<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
)O(';.,;\.' Anonyme- dite: LABORATOIRE T(,1H.:'\UT;-:
EMI1.2
La présente invention concerne 1>.,:J nouveaux ,:,:r.<,.-pyrldyl)-¯i-dialkyl.aminualkyl-1,";-c:;adi.azc.los ré- Jd"lDt :1 la formule généra 10:
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
dans laquelle Ri et R0 neev<.r-., r. rents et représenter chacun un ;-<: :. :(' ayant au maximum deux atome:; di .,>..>:." .
R2 peuvent, en se ze.t :x.ru;:1 ¯c:::::. - en pointillés, participer .9.v<,- ''1,;:'''''" ils sont attachés, ?a un lnr;i-.,,;c.-., substitué, tel que p.ipÓ,1",ld\''1','; :.,;.. et, dans laquelle n est un a,:n>v et 4, inclus, la chaîne e.3,':y 1::: r,,:j;1..:::;: étant linéaire ou ramH 1';0.
Ces nouveaux :o,yc:.,r ,- ... en thérapeutique humaine nain*.;;1;<;,;.;<, antitussive, antisecrc'toirc :.;..a.... ,:-., , toire> en particulier d±1.r;" 1; ;u....',... respiratoires.
On peut, t.rc:,.^,.., ::u i.:.:..: de l'invention par un r..,,d-. :\ .:,...... comprenant: a) - la 'or!,:,'t:.;:r. ,:.c. réaction de la 3-cyanpyrlHinc' ::;:r xylamine, 1; - li: format; '-or. ;1;. xime par la réaction de i, 'e<;;;1:1<>; .:; : rure de ohloracyle, suivie d'u;-; te de sodium, c) - la ;:ycll:¯.m. :., r. xlme avec l'ormtition de 3.-(':o:t.::-.
1,?,4-oxadiazol<;, et d) - la o.J <" U .........."") l,,. \' 'v J' .' 'l \1 j v,l..'.';.: , -.. '.:-.
5-chloroalkyle par divers <, -:.c:;a:.... ,.-
<Desc/Clms Page number 3>
On peut en outre préparer les sels des. composés obtenus dans l'étape ù)par un stade supplé- mentaire e) décrit ci-après.
La substitution peut être réalisée à froid, en milieu acétonique anhydre. Toutefois, les con- ditions opératoires de la réaction de l'étape d) peuvent varier légèrement tant en ce qui concerne le temps de réac- tion, la température de réaction et le mode de récupération du produit fini, en fonction ci:1 dérivé aminé utilisé
EMI3.1
et de sa réactivité vis-à-vis du j-(bôta-p;çrlùyi)-5- . chloroalkyl-1,2,il-ox;d.iazoL<i, résultant à l'éiiipe c).
On illustre cette préparation par des sché- mas, à titre d'exemple, dans les cas suivants.
EMI3.2
Dans le cas de la Í!1'.j!1oGubstltution,(un atome de- chlore échangé par .a:1 groupe a'nino). par exemple en vue de l'obtention j\1 5-uhôLa-pyi'ldyE)-µ-ctléthylaifiino- méthyl-7.,2,t-:xad?a?v ou du 3-(beta-pyrl.dyl)-5-pipéri- 11inométhyl-l. 2,' -oxRdi:(:()'j 'l. on utilise :i0UX molécules d'amine de ; formule H, par molécul de drivÓ
R2 halogène .
EMI3.3
La réaction se déroule d'après l'équation suivante:
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
Pour une di-subtitut1on, (deux atomes de c=.1;..^c 4ch,;ngô::J par deux groupes amino), par exemple en vue de '.'obtention du bis- . N-'3-(bêta-pyridyl )-1, 2, 4 oxadiac¯ .5-y.aÉthfl pi.,trazinE, on utilise une molécule domine par mole-cule de dérivé halogéné.
La réaction étant immédiate et peu exother- mique, on tra. e le mélange réactionnel, 30 minutes envi- ron après l'add@@ion des réactifs, comme suit: (1) - On concetr@ à sec et sous pression réduite, la solution acétique, (2) - Le concentré @@e est extrait par de l'éther anhydre
EMI4.3
afin et' él1m1.ner '. chlorhydrate de l'amine insoluble
EMI4.4
(3) - La solution éthérée refermant la base cherchée est décolorée au noir et ameée à sec pour donner les
EMI4.5
produits dcsirés sous la " "ne de ba:es libres.
<Desc/Clms Page number 5>
Le stade supplémentaire e) de Formation des sels tels que le chlorhydrate et le salicylate ''les composes de l'invention peut; être réalisa comme suit.
Les chlorhydratescorrespondant aux bases libres obtenus dans l'étape d ) Gant formée par barbotage d'un courant ga@@@ux de HCl see dans la solution alcoolique de la base libre. Les chlorhydrates sont recristallisés dans un volume minimum d'alcool.
Le salicylate est obtenu en portant au reflux 30 minutes une solution acétonique anhydre de la base libre (1 noie) avec 1 mêle J'acide salicylique. On amène à sec et recristallise dans le mélange éther-éther isopropylique à 50 : 50 .
Les spectres d'abscrption infra-rouge de quel- ques composés de l'invention ont été mesurés sur une sus- pension du produit dans du Nujol à l'aide d'un spectropho- tomètre Perkin - Elmer type Infracord, et sont représentes aux figures 1 à 4 ci-Jointes ( composés des exemples opéra- toires 2 à 5, ci-après), sous des formes salines cu basi- ques précisées aux dites figures.
EMI5.1
On a 6g41cm')Dt releva le spectre de rWonaace magn<5tkQ'ae necî<:a:re:, rvpr6;.jnt6 à la Figure 5 annexée du compose de 1 " >xe;xpi,: j>, ci-après sous forme de b.:l::;(.!.
La n-c:¯ur:. ? a ét( effctu6c au spcctrogrnphc de R.M,N, 1'a:'tan Í),.G, c:mLLl:.:wr r;;mm;> solvant, 1' ehioi'c- F r;;:,3 '.,t<.'\i+:-("'1:"l\:' '..t :C,'11'rl(: i'f :i "N.I7(:<. lnt.l#'!'!1C, If.' t<",r.ii;<Fthyl- ,.,, z> 1 1 a t.i o , ,,, ; ; 0).
