, par exemple un radical naphtyle, un radical hétérocyclique aromatique pentagonal ou hexagonal contenant de l'oxygène, de l'azote ou du soufre comme un radical de

  
 <EMI ID=57.1> 

  
thiazole, de pyridine, de pyrimidine, de pyridazine ou de pyrazine ou encore des radicaux condensés comprenant un tel radical hétérocyclique, par exemple un radical de benzofuranne, d'indole, de benzothiophène, de quinoléine ou de purine. De plus, il existe également quelques composés efficaces parmi ceux dont

  
le cycle condensé a été converti en un squelette tel que carbo-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
benzopyrone. Par conséquent, il semble que l'aptitude à inhiber l'augmentation du taux de sucre sanguin nue manifestent les

  
 <EMI ID=59.1> 

  
ble aux composés qui ont une structure semblable

  
à celle des composés' .je l'invention, sans influence essentielle exercée par'certaines modifications de la nature du cycle aromatique, de la nature des substituants sur le cycle aromatique, de la structure du radical hydrocarboné etc. Néanmoins, le nombre des atomes de carbone dans le radical hydrocarboné et surtout le nombre des atomes de carbone dans

  
la chaîne principale, qui est déterminant-pour la distance

  
entre l'atome d'azote de la moranoline et le cycle aromatique, ont beaucoup d'influence sur l'activité. Lorsque la longueur

  
de la chaîne tombe en dehors des limites prévues pour la présente catégorie,à savoir à 3 à 5 atomes de carbone, l'activité est beaucoup plus faible et certains composés peuvent même potentialiser l'augmentation du taux de sucre sanguin.

  
Les composés de la catégorie C administrés par voie orale à des rats en dose de 10 mg/kg en même temps que du saccharose en dose de 2 g/kg inhibent dans la plupart-des cas de plus de 70% l'augmentation du taux de sucre sanguin mes-aré

  
60 minutes après l'administration. Les composés dont le pou-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
sont tous très peu solubles dans l'eau, cette propriété semblant être l'une des causes de la faible activité manifestée lors de l'expérience. Même les composés qui sont relativement peu actifs ont une activité à peu près égale ou supérieure à celle-

  
de la moranoline elle-même, qui exerce une inhibition de 28%

  
dans les mêmes conditions expérimentales. Deux exemples de composés n'appartenant pas à la catégorie C et dont la chaîne carbonée tombe en dehors des limites de 3 à 5 atomes de carbone, à savoir la N-phénéthylmoranoline et la N-benzylmoranoline,potentialisent l'augmentation du taux de sucre sanguin de 21%

  
et 35%, respectivement, tandis qu'un autre exemple de tels com-

  
 <EMI ID=61.1>  

  

 <EMI ID=62.1> 
 

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  

 <EMI ID=64.1> 
 

  

 <EMI ID=65.1> 
 

  

 <EMI ID=66.1> 
 

  

 <EMI ID=67.1> 
 

  

 <EMI ID=68.1> 


  
Comme il ressort des indications ci-dessus, les composés de la catégorie C sont tous de puissants inhibiteurs de l'augmentation du taux de sucre sanguin et. sont donc évidemment 

  
fort utiles comme médicaments pour le traitement ou la prophylaxie 

  
de symptômes d'hyperglycémie et de diverses affections provoquées

  
par l'hyperglycémie chez l'homme et les animaux, comme le diabète,  l'artériosclérose, l'obésité, les affections cardiaques, la 

  
gastrite, l'ulcère gastrique, l'ulcère duodénal etc. 

  
Les composés de la catégorie C sont tous nouveaux, 

  
n'ont pas encore été décrits et peuvent être synthétisés, par  exemple, comme décrit ci-après. 

