BE687915A - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Nouveau dérivé de la phénothiazine et sa préparation, La présente invention a pour objet un nouveau dérivé de
EMI1.1
la phènothiazine, en l'espèce la 10 -{pipridyl-2)-éthyl-l>phènothiazine répondant à la formule 1
EMI1.2
<Desc/Clms Page number 2>
ainsi que'les sels d'addition que forme ce composé avec des acides.
L'invention concerne également un procédé permettant de
EMI2.1
préparer la 10--(pipéridyl2) -dthyl-1""% phnothiazine et ses sels d'addition d'acides, procédé selon lequel ou bien a) on fait réagir de manière connue la phénothiazine avec un
EMI2.2
, 2w(pi,pr,dy.)Zwhaxognothane rèpondant à la formule gdnêra- le II
EMI2.3
dans laquelle Hal désigne le chlore ou le brome, dans un solvant organique Inerte dans les conditions de la réaction, ou bien
EMI2.4
.
b) on fait réagir de manière connue la iQ-(1-m6thyl-pip6ridyl- )-thyl-1",rphnothiaine avec un chloroformiate d'alkyle infé- rieur, dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, et on hydrolyse en milieu alcalin, également de façon connue, le composé formé qui répond à la formule générale l'Il
EMI2.5
dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur,
EMI2.6
puis on transforme évpntuellement la 10-±µ-(pipéridyl-2)-éthyl- 1-7-phénothiazine ainsi obtenue, de manière connue, en ses sels d'addition d'acides.
La réaction décrite sous a) est de préférence réalisé en présence d'un agent de condensation alcalin, tel qu'un amidure de métal alcalin (par exemple l'amidure de sodium) ou un hydroxyde
<Desc/Clms Page number 3>
de métal alcalin (par exemple l'hydroxyde de sodium). Comme solvant organique inerte dans les conditions de la réaction on peut utili- ser par exemple un hydrocarbure de la série benzénique, tel que le benzène, le toluène, le xylène etc. La réaction est effectuée à la. température d'ébullition du mélange réactionnel et la durée de la réaction est comprise entre envi.ron 1 demi-heure et 3 heu- res.
La réaction indiquée sous b), entre la 10-2-(1-méthyl- pipéridyl1-2)-éthyl-1-phénothiazine et un chloroformiate d'al- kyle inférieur, est effectuée à une température comprise entre 50 et 150 , pendant une durée de 5 à 20 heures. Comme solvant or- ganique inerte dans les conditions de la réaction on peut utili- ser l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure de la série benzénique, tel que le benzine ou le toluène. Pour l'hydrolyse alcaline on chauffe un composé de formule générale III dans un alcool alipha- tique ayant un point d'ébullition compris entre 100 et 150 , en présence d'hydroxyde de potassium ou de sodium, à la température d'ébullition de la solution, pendant une durée de 5 à 15 heures.
Une forme de réalisation préférée du procédé a) consis- te à chauffer à l'ébullition pendant 1 demi-heure à 1 hure une solution de phénothiazine dans du toluène, à laquelle on a ajouté de l'amidure de sodium, puis à ajouter un 2-(pipéridy1-2)-1-halo- géno-éthane répondnnt à la formule générale II, lequel se trouve de préférence sous forme d'une solution dans le même solvant ou dans un autre solvant organique inerte.
Après avoir laissé la réaction se produire pendant une durée de 1 demi-heure à 3 heu- res à une température comprise entre 80 et 1500 on refroidit le mélange réactionnel, on le lave à l'eau, on en isole par des métho- des connues la 10-2-(pipéridy1-2)-éthy1-1-phénothiazine formée dans la réaction et on la purifie, par exemple par cristallisation, par chromatographie et/ou par formation d'un sel.
<Desc/Clms Page number 4>
Pour réaliser le procédé b) on opère de préférence de la façon suivante à une solution de 10-2-(1-méthyl-pipéridy1-2)- méthyl-1-phénothiazine dnns du toluène on a joute un chlorofor- miate d'alkyle inférieur ,lequel est de préférence dissous dans le même solvant ou dans un autre solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, en un Inps de temps de un quart d'heure à 1 demi-heure et à une température comprise entre 50 et 150 , et on laisse la réaction se produire au sein du mé- lane obtenu pendant encore 20 à 40 heures à 50 - 150 .