1;:1# r,:Yo31,:r: suivant....;nftt c!:..'nn...: a titre (J 1 l'i..lutr:t J.':)r 1:<,>ii.::n<;i;t :;:.1,^,:' :11Ji,(;:-:I..:nt 11m1 tcr 11...: cadre >.;t 1.'esprit cl J )r(j0ntc inV0rt1,0n*
<Desc/Clms Page number 6>
EXEMPLE 1
EMI6.1
Préparation du béta- rid 1 --;nloromêth 1-1 'oxa- jiazole¯(ét4pes a 9. c... pT'c:CitG'r::; a) Formation de l'amidoxime
EMI6.2
EMI6.3
On dissout 520g (5molcs) de 3-cyanpyridine dans 1000ml d'eau. On ajoute à cette solution une solution de 347,5g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 1 000ml d'eau.
On chauffe jusqu'à dissolution et ajoute, sous agitation par petites portions, 280g de CO3Na2. La température atteint 60 C environ. On maintient le mélange sous agitation durant 15 heures. L'amidoxime qui précipite est recristallisé
EMI6.4
dans l'éthanol absolu. On obtient 54;: de ;r<j<iu1L Sendc- ment 88%) fondant 10 ., . b \ Pvr'r.,:J.t.le>r: ch: ), :1(.:,)èno a',):i,Lamirioxim(-
EMI6.5
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
EMI7.2
Dans un premier tmrs. on isole ,1 , halug na acylamidoximc sous ior de chlorhydrate.
A la tc,;,pératuru: a:r.b1;:,nlt:, on introduit goutte à goutte' du chlorure de chloraeetyle (18G, 4d en solution acctonique anhydre 'i un" :uüi .:tr:ïiï;n d<-' 224g d'amidoxima clan:, 3,5 1. i tr'e:: d'acctonc anhydre;. On l(), l;:HJ sous agitation ,JnorG;ique. L. tcmpc'raturc de la réaction atteint environ 30"8. A la i"1:; du l'Introduction, en lais- se cn contact pendant 5 hure, puir on fIltre et lave à l'acctonv anhydre Itj pré'ÜjJ 1 U' C1U..: l'on Hechc.
Dans un di;>-Y,16;nc 1..(.'mpiJ. on obtient l'halcpu- no acylamldoxirr,: en traitant le chlorhydrutc par du C03Na2' On met en su::;peni0n dans 1. 00ml d'eau et de glace le chlorhydrate obtenu pr<cc.irn:;:nL et on intro- duit sou3 agitation une 4luLior: froide de CcyLire. (G2g -1 dans 600ml d'eau). On Ih:1int.lvnt l'agitation pendant J0 minutes. On obtient âpres fl1lrt10n 0t lavage a l'acétone 260s cle produit fon:bnt ii 190 <z ( fW ,^.cim<rit 31;.1').
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
c cyclisation de l.'halor.;6noacylamidox1me
EMI8.2
On introduit le dérivé chloré obtenu en c)
EMI8.3
( 10, 5g) dans 200nil. d'eau maintenue en ébullition, sous agitation pour dissoudre entièrement le produit à l'ébul- lition, puis on Laisse refroidir.
Le produit cyclisé est obtenu, soit à l'état cristallisa sous forme de paillettes, scit sous forme d'une huile brune qui cristallise lentement.
La purification est obtenue par recristalli- sation dans l'acétone ou l'éther.
EMI8.4
Rendement : 40%; point de fusion : 86 C.
Alternativement, la cyclisation de l'halogéno- acylamidoxime peut être réalisée avec de meilleurs rendements,
EMI8.5
de l'ordre de 55, par chauffage de 1'lialogéioacylamidoxime dans le toluènv au reflux. L'élimination de l'eau de cycli- sation par azéotrople est suivie quantitativement en opérant dans un appareil de Dean Stark.
<Desc/Clms Page number 9>
EXEMPLE 2
EMI9.1
Ír'épaSt t ion du 3-(bta-ayrd 1 -5-àiéth iarnlnomé:;h 1-1 2 4- 0 xa c1 a zo1 d; ¯rc rmn1c chimique:
EMI9.2
On procède à l'étape d) de substitution
EMI9.3
de l'halogène par <iizi groupes amlno, selon le schéma pré- cité. A cet effet, on fait réagir deux molécules d'amine par molécule de dérive chlore final obtenu en c) à
EMI9.4
l'exemple e 7.. en employant com n<# amine 1% <ii;1';t>j<1:,1;n±ne.
Dans un baiior. ac .3 litres il 2 '/1bulur'c'::, et agitation mécanique, on introduit :
EMI9.5
- n'olp de ';"-(bGta-pyr.i.dyi)-5-ciilc'rotn'.'hyl- .1 , 3 , li - oxa <,1 1 ;a ;; i 1 c> , - 'ci ir'.r'".. d'acétone .nnhydro. puis. g e .a L t. à %i g o iJ t. t #.> , on 1 t i t ;, :# ;ï i 1 t..J ix :j. gç j t¯; ;.< a.i t; :à r i <> z <. ± .i tion c e Z , mole}; d".. .:. :.; ¯l F #, 1 .i y !, .#i m E, > >. ::; i> t.1 < à r. ar.' <# g> , j , '.'?-détone = ;ài ; h y <,1 r. <; , Pt.-":uant tau te <, .;; <i t; t e 1 r; t r. c> >ài, ;j t 1 , ;, j , j=, ,"):'.int.J.pnt Lt: > ? .) ¯i a i i j< -'"'..);'..!:f';a.r.t' :'t ! 1(' <, t ,, ;;jp <é r .;
; i r .'''."1"':'-' de' -20'C environ, p , ;. i ;x ,, j , ,j ,¯ j¯ z ; = .== . <=. a çj 1,- . ; , .¯ > ; : , j, j j : > ,=. , t, ,-, r , ... r'ar,ur Q ]) 1" l' l ià 3 1' # P4 '] µ'1 't j¯ ; % , j ij, , " 1 i' L '1 t r' '!.<' ;' <i> 1 <" T' =i ': " Î. '; t * 'S l'Jy;":.'i;.