  
Le procédé le plus courant et le plus avantageux  consiste dans la N-alkylation de la moranoline. Ainsi, ces com-   <EMI ID=69.1> 

  
posés peuvent être synthétisas par réaction de la moranoline avec 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
xyde, le dioxanne ou un solvant du type Cellosolve ou Glyme, 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
consistant en un tel solvant polaire et en un solvant non po- 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
utiles sont les halogénures d'aralkyle, les halogénures d'alkény-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
possible également de préparer les compc,sés recherchés au départ  d'une moranoline dont les radicaux hydroxyle sont protégés et  d'éliminer les radicaux protecteurs après la réaction de N-substitution . Les radicaux acétyle, benzoyle, benzyle et tétrahydropyrannyle sont des exemples de radicaux protecteurs convenables. De plus, ces composés peuvent être obtenus par alkylation ou aralkénylation réductrice au moyen d'un réactif comprenant un radical carbonyle, comme un aralkyl-aldéhyde ou

  
un aralkényl-aldéhyde. Dans ce cas, différents hydrures métalliques complexes, de même que l'hydrogénation catalytique, con-  viennent pour la réduction. Les composés recherchés peuvent être  obtenus aussi par alkylation ou aralkénylation réductrice de la no-  jirimycine ou de ses dérivés, ce qui entraîne la réduction et simultanément l'alkylation ou l'aralkénylation. Ces composés peuvent en-outre être synthétisés par préparation d'une N-acylmoranoline

  
 <EMI ID=74.1> 

  
moranoline, ou suivant un autre procédé approprié. Par ailleurs, il est possible d'obtenir les composés portant un substituant tel qu'un radical carboxyle; carbamoyle ou carbalkoxy sur le cycle aromatique à partir des composés nitrilés correspondants,

  
 <EMI ID=75.1> 

  
ble de convertir l'un des composés précités en un autre composé   <EMI ID=76.1> 

  
ment, comme dans le cas des composés 30 et 33.

  
Les exemples ci-après illustrent la préparation

  
de composés typiques de la catégorie C. Tous les composés de la catégorie C peuvent être synthétisés par le même procédé ou

  
par un procédé analogue à celui décrit dans les exemples. EXEMPLE 8 -

  
Synthèse du composé 5

  
 <EMI ID=77.1> 

  
d'éthylèneglycol 2,0 g de bromure de m-méthylcinnamyle [préparé par réaction d'acide bromhydrique concentré sur de l'alcool l-(mméthylphényl)allylique obtenu à son tour à partir de m-méthylbenzaldéhyde et de bromure de vinylmagnésium] . 1,0 g de mora-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
la réaction, on dilue le mélange avec 100 ml d'eau et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique. Par extraction à l'éther, on isole la substance neutre. On alcalinise la couche aqueuse

  
à l'ammoniaque et on l'extrait au n-butanol. On purifie l'extrait par chromatographie sur une colonne de gel de silice au moyen d'un mélange 3:1 de chloroforme et de méthano&#65533; puis on recristallise le produit dans l'alcool isopropylique. On obtient

  
 <EMI ID=79.1> 

  
EXEMPLE 9 -

  
Synthèse des composés, 8 et 9

  
On conserve à la température ambiante jusqu'au lendemain dans 30 ml d'acide chlorhydrique concentré 0,5 g du composé 7 préparé comme comme le composé 5 (voir exemple 8). On  évapore le mélange de réaction à siccité sous pression réduite, puis on dissout le résidu dans 5 ml d'eau et on alcalinise la' solution avec de l'ammoniaque aqueuse. On recristallise le pré-cipité cristallin résultant dans le méthanol aqueux. On obtient

  
 <EMI ID=80.1> 

  
On chauffe 1,8 g du composé 7 dans 70 ml d'acide

  
 <EMI ID=81.1> 

  
concentre le mélange jusqu'à environ 20 ml sous pression réduite.