Eventuel- lement après avoir été Isolé et/ou avoir été purifié, le composé de formule générale III ainsi formé est ensuite, hydrolysé par chauffage avec de l'hydroxyde de sodium dans du 4-méthyl-penta- nol-(2) à la température d'ébullition du mélange pendant 5 à 15 heures. Il se forme ainsi la 10-2-(pipéridy1-2)-éthyl-1- phénothiazine que l'on peut, ainsi qu'il a été décrit ci-dessus; isoler et purifier et aussi, le cas échéant, transformer ensuite, en ses sols de manière connue, par réaction avec des acides miné- raux ou organiques.
La 10-2-(pipéridy1-2)-éthy1-1-phénothiazine est una base huileuse à la température ambiante, qui est capable de for- mer des sels cristallisés avec des acides minéraux ou organiques.
Ces sels dérivent par exemple d'acides minéraux, comme l'acide ohlorhydriquo, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, ou d'acides organiques, tels que l'acide fumarique, l'acide maléi- quo, l'acide tartrique, l'acide méthane-sulfonique etc.
La 10-2-(pipéridy1-2)-éthy1-1-phénothiazine est un antidépressif qui convient pour le traitement de toutes les for- mes de maladies dépressives de nature exogène ou endogène et de leurs manifestations somatiques. Ce composé, en raison de son spectre d'activité bien équilibré, peut être appliqué aussi bien au malade hospitalisé qu'au malade en cure ambulatoire, pour le traitement d'affections dépressives et psychosomatiques.
<Desc/Clms Page number 5>
Le composa de l'invention a l'avantage d'être pratique- ment dépourvu d'action sédative et d'avoir, nettement Marquées, 'des propriétés caractéristiques d'antidépresseurs.
EMI5.1
Par ces précieuses propriétés pharmacoloRiques séleo- tives la 10-f-(plpéridyl-2)-6thyl-1 f-phônothiazine diffère des i neuroleptiques.
EMI5.2
De la th!oridadne e1Je d:trrere, entre autres, par une action sédative nettement plus faible et par une action anti-
EMI5.3
dépressive plus forte, de l'imipramine et de 1'r'Nitrlptyllne elle diffère par le fait qu'elle potentialise, à des doses beau- coup plus faibles, les effets périphériques de la noradrénaline t et de l'adrénaline, donc par des propriétés qui sont très im- portantes pour des antidépressifs. De plus, son action anti- émotive est plus prononcée que celle de l'imipramine ou de l'ami. :
EMI5.4
triptyli.ne.
En psychiatrie on prescrira, pour le traitement en clin!- que, des doses quotidiennes de 50 à 500 mg à prendre per os, pour le traitement ambulatoire, des doses de 10 à 200 mg.
EMI5.5
Dans les essais pharnmcologiques quantitatifs on a com- pBâ le composé de l'invention (I) à la thioridazina (XV), à lJ1m1pramine (V) et à 1'ONitri tyltne (Yl)% Ces dônominations cor.munes désignent les composés chimiques indiqués ci-après ! la th1o't'1dadne est le 3wm/th$lt io-10-fl-(N-m4thyl- pip4ridy1-2) -éthyl-lf-ph6nobhia .. l'ami triptyline est le 5-(3wdiméthylamino-propylidEne- 1 -.dr 11 d,rlydia5dibxlza y:,! ey cloheptijne et - l'imipramine est la X-(3-dim4bhylamino-propyl-1)- ,4-,,d.hyaroa-d.benao, ..% azépine.
Les doses de substance fleurant dans les tableaux qui suivent se rapportent toujours aux bases libres.
<Desc/Clms Page number 6>
1. Actions sédatives-neuroleptiques. a) Potontialisation de la narcose (souris).
L'administration à la souris d'une dose de 20 mg/kg de thiopental, par la voie intraveineuse, entraîna une légère narcose (décubitus latéral) qui se maintient en moyenne pendant 0,7 minute. On dit qu'il y a potentialisation de la narcose lors- que la durée' du sommeil est portée à plus de 2 minutes par le trai- tement préalable (30 minutes avant l'administration du thiopental) avec la substance à étudier. On désigne par l'expression "dose efficace 50", en abréviation "DE50", la dose de la substance mise à l'épreuve qui potentialise chez 50 % des animaux l'action nar- cotique produite par 20 m/kp de thiopental injecté par la voie intraveineuse.
Les valeurs obtenues pour le composé 1 et pour les autres substances sont consignées dans le tableau I ci-des- sous
T A B L E A U I Potentialisation de la narcose
EMI6.1
<tb> Composa <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb>
<tb> (par <SEP> la <SEP> voie <SEP> sous-
<tb>
<tb> cutanés)
<tb>
<tb> 1 <SEP> 30,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> IV <SEP> 3,8
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> V <SEP> 33,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> VI <SEP> 3,7
<tb>
La potentialisation de la narcose provoqua par le com- posé I est nettement plus faible que celle du compose IV ou du composé VI. b) Dilution de la Motricité (souris).