F ? l i"- , 1" '.i 1 :" ."> : E ..I I :" '- 1 1 à <: > 0:,-""" On r ;;. pr <:: i> :; 1 r f' : 1 > : :A l'p';h<=r c't t <>i dj..'':il!.e riouv'a .".uu..'; ¯j , ,., ;.; j ;¯,; . i"(:i.!l'..c ,= ,j façon que la a t <a ;J p J r ;; >= i; ;? 0 #. ,,i ,1 1 > ;# <:. * e p :; 5C'"C.
<Desc/Clms Page number 10>
On obtient alors le 3-(bêta-pyridyl)-5- diéthylaminométhyl-1,2,4-oxadiazole avec un rendement pratiquement quantitatif (98%); ce produit se présente sous forme d'une huile de couleur brune assez claire.
En faisant passer bulle à bulle de l'acide @ chlorhydrique gazeux sec dans une solution alcoolique du produit ainsi préparé, il se forme un dichlorhydrate que l'on recueille à l'état cristallin et qui a une tem- pérature de fusion de 200 C.
Par réaction du 3-(bêta-pyridyl)-5-diéthyla- minométhyl-1,2,4-oxadiazole (lmole) avec 1 mole d'acide salicylique dans 3 litres d'acétone on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures, refroidissement à -20 C, filtration et lavage un sel de l'acide salicylique et du composé oxadiazole ayant un point de fusion de 57 C (Kafler), Le produit obtenu est séché sous vide, à froid, en,présence de P2O5; il est conservé à l'abri de la lu- mière et en atmosphère sèche.
Son analyse pondérale a con- duit aux résultats suivants:
EMI10.1
Formule brute : c12x16N4o, C7 H603
EMI10.2
<tb> théorie <SEP> % <SEP> trouvé <SEP> % <SEP>
<tb>
<tb> C <SEP> 61,59 <SEP> 61,43
<tb>
<tb>
<tb> H <SEP> 5,98 <SEP> 5,97
<tb>
<tb>
<tb> N <SEP> 15,12 <SEP> 15,25
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 17,27 <SEP> 17,42
<tb>
Le spectre infra-rouge du composé de cet exemple sous forme de salicylate mesuré dans les conditions précisées ci-dessus est reproduit à la figure 1 des des- sins annexés.
<Desc/Clms Page number 11>
EMI11.1
EXEMPLE --- <'i, ,< ro .s Y - 1. o n du 3-t 1 w '" t #; ..,,.: j i -=¯¯-j... .i,H.ri!r.o"!''l;t\'l- 1" 4- jg;idla#;ole.
.lJi: r/rcc&dû c<;mz:c 1.; 1' <rx<;isplc 2, en i-u.-plaçant. la diéthylamine par' la pipi:rlc&1e, eL oncbt.i.b'T: 1'.' <à<?riv,J ,''-(bêta-pyridyl)-5-plp.:'-ridlnoethyl-]L,2,4-oxaoi;..x?l.... de formule:
EMI11.2
EMI11.3
le point de i"'J.;lon du crc:,.v.;; ... 0,- ,) (;.
LI ,:'.I.z1.J.ly:.3(.' ;i'.:..n(.(:--Pt ." lj:'c-Ju 1 t 0C'U, t'crs;> de d1chlürnyur::.t(. a e(\ru.,lt ;.:;: 1<'.;.iii',.<;t:; ::'"1lv.'.'l:î'.::.
1'U:"?;Ui. b\t,jt.:.::; <' O¯¯.J i' ](1> .'l '1 <i, 2HCl ¯ i;i!' :'U 1f' r:'r:,11'.'{ C J ; j , 2 ';' .- #.> , . , j H' 5,t f? f 5 Îi 17 ()'... :1 .:; 1.7, '\j o % =j,01t " ' 1:;,- Ci !?,, ) Ci !. ', G. f 6'. -,c Le :,p:rc du dichlor!1ydrt ,r#t rçr0dult Ü la figure 2 uc.i c::l:::. ii;;s,:1;>.?:;
<Desc/Clms Page number 12>
EXEMPLE 4
EMI12.1
Préoaration de la bis- la.. - bcta- riti 1 -.1 2 4.oxaàiazol 5. ;; 1-mëthy. iDipérA7ino On proche conune a l'ex.:t.e 2 en rcmpla- çant la diéthylamine par la pipérazinc (1 molécum par molécule de dérivé chloré), et on obtient le dérivé bis- N-Z-3-(bCta-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol-5-Yl¯7méthyl pipérazine de formule :
EMI12.2
Le produit fond à 171,5 c - 172 C; son dichlorhydrate fond à 206 C.
Son analyse pondérai; fournit les valeurs suivantes : Formule brute de la base : C20H20O2N8
EMI12.3
<tb> calculé <SEP> trouvé
<tb>
EMI12.4
C . 5?,39 c " 591 51 H - 4,98 H- 5,12
EMI12.5
<tb> N <SEP> = <SEP> 27,70 <SEP> N <SEP> = <SEP> 27,65
<tb>
<tb> O <SEP> = <SEP> 7,91 <SEP> O <SEP> = <SEP> 8,04
<tb>
EMI12.6
Formule brute du d1chlorhydrat : t C20H2002N81 2HC1
EMI12.7
<tb> calculé <SEP> trouvé
<tb>
<tb> Cl <SEP> . <SEP> 14,06 <SEP> Cl <SEP> - <SEP> 14,40
<tb>
EMI12.8
Le sp,:cvr,¯ 1n1'l'[:-l'':>u,:..., Ju i,,1>isi,1#,ydiitc <jjt reproduit à 1. figure (j.::.' \lt:.....1:1 .i;n,;,<1=.
EXEMPLE.5
EMI12.9
préparation du 3(bta-pyr3y1)--h-méth.rl-oipêrazinométh3vt- 1,?,4-oxadiazole ci.; formula ch1m1qu :
EMI12.10
<Desc/Clms Page number 13>
Dans un ballon de 3 litres, on introduit
EMI13.1
L mole- de 3-bvta-pyriG;l--cÀnloromcthyl-1,2,4-oxadiazolc précédemment préparé à l'exemple 1, 2 litres d'acétone n.nh'-":l"(.; et 2 moles de !-méthylp1péraz1no. On laiss'. le. mélange en contact pendant 12 heures, puis on le porte reflux pendant environ 8 heures. On filtre le précipité
EMI13.2
de chlorhydrate de t-méthylpipérazinc, formé; on concentre à sec, reprend par l'éther pour obtenir une solution que l'on concentre à nouveau après filtration. Après re- froidissement, on recueille par filtration le produit formé qui est ensuite lavé au cyclohexane ou au pentane.