  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
EXEMPLE 10 -

  
Synthèse du composé 12

  
 <EMI ID=84.1> 

  
nate de sodium avec un produit de réaction brut obtenu lui-même par agitation de 5,0 g du carbinol [préparé à partir de p-chloroacétophénone et de bromure de vinylmagnésiumj avec 30 ml d'acide bromhydrique concentré pendant 1 heure. En poursuivant le traitement comme dans l'exemple 8, puis en recristallisant le produit de réaction dans l'isopropanol on obtient 1,1 g du

  
 <EMI ID=85.1> 

  
EXEMPLE 11 -

  
Synthèse du composé 21

  
 <EMI ID=86.1> 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
butanediol [obtenu à partir d'o-chloroanisole et d'anhydride

  
10

  
succinique par réaction de Friedel-Craft, puis estérification et réduction au moyen d' hydrure de lithiumaluminium] av ec 4,0 g

  
 <EMI ID=88.1> 

  
à une température de 0 à 5[deg.]C et en poursuivant l'agitation à la température ambiante pendant 12 heures. On agite 2,7 g du bromu- <EMI ID=89.1> 

  
isole le produit de réaction comme dans l'exemple 8 et on le recristallise dans le méthanol. On obtient 0,6 g du composé recherché fondant à 173-175[deg.]C et ayant un pouvoir rotatoire

  
 <EMI ID=90.1> 

  
EXEMPLE.12 - 

  
 <EMI ID=91.1> 

  
obtenu par réaction de Grignard de la cyclopropylméthylcétone  sur le bromure de p-méthoxymagnésium, puis on agite le produit

  
de réaction avec <3>,0 g de moranoline et 15 g de carbonate de potassium dans 80 ml de diméthylformamide à 60-70[deg.]C pendant

  
5 heures. On isole le produit de réaction comme dans l'exemple 1 et on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 

  
<1>,9 g du composé recherché fondant à 152-156[deg.]C et ayant un pou- 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
On chauffe 0,7 g du composé 30 avec 10 g de chlorhydrate de pyridine pendant 30 minutes à 200[deg.]C. On isole le produit de réaction comme dans l'exemple 1 et on le recristallise  dans l'isopropanol. On obtient ainsi 0,35 g du composé fon- 

  
 <EMI ID=93.1> 

  
thanol).

  
 <EMI ID=94.1> 

  
Synthèse du composé 38

  
On a.gite pendant 1 heure à la température ambiante

  
 <EMI ID=95.1> 

  
préparé à partir de 4-fluorobenzophénone et de bromure de vinylmagnésium par une réaction de Grignard. On agite le produit de

  
 <EMI ID=96.1> 

  
sodium pendant 6 heures dans 15 ml d'éthylèneglycol à 60-70[deg.]C. 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
EXEMPLE 14 - '

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
dans 50 ml d'acide.bromhydrique concentré 13 g du carbinol pré-  paré à partir de cyclopropanecarbcxylate d'éthyle et de bromure  de o-méthoxyphénylmagnésium. On agite 10 g du produit de réac- 

  
tion résultant avec 2,5 g de moranoline et 6,0 g de carbonate 

  
 <EMI ID=102.1> 

  
formamide. On isole le produit de réaction comme dans l'exemple  1 et on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
Synthèse du composé 44 

  
On fait réagir le 1-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-1,5-

  
 <EMI ID=105.1> 

  
glutarique comme décrit à propos du composé 21, avec de la tri-  phénylphosphine et du tétrabromure de carbone dans l'acétonitri-  le. On agite 6,0 g du dérivé bromé résultant avec 1,0 g de mo-  ranoline et 5,0 g de carbonate de potassium dans 30 ml d'éthyle-  neglycol pendant 5 heures à 60-70[deg.]C. On isole le produit de réaction comme dans l'exemple 1 et on le recristallise dans l'eau. On obtient ainsi 0,50 g du composé recherché fondant à

  
 <EMI ID=106.1> 

  
EXEMPLE 16 - 

  
Synthèse du composé 47 

  
On agite avec 1,0 g de moranoline et 5,0 g d'hydro-  génocarbonate de sodium pendant 4 heures et 30 minutes dans un  mélange de 10 g d'éthylèneglycol et de 10 ml de diméthylforma-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
au reflux pendant 1 heure dans 30 ml d'acide bromhydrique con-

  
 <EMI ID=108.1> 

  
et de bromure de p-chlorophénylmagnésium. On isole le produit de réaction comme dans l'exemple 8 et on le recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 0,26 g du composé recherché

  
 <EMI ID=109.1> 

  
(méthanol) .