Dans une caee traversée par deux rayons lumineux, on mesure
<Desc/Clms Page number 7>
la motricité totale de la souris par le nombre des interruptions
EMI7.1
des faiscesux lumineux. Une action sédative so traduit, A'un<. part, par une inhibition de la motricité spontanés et, d'autre parte par une diminution de Inactivité des souris, artificielle-
EMI7.2
ment augmentée par une injection sous-cutinee d 2 mrlkr rie d-amph6tamitieê La DE50 est la dose qui diminue de 50 "1' la motri- cité spontanée et la motricité stimulée par 1amphétamine.
TABLEAU 2 Diminution de la motricité
EMI7.3
compos DE50 Pn ma/ka pnr 1e vota
EMI7.4
<tb> sous-cutanée
<tb>
EMI7.5
motricité motricité apriis spontende edininistretlon 3'mph imin
EMI7.6
<tb> I <SEP> 32,0 <SEP> 34,0
<tb>
<tb> IV <SEP> 3,4 <SEP> 0,7
<tb>
EMI7.7
V 6/jeo 49,0
EMI7.8
<tb> VI <SEP> 17,0 <SEP> 12,0
<tb>
<tb>
EMI7.9
Dans con deux typna d$esnnio 1'nctinn n(dative du Com- posé 1 sur la sourie est beaucoup plus 1'A'thla qun sa'! le du com.- pané lVj nottemont nN1'1f1nrtl\à. colle du compost: VI et du mme ordre de grandeur qur ar'1.1.p du ('()l'\pM6 V. c) Inhibmon le la rnct1on rie fuite contittioxinein (rat).
On apprend à des ruts à "1'11'\1')(>1' sur uno hllrre vert1c!A.le, disposée au milieu de In caeee dbo qun retentit un signal d'alarme. Ils évitent ainsi un stimulus ultlr1'ur douloureux anux fornin d'une déchue 61ectr1un transmise pnr lé pltnelier rrillaed de la cage.
Dès que retentît le signal d'alarme (stimulus da conditionnemnnt)
<Desc/Clms Page number 8>
les animaux entraînes bondissent immédiatement sur la barre vcrti- cals (l'action de fuite conditionnée), tandis que les enimaux non entraînés ne réagissent pas à ce signal: ce n'est qu'au moment de la décharge électrique (stimulus non conditionne) qu'il cher, chent à s'enfuir (réaction non conditionnée).
Pour évaluer une action sédative du genre de celle qu'exercent par exemple les neuroleptiques on peut avoir recours à l'inhibition qu'exercent, sur la réaction conditionnée, des doses noyant aucun effet sur la réaction non conditionnée. Autrement dit, un animal préalable- ment traite (administration de la substance 120 Minutes avant le début de l'essai) ne réagit pas au signal d'alarme mais s'enfuit dès qu'il reçoit le stimulus électrique. On prend pour DE 50 la dose qui inhibe chez 50% des animaux entraînes la réalisation de la réaction conditionnée.
T A B L E A U 3
Inhibition de la réaction de fuite conditionnée
EMI8.1
<tb> Composé <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb>
<tb> omaa <SEP> (par <SEP> voie <SEP> r <SEP> sous-cutanée
<tb>
<tb>
<tb> I <SEP> # <SEP> 30
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> IV <SEP> 9,5
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> V <SEP> 40
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> VI <SEP> 28
<tb>
L'action inhibitrice qu'exerce le composé I suivent la réaction de suite conditionne est beaucoup plus faible'que celle du composé IV et comparable à celles dos composés V et VI. d) Inhibition de la défécation émotionnelle (rat)
Lorsqu'on effectue une expérience de réaction de fuite conditionnée on observe, chez le rat entraîna des modifications
<Desc/Clms Page number 9>
très particulières :
le corps de l'animal semble tendu, les poils sont hérissés et, phénomène particulièrement frappant, nommé "défécation émotionnelle", l'évacuation des excréments est augmentée. Par conséquent, pour déterminer une action séda- tive particulière, telle que celle qu'exercent les médicaments psychotropes tricycliques, on peut aussi mesurer la diminution, provoquée par la substance à étudier, du nombre des scybales (mises par le rat au cours de 10 dpreuves d'une duré; totale de 10 minutes. On prend alors pour DE 50 la dose qui diminue de moitié le nombre des seybales émises.