Le rendement est de 75% ou rendement théorique.
L'- produit obtenu a été analysé pondéra- lement et on a obtenu les résultats ci-dessous :
EMI13.3
<tb> théorique <SEP> trouvé <SEP> % <SEP>
<tb>
<tb>
<tb> C <SEP> 60,21 <SEP> 60,23
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> H <SEP> 6, <SEP> 6 <SEP> 7,03
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> @ <SEP> 27,01 <SEP> 26,82
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> 6,17 <SEP> 6,34
<tb>
Ce proauit a un point de fusion de 70 C; deux sels chlorhydriques ont été préparés : un mono-
EMI13.4
chlorhydrate fusion (1<àfler) Ib7 C, un tr1chlorhydrat monohydraté fusion (köfler) 180 C
On donn respectivement sur les figures 4 et 5 annexées, lvs spectres infra-rouge ct de
EMI13.5
résonance maGnétique nuc16air de la base µ-bîta- pYridYl-5-N-mdthyl-pipérazinométhyl-1,2,4-oxadiazolv.
Le spectre de R.M.N. est en accord avec la formula prévue :
<Desc/Clms Page number 14>
- dans la région des aromatiques on observe des multiplets caractéristiques du typc de substitution proposée un
EMI14.1
bêta vers 9, 3 - :, 6 et 8,S - 8,15 ct à,5 et 7,2, 7,5 p. p.T.
On observe encore : - un pic. vers 3,9 (CH2) - un massif symétrique 2,9 t 2,3 (pipérazine) - un pic vers 2,25 (N-CH3) EXEMPLE 6 On a préparé en procédant de la même façon qu'à l'exemple
EMI14.2
5, le 3-(béta-oyridyl)-5-diméthylaminométhyl-1,2,4..oxadia.. zole, dont la formule brute est C1-H12N4O) et dont le dichlorhydrate a un point de fusion de 212 C.
EXEMPLE 7
On a préparé en procédant de la même
EMI14.3
façon qu'à l'exemple 5, le 3-(bÊta-pyridyl)-5-morpholino- méthyl-1,2,4-oxadiazole, dont la formule brute est C12H14N4O2 et dont le dichlorhydratu se sublime à 240 C.
EXEMPLE 8
On a préparé en procédant de la même
EMI14.4
façon qu'à l'exemple 5, le 3-(bCta-pyridyl)-5-hexaméthy- lènc-imino-méthyl-1,2,+-oxadiazolw, dont la formule brute ust C14H1SN40 tot dont lu dichlorhydrate, a ar pgiit v.. fusion de 205 C.
EXEMPLE 9
EMI14.5
Préparation du 3-(bi;ta-yr5.tiy;.).-iûiwkl7.aminoért i:;a 1,2,4-oxadiazolu d4 formule chimique
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
Dans un ballon du trois litrcs à deux tubulures et agitation mdcaniquu, on introduit :
EMI15.2
- 1 mole dv -(bCta-pYric;yl)-f-chloroéthyl 1,,- oxadiazolu, (oréparé comm- indiqué à lafin @@ cet exemple), - 2 litres d'acétone anhydre,
EMI15.3
puis on introduit goutte eoutte, Ln maintenant 1L mélange réagissant à 0'C environ, 2 mol,s cL iiCthyl- amin, anhydre cont...:nuc..3 dans 0,5 litr., alacétorit- anhydre.
On laisse ensuite lu ^;élan: réacir à tlmpératurt! ambiant\.: pendant 24 heures. On filtre le chlorhydrate @ diéthyl- amin. formé, on distille à sec 1<. produit restant, on
EMI15.4
reprend a l'éth,.r ..t on distilla à nouveau sous pression part 1....11....
EMI15.5
On obtient ainsi, avic un r,:ndvm¯-nt du 0; 1<. 3-(bctu-pyridyl)-o-àiéthylar.,ino-éthyl-1,2,4- oxadiazole. Lc sl de c, prouuit avec l'acide chlorhydri- quc est un dichlorhydratv cristallisant avec 2 1;C1 ct 1/2 H20 t son point ac fusion ust diz lh5-150'C.
Dans CL cas, la préparation du proauit intermédiaire 1 -(bta..pyridyl)>-chloroéthyl-1,2,4- oxadiazolc. 3'çffcetu,, suivant 1.. schéma général indiqué ci-dessus, notamment par analogie av,-c l'analogue 5-chloromôthyle de 1',ximoiu 1 par réaction sur l'amido- xlf1<1 avec 1.: etilo.-ur, de chlorpropionyle, la réaction
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
(J'écrivant:
EMI16.2
EMI16.3
que l'on cyclise ensuite.
La :io:;iiit>1 de to les produits cideS8U3 ': &- t'} X t 1"'Jt::1:,':.'n 1<;1.bi##; 1.r\ Li 0 ....,:'.1.1i.: :i;;LtCI la r.1(' t lod , . r, ii j i ii 1 q u e ;1 <, ,J , i' . L l'i i' l.l 1? 1 ii LL i 1' . >i î LcéX 0 Fi (J. Pl1'll"rn. Exp.
'1'1','''' L(}iI') - p. ,>±>-.1.:¯5) ",l,il' .i':1 ,.,.';ar :.y rats et ((;b-::Y03 t'.v toujours i,>J!:J,;rJ.0urc- 11 j00 m/t:, 1,'.; !'L chez 1a "')""'1" ptr '.':.'le craie est <i<. r:,OO ift.;fiC(? \)t, 'par' voie Iltrï¯G2ritori<:ale, elle est. sué- r't."ut'. :\ 300 .'fi;;;ü.:;. i1'i:.y..Lf' rat, plr voie orale, 0:'lc'3st ,ur/':" it.:U1" b..l.F/kt'.