  
EXEMPLE 17 -

  
 <EMI ID=110.1> 

  
On agite pandant 45 minutes à une température de 3 à 5[deg.]C dans 25 ml d'acide bromhydrique concentré 5,0 g du carbinol préparé à partir de p-chlorobenzalacétone et de bromure de vinyl-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
1,0 g de moranoline et 5,0 g d'hydrogénocarbonate de sodium dans 10 ml d'éthylèneglycol pendant 2 heures à 60-70[deg.]C. On isole le produit de réaction comme dans l'exemple 1 et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,35 g du composé recherché fondant à l80-l83[deg.]C et ayant un pouvoir rotatoire

  
 <EMI ID=112.1> 

  
EXEMPLE 18 -

  
 <EMI ID=113.1> 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
nol obtenu à partir de thiophène-2-aldéhyde et de bromure de

  
 <EMI ID=115.1> 

  
line et 3,6 g de chlorure de méthanesulfonyle goutte à goutte en
10 minutes sous refroidissement au bain de glace. Après 30 minutes d'agitation à une température de 0 à 10[deg.]C, on lave le mélange de réaction à l'eau et on le sèche, puis on en chasse le solvant par distillation sous pression réduite. On agite le produit de réaction restant avec 1,0 g de moranoline et 5,0 g  <EMI ID=116.1> 

  
dant <2> heures à 55-650C. On isole le produit de réaction comme dans l'exemple 8 et on le recristallise dans l'isopropanol. On

  
 <EMI ID=117.1> 

  
(D) Composés de la quatrième catégorie

  
Tous les composés de la catégorie D sont nouveaux

  
et sont des N-cinnamylmoranolines. L'aptitude à inhiber l'augmentation du taux de sucre sanguin que manifestent différentes N-aralkylmoranolines et N-aralkénylmoranolines dépend pour beaucoup du nombre des atomes de carbone dans la chaîne carbonée entre le cycle aromatique et l'atome d'azote de la moranoline. Lorsque la chaîne compte 1 ou 2 atomes de carbone, l'activité est nulle,mais lorsqu'elle contient 3 atomes de carbone ou davantage, les composés sont actifs. Spécialement lorsque la chaîne

  
 <EMI ID=118.1> 

  
maximale et en particulier la N-cinnamylmoranoline a une très haute activité.

  
En outre, les composés portant un substituant en position Y du radical cinnamyle, comme la Y-méthylcinnamylmoranoline et la y-éthylcinnamylmoranoline,ont autant d'activité

  
 <EMI ID=119.1> 

  
portant différents radicaux alkoxy comme substituants sur le cycle aromatique sont fort actifs. Entre autres, les composés portant un radical du type éther glycolique et faisant l'objet

  
de l'invention sont fort actifs et peu toxiques et sont donc intéressants comme médicaments. Les cinnamylmoranolines portant un tel radical éther glycolique comprennent, en plus des composés faisant l'objet de l'invention, les dérivés cinnamyliques qui portent un radical éthoxy ou propoxy substitué par différents radicaux alkoxy de 1 à 18 atomes de carbone. Ces composés peuvent porter deux radicaux éther glycolique ou davantage et les positions de substitution permettent l'existence de différents

  
 <EMI ID=120.1> 

  
venticn est une propriété commune aux cinnamylmoranolines de ce type des éthers glycoliques mais elle n'est pas limitée aux composés de l'invention.

  
 <EMI ID=121.1> 

  
catégorie D sont non seulement plus actives que la moranoline ,

  
mais aussi plus actives que les N-alkylmoranolines et que les cin-  namylmoranolines non substituées. 