TABLEAU 4
Inhibition de la défécation émotionnelle (rat)
EMI9.1
<tb> Compose <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb>
<tb>
<tb> (par <SEP> voie <SEP> sous-cutanée)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> I <SEP> 18,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> IV <SEP> 2,8
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> V <SEP> 39,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> VI <SEP> 22,0'
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> -..L
<tb>
L'action anti-émotive, qui a également une grande impor- tance pour les antidépresseurs, est plus puissante pour le compose I que pour les composés V ou VI, mais elle est plus faible que celle du compose IV.
2. Effets caractéristiques d'antidépresseurs.
Etant donne que les propriétés sédatives et neurolep- tiquas de lathioridazine (IV) sont nettement affaiblies par l'élimination du substituant occupant la position 3 sur le noyau et du substituant relié à 1'azote pipridinique, on peut se poser la question de savoir consent les propriétés typiques d'antidé-
<Desc/Clms Page number 10>
presseurs sont elles-mêmes modifiées par ce passade de la thiori- '
EMI10.1
dazine (IV) aucomposë de l'Invention (I)o C'est pourquoi on a étudié d'une part l'action de I sur certains effets des catéchol-
EMI10.2
pminas et Qu'on a. rechercha, d'autre part, si le compose 1 exer- ce des actions 3nh.nitr.ces à regard du syndrome provoqué par la tétrabenazine.
De même on a évalua les propriétés pèriphari- ques et les propriétés rmticholinmreiques centrales. a) Influence sur l'action qu'exrrat sur In pression aansuine du chien, la noradrenfline et 10&drênalïnes
Ces expériences sont effectuées sur le chien soumis à un blocage ganglianaire, par injection intraveineuse de 0,9 m/k
EMI10.3
de chlorure de chlob180ndtmine, et narcotlsé, par injection intra- , veineuse de 55 mg/ke d'aprobarbital (le chlorure de chlorisondamine est le di-chloromethylato de N-..d,réthy.-arnno-êthyl",..1y.5.h.'- tétrachloro-iso-indole et l'aprobarbital est l'acide 5-âl'lyl-5- isopropyl-barbiturique). Le tableau 5 donne les doses pour les- quelles les effets hypertenseurs de la noradrénaline et de l'adré- naline sont influencés..
TABLEAU 5
Influence sur l'action des catécholamines
EMI10.4
<tb> Compose <SEP> Intervalle <SEP> de <SEP> doses, <SEP> en <SEP> mg/kg,
<tb> par <SEP> la <SEP> voie <SEP> intraveineuse
<tb>
<tb> Noradrénaline <SEP> adrénaline
<tb>
<tb>
<tb> I <SEP> Potentialisation <SEP> Potentialisation
<tb>
<tb> 0,05-2,6 <SEP> 0,05-0,6
<tb> Inhibition
<tb> >0,6
<tb>
<tb> IV <SEP> Inhibition <SEP> Inhibition
<tb>
<tb> 0,5 <SEP> -1 <SEP> 0,5-1
<tb>
EMI10.5
V Potentialisation Potentialisation
EMI10.6
<tb> 0,2-2,0 <SEP> 0,2-2,0
<tb>
<tb>
<tb> VI <SEP> Potentialisation <SEP> Inhibition
<tb> 0,2-2,0 <SEP> 0,2-2,0
<tb>
<Desc/Clms Page number 11>
Pour ce qui est de la potentialisation de l'adrénaline et de la noradrénaline, le composé I est beaucoup plus efficace que les composés V et VI.
Quant au composé IV, il inhibe, de même que les autres neuroleptiques, les effets de l'adrénaline et de la noradrénaline. b) Action sur le syndrome provoque par la tétrabénazine (rat).
EMI11.1
La têtrabènazïne, dont le mécanisme d'action est ano- logue à celui de la rëserpine, provoque chez le rat unn ptôae et une catalepsie, L'intenxit6 de ces deux symptômes est évai,u6n selon un système sur le syndroine provoque par la t('trabena-.ine, elle abaisse la valeur numérique attribuée aux symtòmes (le la
EMI11.2
tetrabénazine ; par contre, lorsqu'une substance renforce le syndrome provoqué par la tétrabénazina, la valeur numprique ait- tribuée aux symptômes augmente. La DE 50 est la dose qui abaisse de 50% la "note" des symptômes.
TABLEAU 6 Influence sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine.