Jans le iai; au rï.CV W.:.: ce 3-(bêta-pyridyi-)-5- tl!!t! t1ß itlt^liî?nl'..i;in!/),-:.,a,4C':xü.tZJ , (composa de lex(':r.1ple 2) ri a obtenu ;
EMI16.4
;.;ài?1;. ,ill.., L1, 5c 640 mc,/ke :a;::y:, '': l' ....:1Il' L LL -'CI 930 !:'L'/;';:;'
EMI16.5
et. \. dlL!1f; ,le :vi zou ->¯1;.::,a-Eyt't:;y? j-j-Ii-nétlvyî.plpr: î.tnomi? t:y:.- 1.,?,"-oX.?Jlti;;c>lc (?o!igi<,i;G de .LuXc..'!'t3!E 5):
EMI16.6
ouri ;11:.iÙ' DL 50 35 ë/)< rat ,,,..,.i:e {; dol 50 . h;0 irr;/kfr (',,)I1",YC: !,.r'1'¯'1l,' DL 50 : 990 Tj;µ,/À(µ
EMI16.7
1<'a<t',.i.v.1t:" antlt.J:::;1.:ra, an1±;ci;ltolr>= r11.:JQP:::J.- l'yn:0e et [ilitiinrl:r:1fn:\t,)ir!), an Il.L4';:lU ...ulr.1orm1rû, <1;>x nouveaux d"'l'l'0;; selon L ! i:lYtIli, 7C1 3 (vC mis* t'n (\'1d('ni(.' ue la iIlS;v"t1 nulvaote sur 1 <l1im,élUx :
<Desc/Clms Page number 17>
- des cobayes femelles pesant due 180 à
EMI17.1
3'0: reçoivent, par v0ie intraperitoncale, une dose de i=ll!11E:.KT de- produit en solution aqueuse: ,)0 tninuieu après cette injection les animaux sont placée, pendant @ minu- tes dans une enceinte hermétiquement close où l'on
EMI17.2
-.lit circuler un courant d'oxygène (1,6 l/minute) ayant barbote dans une solution aqueuse ù'acroi01ne à z;8.
Apres ce temps, les animaux sont retirés de 1enceinte et on note le nombre et l'intensité des toux, ainsi que l'intensité de la sécrétion nasale pendant les cinq minu- tes qui suivent l'exposition à l'air libre. On repère l'intensité de la toux par le barème suivant: toux forte : 2
EMI17.3
t uU;': ;i#oyeiirie 1 toux faible : O et on repère l'importance dela sécrétion nasale des ani-
EMI17.4
;naux par if barë:'K: '1) :..,.nt tr:O ak(,n;7cutte: : iluC>I'141'.':Ilt;.
'TtCiJt.''.1C'1= 'uiji.c Fcn.-.int '.'jn trois jour.'.; SU1VQI1tt ,.;;., C\:1.i;1J.\)..Y !lfqüi'v"(1\, .^,!1;7;,1c. t:(.';.ii J: rilaT'': jr".r:Ll:i..'.. ;i.L!(il!rt".
'j';':''ninrt. :'1'.:J.;11.::'., ::.tIUC:, 1. ;j.'':j."v.ux ',!"P. i . ',:' :;CCil: CJ. cr' 1.- , ,FV:: '.--IL ::..!.,,:, ;)..'';.1:::,;:" .j'n..:.';;c'' t..'Li Lr7h:.;. j'or i3c.:t t:\ j;!üI' Tu i.::..'ÂI:::L.;, de 1 :'y<:ü:.lT ; ;3uL:non;:irc' Ub:-3F':2'0c> v'.'o TTiÂia'0:.:::!.i()i.v;¯':!t-:11, -.' not.6(;: ¯'(: il;F'. I .&r:..'":t-' HUi-
<Desc/Clms Page number 18>
- l'alvéolite oedémateuse massive avec obstruction pratiquement complète des alvéoles pulmonai- res porte la cotation 5, - l'aspect normal de poumons de cobayes n'ayant pas subi le traitement à l'acroléine porte la cota- tion 1, - les cotations 2, 3, 4 indiquent les états intermédiaires avec augmentation croissante des lésions.
Les résultats de ces tests sont rapportés dans le tableau 1 dans lequel on a joint, à titre compara- tif, les résultats obtenus avec le PRILON, (dose 40mg/kg), le salicylate de sodium (antiinflammatoire classique - dose 100mg/kg) et l'hydrocortisone (dose lOmg/kg).
Les produits testés sont :
EMI18.1
A - dichlorhydrate de 3-(bêta-pyridyl) 5diéthylaminoéthyl- 1,2,4-oxadiazole (composé de l'exemple 9); B - salicylate de j-(bëta-pyridyl)-5-diéthylaminométtiyl- 1,2,4-oxadiazole (composé de l'exemple 2); C - trichlorhydrate monohydraté' de 3-(bêta-pyridyl)-5-N- méthyl-pipérùzinomôthyl-1,2,4-oxadiazole (composé de l'exem- ple 5); D - dichlorhydrate de 3-(beta-pyridyl)-5-hexainéthylèneimino- méthyl.-1, 2, 4-oxadiazole (composé de l'exemple 8 ); E -(composé de l'exemple 3); F - (composé de ].'exemple 4).