  
Le tableau III donne quelques exemples de l'activité

  
de composés de la catégorie D et permet la comparaison avec i 

  
 <EMI ID=122.1> 

  
de la N-cinnamylmoranoline, de la moranoline et de la N-méthylmoranoline. L'activité est exprimée en pourcentage de l'inhibition observée lors de la comparaison de l'augmentation du taux de

  
sucre sanguin par rapport à des témoins 120 minutes après administration par voie orale de 1 mg/kg du composé à examiner et

  
 <EMI ID=123.1> 
 <EMI ID=124.1> 
  <EMI ID=125.1>  <1> TABLEAU III (suite) 

  

 <EMI ID=126.1> 


  
Comme il ressort des indications ci-dessus, tous les composés de la catégorie D sont de puissants inhibiteurs de l'augmentation du taux de sucre sanguin et sont donc fort utiles

  
 <EMI ID=127.1> 

  
tômes d'hyperglycémie et de diverses affections provoquées par l'hyperglycémie chez l'homme et les animaux, comme le diabète, l'artériosclérose, l'obésité, la gastrite, l'ulcère gastrique et l'ulcère duodénal, par exemple. 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
namylmoranolines qui peuvent être synthétisées suivant différents  procédés, applicables à la N-aralkénylaticn des aminés. Ainsi, 

  
une réaction de substitution nucléophile courante au moyen  d'un composé actif portant un radical cinnamyle substitué) comme 

  
un halogénure, sulfonate ou phosphate de cinnamyle substitué ou  une alkylation réductrice au moyen d'un cinnamaldéhyde substitué  est applicable de manière, générale avec avantage. Les produits recherchés peuvent être synthétisés aussi par préparation

  
d'amides de l'acide cinnamique, puis réduction du radical carbonyle. L'un des composés de départ pour ces réactions peut évidemment être la moranoline elle-même, mais les composés recherchés peuvent être obtenus aussi au moyen d'un composé intermédiaire qui est une moranoline dont les radicaux hydroxyle sont convenablement protégés et dont les radicaux protecteurs

  
sont éliminés après la réaction de N-substitution, de tels radicaux protecteurs étant, par exemple) des radicaux acétyle, benzoyle, benzyle et tétrahydropyrannyle. Les composés dont le substituant sur le cycle aromatique porte un ou plusieurs radi-

  
 <EMI ID=129.1> 

  
parés par synthèse préalable d'un composé intermédiaire compre-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
posé intermédiaire avec un époxyde tel que l'oxyde d'éthylène ou le glycidol en milieu alcalin, ou bien suivant les procédés de synthèse indiqués précédemment.

  
Les exemples ci-après illustrent la synthèse de composés typiques de la catégorie D.

  
EXEMPLE 19 -

  
Synthèse du composé 1

  
On introduit goutte à goutte une solution de 12,7 g

  
 <EMI ID=131.1> 

  
droxybenzaldéhyde avec le bromure de méthoxyéthyle dans le di- <EMI ID=132.1> 

  
méthylformamide en présence de carbonate de potassium anhydre] dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre a une solution de 22 g de bromure de vinylmagnésium dans le tétrahydrofuranne anhydre, sous agitation et refroidissement au bain de glace. Après l'addition goutte à goutte, on poursuit l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante,puis on poursuit le traitement du mélange de réaction de la manière habituelle pour isoler 12,6 g

  
du carbinol sous la forme d'une huile incolore.