<Desc/Clms Page number 19>
TABLEAU I
EMI19.1
<tb> Composé <SEP> dans <SEP> les <SEP> 10 <SEP> ;près <SEP> 5 <SEP> mi- <SEP> Intensité. <SEP> Intensité
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> utilisé <SEP> minutes <SEP> d'ob- <SEP> nutes <SEP> de <SEP> la <SEP> se- <SEP> de <SEP> l'al- <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> serval <SEP> ion <SEP> L'air- <SEP> Libre <SEP> créticn <SEP> na- <SEP> véolite
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> so-pharyngée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Intensl- <SEP> Nombre <SEP> Inten- <SEP> Nom-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> té <SEP> tota- <SEP> de <SEP> site <SEP> bre <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> le <SEP> toux <SEP> totale <SEP> toux
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> fortes <SEP> totale <SEP> fortes
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Témoin <SEP> 57 <SEP> 10 <SEP> 15 <SEP> 4 <SEP> 2,
8 <SEP> 5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'exemple <SEP> 2 <SEP> 30 <SEP> 7,5 <SEP> 6 <SEP> 1,5 <SEP> 2,0 <SEP> 2
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'exemple <SEP> 3 <SEP> 32 <SEP> 7,5 <SEP> 8 <SEP> 4 <SEP> 2,8 <SEP> -
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'exemple <SEP> 4 <SEP> 22 <SEP> 7,2 <SEP> 10 <SEP> 5 <SEP> 2,8
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'exemple <SEP> 5 <SEP> 28 <SEP> 7 <SEP> 7 <SEP> 1,2 <SEP> 2,0 <SEP> 1,7
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'exemple <SEP> 8 <SEP> 26 <SEP> 8 <SEP> 11 <SEP> 3 <SEP> 2,2 <SEP> 4,
4
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composé <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'exemple <SEP> 9 <SEP> 53 <SEP> 10 <SEP> 15 <SEP> 4 <SEP> 2,5 <SEP> 4,1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Prilon <SEP> 38 <SEP> 8 <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 3,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Salicylate
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> de <SEP> Na <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Hydrocorti-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> sone <SEP> - <SEP> - <SEP> @ <SEP> -
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
L'activité antitussive des composés selon l'invention a également été comparée à celle de la codéine et du Prilon dans le test suivant.
On a provoqué la toux selon une technique dérivée de celle de Winter et Flataker. Les cobayes sont places individuellement dans une enceinte en verre, cylindrique, munie d'un bouchon traverse par deux cana- lisations permettant l'arrivée et la sortie de vapeurs d'ammoniaque; sur la canalisation de sortie est branchée en dérivation une capsule de Marey dont la sensibilité permet d'enregistrer les variations de pression de l'en- ceinte lors des accès de toux de l'animal, cette sensibi- lité étant ajustée parle débit gazeux de sortie.
Les vapeurs irritantes sont obtenues par barbotage ù'un cuurant d'oxygène à travers une solution contenant 10 ml d'ammoniaque à 22 Bé pour 100mi d'eau.
L'exposition du l'animal aux vapeurs dure toujours 5 mi- nutes. Chaque animal est soumis il un essai témoin; une heure après il reçoit la substance à l'étude puis il est replacé dans l'enceinte 30 minutes après l'administration de la drogue.
Par comparaison à un groupe de cobayes n'a- yant reçu que du sérum sale isotonique, lots de 5 cobayes ont reçu le Prllen et les composes selon l'invention par voie intrapéritonéale. en solution aqueuse, à la dose de 40mg/kg; la codéine a été administrée par la même voie aux doses de 30 et @ mg/kg.
<Desc/Clms Page number 21>
Les résultats figurent dans les tableaux II à IV ci-joints; la signification statistique de l'inhibition procentuelle a été calculée selon la méthode des couples.
Il apparaît à l'examen des tableaux II à IV que le composé de l'exemple 4 possède une action antitussive semblable à celle de la codéine pour dus doses "absolues" comparables.
Dans lc tableau IV on a envisagé l'action des produits sur le'nombre de toux d'expectoration; le composé de l'exemple 4 le diminue de façon sensible.
<Desc/Clms Page number 22>
TABLEAU II
INFLUENCE SUR LE NOMBRE D'ACCES DE TOUX
EMI22.1
<tb> contr8les <SEP> prilon <SEP> composé <SEP> de <SEP> l'er- <SEP> Composé <SEP> de <SEP> l'ex-
<tb>
<tb> @ayes <SEP> emple <SEP> 2 <SEP> emple <SEP> 4
<tb>
EMI22.2
n van après avant aorës avant'après avant' après
EMI22.3
<tb> 1 <SEP> 17 <SEP> 20 <SEP> 30 <SEP> 12 <SEP> 57 <SEP> 32 <SEP> 11 <SEP> 4
<tb> 2 <SEP> 70 <SEP> 25 <SEP> 32 <SEP> 37 <SEP> 14 <SEP> 31 <SEP> 44 <SEP> 15
<tb>
<tb> 3 <SEP> 24 <SEP> 15 <SEP> 20 <SEP> 27 <SEP> 22 <SEP> 32 <SEP> 36 <SEP> 28
<tb>
<tb> 4 <SEP> 27 <SEP> 15 <SEP> 31 <SEP> 16 <SEP> 44 <SEP> 23 <SEP> 34 <SEP> 26
<tb>
<tb> 5 <SEP> 16 <SEP> 20 <SEP> 74 <SEP> 34 <SEP> 31 <SEP> 15 <SEP> 48 <SEP> 12
<tb>
<tb> 6 <SEP> 24 <SEP> 23 <SEP> @ <SEP> @
<tb>
EMI22.4
====¯¯¯¯¯a==.==.=-============2========:=2=======:
=u=x====--
EMI22.5
<tb> al <SEP> 178 <SEP> 118 <SEP> 187 <SEP> 126 <SEP> 168 <SEP> 133 <SEP> 173 <SEP> 85
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> ibition
<tb>
<tb> ^onlle <SEP> -33 <SEP> p.100 <SEP> -32 <SEP> p.100 <SEP> -20 <SEP> p.100 <SEP> -50 <SEP> p.100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> aifica-
<tb>
<tb> ue <SEP> statis- <SEP> 0,02<P<0,
05
<tb>
<Desc/Clms Page number 23>
TABLEAU III INFLUENCE DE LA CODEINE SUR LE NOMBRE D'ACCES
DE TOUX
EMI23.1
<tb> Codéine <SEP> 30mg/kg <SEP> Codéine <SEP> 5 <SEP> mg/kg
<tb>
EMI23.2
Cobaye n ##########################
EMI23.3
<tb> avant <SEP> après <SEP> avant <SEP> aprs
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 26 <SEP> 9 <SEP> 38 <SEP> 13
<tb>
<tb> 2 <SEP> 14 <SEP> 13 <SEP> 36 <SEP> 30
<tb>
<tb> 3 <SEP> 12 <SEP> 3 <SEP> 42 <SEP> 17
<tb>
<tb> 4 <SEP> 17 <SEP> 4 <SEP> 47 <SEP> 32
<tb>
<tb> 5 <SEP> 34 <SEP> 16 <SEP> 39 <SEP> 13
<tb>
<tb> 6 <SEP> 55 <SEP> 13 <SEP> 60 <SEP> 20
<tb>
EMI23.4
¯......a¯.¯.....a...w=.===;=.=3=:
===D...s¯=...a...s..