  
On dissout 12 g du carbinol résultant dans 50 ml d'éther et on ajoute à la solution 8,1 g de tribromure de phosphore en 5 minutes sous agitation et refroidissement au bain de glace. On lave le mélange de réaction avec 100 ml d'eau froide, on sèche la couche éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre

  
et on chasse l'éther par distillation au dessous de 30DC sous

  
 <EMI ID=133.1> 

  
la forme d'une huile jaune pâle. 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
50 ml d'éthylèneglycol et on ajoute à la solution 5,0 g de bicarbonate de sodium,puis le bromure de cinnamyle ci-dessus en environ 20 minutes sous agitation à la température ambiante, après quoi on poursuit l'agitation du mélange à la température ambiante pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange de réaction à l'eau, on l'acidifie à l'acide chlorhydrique, on le lave à l'éther, on l'alcalinise à l'ammoniaque et on l'extrait au n-butanol. On chasse le butanol par distillation et on recristallise la substance cristalline restante dans un mélange d'iso-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
cherché fondant à 136-138[deg.]C et ayant un pouvoir rotatoire

  
 <EMI ID=136.1> 

  
EXEMPLE 20 -

  
Synthèse du composé 2

  
 <EMI ID=137.1>   <EMI ID=138.1> 

  
19,puis on ajoute en 5 minutes et sous refroidissement au bain 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
résultant, de manière à isoler 16,4 g du bromure de cinnamyle.

  
 <EMI ID=140.1> 

  
et on ajoute à cette solution 5,0 g de bicarbonate de sodium et en 1 heure et 30 minutes sous agitation à la température ambiante goutte à goutte 16 g du bromure. Après l'addition goutte à goutte, on poursuit l'agitation pendant 30 minutes. On poursuit alors les opérations comme dans l'exemple 1 et on ajoute de l'isopropanol à l'extrait butanolique. On recristallise les cristaux résultants dans l' éthanol . On obtient ainsi

  
 <EMI ID=141.1> 

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
Synthèse du composé 3 

  
A partir de p-hydroxybenzaldéhyde on obtient, en

  
opérant comme dans l'exemple 19,7,1 g du bromure qu'on fait

  
réagir avec <3>,<2> g de moranoline et 3,3 g de bicarbonate de so- 

  
dium dans 30 ml de diméthylsulfoxyde pendant 1 heure à la tempé-  rature ambiante et sous agitation. On traite ensuite le mélange 

  
de réaction comme dans l'exemple 19 et on recristallise l'extrait butanolique dans l'éthanol. On obtient ainsi 1,68 g du

  
 <EMI ID=144.1> 

  
On prépare les composés 4 et 6 comme dans les exemples 19, 20 et 21. 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
 <EMI ID=146.1>  

  
 <EMI ID=147.1> 

  
Synthèse des composés 5 et 7 

  
On dissout 20 g de p-hydroxybenzaldéhyde dans 

  
 <EMI ID=148.1> 

  
 <EMI ID=149.1> 

  
thoxyéthoxyméthyle, puis on agite le mélange pendant 3 heures  à la température ambiante. Par dilution avec de l'eau, ex-  traction à l'éther et distillation de l'extrait sous pression 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
sous 5 mm Hg. On exécute sur cette fraction la réaction de  Grignard avec du bromure de vinylmagnésium comme dans l'exem- 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
nyle à -10 [deg.]C pendant 1 minute, après quoi on fait réagir le  chlorure de cinnamyle résultant avec de la moranoline dans

  
du diméthylsulfoxyde en présence de bicarbonate de sodium,  comme dans l'exemple 2 ou 3, pour obtenir la p-p-méthoxyéthoxy-

  
 <EMI ID=153.1> 

  
On dissout 5,2 g des cristaux obtenus de la manière décrite ci-dessus dans 50 ml de méthanol et on ajoute à la so-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
on chauffe le mélange au reflux pendant 150 minutes. On évapore 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
le résidu avec de l'éther et on ajoute un mélange d'éthanol et  d'acétate d'éthyle aux insolubles pour provoquer la cristallisa-  tion. On obtient ainsi 3,1 g de chlorhydrate de p-hydroxycinnamyl-  moranoline.  Synthèse du composé 

  
On dissout 1,0 g des cristaux bruts obtenus comme  ci-dessus dans 30 ml de méthanol contenant 1,0 g d'hydroxyde de 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
on chauffe le nouveau mélange en tube scellé pendant 3 heures à   <EMI ID=157.1> 

  
réduite et on dissout le résidu dans de l'eau, puis on fait passer la solution sur une colonne de résine échangeuse d'ions Dowex 50W x 4 (H). On lave la colonne à l'eau,puis on en élue