EMI23.5
<tb> Total <SEP> 158 <SEP> 58 <SEP> 262 <SEP> 125
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Inhibi-
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> pro-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> centuelle <SEP> - <SEP> 60 <SEP> p.100 <SEP> -50 <SEP> p. <SEP> 100
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Significa-
<tb>
<tb>
<tb> tion <SEP> statis-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> tique <SEP> 0,02 <SEP> <P <SEP> <0,05 <SEP> 0,001 <SEP> <P <SEP> <0,01
<tb>
<Desc/Clms Page number 24>
TABLEAU IV INFLUENCE SUR LE NOMBRE DES TOUX D' EXPECTORATION
EMI24.1
contrôlaz prilon composé d(.composé de ayw l'cxvm, 2 l'excm.
4 ' avantâpresavantaprès avant après avant après
EMI24.2
<tb> 9 <SEP> 13 <SEP> 20 <SEP> 4 <SEP> 29 <SEP> 16 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb>
<tb> 29 <SEP> 21 <SEP> 0 <SEP> 27 <SEP> 0 <SEP> 9 <SEP> 22 <SEP> 12
<tb>
<tb> 16 <SEP> 12 <SEP> 7 <SEP> 13 <SEP> 10 <SEP> 18 <SEP> 21 <SEP> 20
<tb>
<tb> 15 <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 9 <SEP> 25 <SEP> 18 <SEP> 20 <SEP> 18
<tb>
<tb> 4 <SEP> 11 <SEP> 28 <SEP> 23 <SEP> 11 <SEP> 0 <SEP> 17 <SEP> 0
<tb>
<tb> 12 <SEP> 8 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP>
<tb>
EMI24.3
..................==.==m.2==.==:a:
..2=3=.U.SD.D.z=¯a.
EMI24.4
<tb> 1 <SEP> 85 <SEP> 72 <SEP> 67 <SEP> 76 <SEP> 75 <SEP> 61 <SEP> 80 <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> bition <SEP> -15 <SEP> p.100 <SEP> +13 <SEP> p.100 <SEP> -18 <SEP> 0.100 <SEP> -37 <SEP> p.100
<tb> entuelle
<tb>
<tb>
<tb> ifica-
<tb>
EMI24.5
e stat1e- 0,10P0,20
<Desc/Clms Page number 25>
De plus, il a été mis cn évidence une activité non négligeable du salicylatc de 3-(bôta-
EMI25.1
pyridyl)-5-aiéthylaminométhyl-1,2,4-oxadiazole(HB(compo- sé do l'exemple 2) et du trichlorhydrate monohydraté de 3-;ôéta-pyridyl)-5-N-méthylpipérazinométhyl-1,2,4oxa- diazole (C) (composé de l'exemple 5) sur l'ascite expérimentale du rat.
On utilise comme test l'ascitc au formol provoquée, chez le rat, par injection intrapéri- tonéalc de 1 ml de formol à 1%. 19 heures plus tard, les rats sont sacrifiés, le liquide péritonéal est prélevé
EMI25.2
après lamrotomie médiane et le volums en est soiCncu- sement mesuré. Un certain nombre d'examens sont pratiqués à la fo@s sur le liquide d'ascite et sur le sérum sanguin.
Les résultats obtenus sont les suivants :
EMI25.3
Rapport tdom rc: de glo-
EMI25.4
<tb> Composés <SEP> albumine/glo- <SEP> Volume <SEP> de <SEP> l'as- <SEP> bules <SEP> blancs
<tb>
EMI25.5
'P bulinc dans cite en ml pour le volume
EMI25.6
<tb> l'ascite <SEP> total <SEP> d'ascite
<tb> (x <SEP> 10 <SEP> 5)
<tb>
<tb>
<tb> témoins <SEP> (trai-
<tb>
EMI25.7
tés au formol) 1,06 + 0,1 2,2 0,4 309 j, 115 Composé de l'exemple 2 : 40 mg/kg - 0,75 + 0,06 11 7 0,23 265 66 200 m6/kg m 0,79 0,06 1,6 0,3 323 + 10 Composé de l'exemple 5 : 40 meAs - 0, 74 + 0,06 1,8 + 0,29 z9 77 200 mg/1<6 - 0, 7el 0, 09 1 0, 25 181 42 Enfin, il a été trouvé que le trichlorhy-
EMI25.8
drate monohydraté de µ-(bêta-pyridyl)-5-N-méthyl-pipérazi- nométhyl-1,2,4-oxadiazole a une action sur le système
EMI25.9
cardio-vasculaire du lapin vigile;
si à la dose de 40 mg/kg (par voie intrapéritonéalc ou intramusculaire)
<Desc/Clms Page number 26>
on n'a relevé pratiquement aucune incidence sur le système cardio-vasculaire, par contre à la dose de 200 mg/kg (administration par voie intraveineuse) on note une bradycardie, une apnée reflexe et surtout des colonies qui traduisant l'effet central du produit, l'incidence cardio-vasculaire s'objective alors par une hypotension artérielle importante et progressive.
En thérapeutique humaine, le monochlorhy- drate du composé de l'exemple 5 est le sel qui semble le mieux toléré; il a été utilisé en donnant d'excel- lents résultats à des doses quotidiennes comprises entre 400 mg et 2 g par voie orale et par voie parentérale.
D'une manière générale, les nouveaux dérivés selon l'invention peuvent être administrés à l'homme : sous forme de comprimés dragéifiés, dosés à 0,1 ou
0,2 g à raison de 1 comprimé 3 à 4 fois par jour, ou bien sous forme de suppositoires pour adultes dceés à 0,5 g, à raison de 2 à 3 suppositoires par jour, ou bien sous forme de suppositoires pour enfants dosés à 0,25 g à raison de 2 à 3 suppositoires par jour.
<Desc/Clms Page number 27>
On pout oralement administrer Les composes
EMI27.1
de la pr4sente invention sous forme d'amncu'''"" 1. 1.±."-.xj de composé actif.