  
 <EMI ID=158.1> 

  
1% d'ammoniac, après quoi on évapore l'éluat à siccité sous pression réduite, on ajoute 0,5 g d'acide p-toluènesulfonique au produit huileux visqueux jaune pâle restant et on ajoute de l'isopropanol au nouveau mélange pour isoler des cristaux qu'on recristallise dans l'éthanol. On obtient ainsi 0,82 g du composé recherché fondant à 131-134[deg.]C et ayant un pouvoir rotatoire

  
 <EMI ID=159.1> 

  
Synthèse du composé 7

  
On dissout 1,0 g de p-hydroxycinnamylmoranoline brute préparée comme ci-dessus dans 30 ml de méthanol, puis on ajoute à la solution 1,0 g d'hydroxyde de potassium et 2 ml

  
de glycidol,après quoi on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On isole le produit de réaction comme décrit à pro-

  
 <EMI ID=160.1> 

  
recristallise dans l'isopropanol. On obtient ainsi 0,81 g du composé recherché fondant à 126-130[deg.]C et ayant un pouvoir rota-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
EXEMPLE 23 -

  
Synthèse du composé 

  
 <EMI ID=162.1> 

  
dans 30 ml de diméthylformamide. On ajoute à la solution 3,0 g de carbonate de potassium anhydre, puis sous agitation 3,0 g du bromure de p-méthoxyéthoxycinnamyle mentionné

  
à l'exemple 22, après quoi on agite le nouveau mélange pendant

  
6 heures à 60-70[deg.]C. Au terme de la réaction, on dilue le mélange de réaction avec de l'eau, on l'acidifie à l'acide chlorhydri- <EMI ID=163.1> 

  
et on l'extrait au benzène. On chasse le benzène par distilla-  tion&#65533;puis on fait réagir le résidu cristallin pendant 3 heures

  
 <EMI ID=164.1> 

  
le mélange à siccité sous pression réduite et on dissout le résidu dans de l'eau, on lave la solution à l'éther, on l'alcalinise à l'ammoniaque et on l'extrait au n-butanol. On purifie l'extrait par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange 3:1 de chloroforme et de métha-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
 <EMI ID=166.1> 

  
1

Claims

<EMI ID=167.1>

1 - moranoline N-substituée de formule:

<EMI ID=168.1>

<EMI ID=169.1>

doubles et/ou triples liaisons, R<1> représente un atome d'hydrogène ou un radical phényle ou phényle substitué, et Z représente

un radical phényle, phényle substitué, thiényle ou

<EMI ID=170.1>

et ses sels d'addition d'acides.

2 - Moranoline N-substituée de la formule générale

suivante:

<EMI ID=171.1>

où X représente un radical propylène ou propénylène, et ses sels d'addition d'acides.

3 - Moranoline N-substituée de la formule générale

suivante:

<EMI ID=172.1>

où. Z représente un radical

<EMI ID=173.1>

où R représente un

atoms d'hydrogène ou un radical phényle et X représente un radical alkylène ou alkénylène de 4- ou 5 atomes de carbone lorsque R représente un atome d'hydrogène ou bien X représente un radi-

<EMI ID=174.1>

sente un radical phényle.

<EMI ID=175.1>

suivante: <EMI ID=176.1>

où A représente un radical hydrocarboné de 3 à 6 atomes de carbone comprenant ou non une double liaison, X représente un atome

<EMI ID=177.1>

chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxyle, trihalogénométhyle,

<EMI ID=178.1>

et ses sels d'addition d'acides.

5 - Cinnamylmoranoline substituée de formule générale suivante:

<EMI ID=179.1>

<EMI ID=180.1>

<EMI ID=181.1>

<EMI ID=182.1>

éthyle ou méthoxyéthyle,

et ses sels d'addition d'acides.