On indiqua ci-après Ico s ::xernpiec 10 i;1t 11 consacrés à la préparation de fermes pharmaceutiques
EMI27.2
appropriées au r;oycn de composes de la prfsent0 inven- tion.
EXEMPLE 10 Préparation des comprimés dragéifiés.
On prépare des comprimes dragéifiés en uti- .lisant un composa selon l'invention dans les proportions suivantes pour raliser le noyau selon les méthodes classiques :
EMI27.3
Composé de l'1n',ention 100 me
EMI27.4
<tb> polyvidone <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> lactose <SEP> 73 <SEP> mg
<tb> amidon <SEP> de <SEP> matis <SEP> 20 <SEP> mg
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 2 <SEP> mg
<tb>
<tb> Total <SEP> 200 <SEP> mg
<tb>
EMI27.5
La réalisation de l'cnrobazc m<:t. ':11 jc:u par exumplu 1u:3 lJ1';I'6dlcnt;, suivant:-I: vernis, f)o:!!1I': laque, tale, oeôlatin<:, oX,Y<10 de titane, Muci"" hlanc. cire ÙI.' Carnauba.
Lez ompr' i n.5 dr.:é 11'1{, t<:rrnincs P<::3\1 350 mg.
EXEMPLE 11
EMI27.6
Prtsprca [en, d,::: aF.,r.ou1":i On rÚl11se,' Les ampoules CL-lon lus m;Ftfi<,d;1 da::;uiqu\!3 .::r .l,i 1 ir:t C0n)t7. de compom*'' actif lie! l'invention
<Desc/Clms Page number 28>
EMI28.1
dn,;1:;; [îri'tj ;=1 " wai-i :"i:0i:'...',,: (ir; ..,.,...,. 1..-. ^1 ?1. 5 .:n ajoutant c:\. l.n.('1d, ;.:âtri;ut:. par 'x."r;i ¯.
On rrrlc,:,".(:1 a :'.':,.ac clinique ..:h;s i<.>r;;poiiJ5 d-< F)rC:.W S'lt;l' 1nvc'nt.i'Jn.:t '::.ol("r:.l1'lC'! s'avère parfnitc d'mH tous Icc ....,.
A t .l t r i''v::;'!!lr)ls::, ¯, .J > ; indiauc ::1- aL.?rC.': ",U01.- qU0S ré#;ulLatsi d'une ('':.ud'.: <'lar:l;U'.: ¯1;,':nt po!'t0 cur 30caH onviron, un ..;t11pLoy:.nt t.-j :n';:1¯::.!:.:::'i:y'ûr:t:; de )-(bGtn-pyridy1)- 5-Ld-m Lhy.lpipur ^.zinon?F.'tYlyï-:.,,:.-o;:.:uii;:'olv ( composé d,:' ltex'.:;npll: 5).
[<1on::. i <.;:ur r 2À .. , 6'; an:, L..; 'naïade cst D.sthmatiquu, en pleine POUSS0c' d' i!l:;u; 11^anc'.: respiratoire avec dyspn('<:, cyanose, et expcc- tor.ionH fluides ti,1¯>;# 1;por"t:aolt<#x.
L'¯' maiadu <.J3t mis sous trait..:ITJ0ot par le composé de 11 <::x'.:mpl" 5 L vot'j 1 n t l. In dose- de 1 g/Jour en 2 injection:-;, ,:'11 association %1'ICC l',JX;y!¯'tl0t.rapio et des antlh10t lquc;;. La dY,3pn(,: :.; 1 H:/ Lil.!',} plut: raplder;t,:rlt que 1'oX- pcutoration qui ru:'..': :1cor',,' tr'?::,; abcndanto qn'ès 8 jours de tr::tJ tcm0:1t. C'c;;t; ,'-I C:<)'1!^:: :7: 1.n ;it::lirl; :J'.:1vntt:! que.: l'on t>bswr',"; un,; Ù.LIt;.i,:lLlt.i.?!t ,1'll)l)r'ts;t"lt.' ck \. 1l'x:p,,.'tOf':J.t ion.Le: ":1:1.1a- JI'; l.;,i.. yuÉ>i,1 l!?ri,, h(1 j<;>ari: dt..' t,r','-;it,.:(tli,htv La tolLPnn(:1..: du pro- duit a Li>uJl"'lrÎ3 'Ftll x.tt;j i.r:tt;. ion:;'I'nr C'ItA... É<1 .:;i>.
1,= w;;^ci... ¯ 1;1>an<.i:Lt.,l<ju<: chronique '.]f ctat d ill::ui'i:;1:1. t; roc,,:,; 1 i :""\ t,c' i r',: rtr:l:';: a'.'ce un f.'''." d,, rai'.'L. et"<]- L)it:'tt1!:; (1t¯, 1:\ b"''. 'Je l'>fLli!',^?1 ir':',1:'llw, Apl'(\;:' ;.'o';vL li., '..r.^.i; :..^:¯.nt '1¯,:::.lq.ts:. on lui ji7.ji%('i.i., par .Jour, ').';(,.,1" du <":T;p,),,'5 !1' 1. " ; :.: .=rxp i ;, )'1lr"/oh' parnt:er al: t-n !le,.. !!!: r;;v,'.L d;r'r. i;:; lICyJ:','l"L^tlt: rh.. lr!, ûyR;;?7.tv' ut. un arrct ;1;z '.'X!..'<.'tcr.-tt:<;n:.. pr'.'.; 7 Jour'.'', .Jl.: 4.z< Lt:,n.:r.t .
<Desc/Clms Page number 29>
Monsieur PIT... 42 ans
Le malade présente une rhinopharyngite.
Le traitement consiste en l'administration de 6 comprimés du composé de l'exemple 5 doses à 0,100g, par jour, pendant 4 jours. Amélioration rapide de l'état général et reprise de l'activité du maiade.
EMI29.1
!1\"n:::, il1ur RAB...
Le malade est en état d'insuffisance respira- toire grave pour laquelle une trachéetomie a été pratiquée.
EMI29.2
Le traitumunt oomiistu un l'administration de 0,5g du composé de l'exemple 5 par jour par voie parentérale.
EMI29.3
Après 11 jours de traltuMunt on notv une diminution trèa importante de la dyspnée et du volume des expectorations.