EMI11.3
<tb>
Ptôse <SEP> Catalepsie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Composa <SEP> DE50 <SEP> Compose <SEP> DE <SEP> 50
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> en <SEP> mg/kg <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> (vole <SEP> sous- <SEP> (voie <SEP> sous-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> cutanée <SEP> cutanée)
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 19,0 <SEP> 1 <SEP> 9,3
<tb>
EMI11.4
inhibition inhibition IV 3-io*) fiv 3-10
EMI11.5
<tb> inhibition <SEP> inhibition
<tb>
<tb> 10,0 <SEP> 10,0
<tb>
EMI11.6
rAn!'l')rcoment renforcement
EMI11.7
<tb> v <SEP> 1,2 <SEP> v <SEP> 2,5
<tb>
<tb> inhibition <SEP> inhibition
<tb>
<tb>
<tb> VI <SEP> 4,5 <SEP> VI <SEP> 2,8
<tb>
EMI11.8
inhibition inhibition *) ces valeurs ne correspondent pas à la DE50 mais dorment l'intervalle dos dosas efficaces (en mg/kg, voie sous-cutané).
<Desc/Clms Page number 12>
Le composé I inhibe nettement le syndrome provoqué par la tétrabénazine, plus faiblement toutefois que les composés V et VI. Quant au composé IV il agit différemment sur ce syndrome suivant la dose appliquée ;: à faibles doses il a une action in- hibitrice,tandis qu'à des doses plus élevées il a une action
EMI12.1
potflntialisatr1ca. c) Effets anticho11nere1ques. a) Action mydratiquo (souris).
On mesure le diamètre de la pupille, au moyen d'une loupe binoculaire, avant et après l'injection sous-cutanHe de la substance à étudiée. On désigne par "DM4"la dose qui, 60 mi- nutes aprs l'application, quadruple le diamètre de la pupille.
TABLEAU 7
Action mydriatique sur la souris.
EMI12.2
<tb>
Composa <SEP> DM4 <SEP> (60 <SEP> minutes)
<tb>
<tb>
<tb> en <SEP> mg/kg
<tb>
<tb> par <SEP> voie <SEP> sous-cutanée
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> 52
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> V <SEP> 70
<tb>
EMI12.3
L'action nnt1cholinereique périphériaue, phénomène se-. condaire lors de l'application en thérapeutique qui se traduit, entre autres, par un dessèchement de la bouche, est relativement faible pour le composé1 de même que pour le composé V.
ss) Antagonisme à l'égard de la trémorine (souris).
Les effets do la trémorine reposent sur des mécanismes
EMI12.4
ohollnom1mÁtinuAs. Ce compose provoque, chez la souri.9, aussi bien des symptômes d'excitation centrale (trémor) que des effets cholinomimétiques périphériques (salivation). L'intensité de ces symptômes est évaluée selon un système de notes. On prend pour
EMI12.5
mesure des effets anticholinorgiques la diminution de l'intensité
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
de ces deux symptômes chez des souris ayent reçu le compose étudier une heure avant l'injection, par voie intraveineuse, de 20 mg/kg de trémorine, La DE 50 est la dose qui diminue de moitié la note obtenue sur le lot d'animaux témoins.
TABLEAU 8 Antagonisme à. l'égard de la trémorine (souris).
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<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Composé <SEP> DE50 <SEP> en <SEP> mg/kg <SEP> par <SEP> la <SEP> voie
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> composé <SEP> DE50 <SEP> sous-cutanée <SEP> oi
<tb>
<tb>
<tb> inhibition <SEP> du <SEP> inhibition <SEP> de <SEP> la
<tb>
<tb> trémor <SEP> salivation
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> I <SEP> 3,9 <SEP> 3,6
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> IV <SEP> 1,9 <SEP> 7,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> V <SEP> 4,5 <SEP> 15,0
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> VI <SEP> 2,1 <SEP> 3,0
<tb>
EMI13.3
) Antagonisme a l'égard du RS-86 (souris).
La mthy..2-;hyl.-2.d3,azasp.ro 1q5"",7dcana ..diorie qui est un composa spiro-piperidylique connu sous le nom de RS-86, manifeste chez la souris une action analgésique. Il est admis que cette action repose sur des mécanismes cholinergiques centraux. On . mesure cette action analgésique par l'allongement du temps que met la souris à retirer sa queue d'un faisceau lumineux qui provoque
EMI13.4
une brùlure doulour<;use. T'axo:emcnt de ce temps de rection qu'entraîne le RS-86 peut être inhibé par den anticholinergiques à conposante d'activité centrale.
On définit comme DE 50 la dose de la substance à essayer qui diminue de moitié l'effet du RS-86.
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TABLEAU 9 Antagonisme à l'égard du RS-86 (souris).
EMI14.1
<tb>
Composé <SEP> DE <SEP> 50 <SEP> en <SEP> mg/kg
<tb> (voie <SEP> sous-cutanée)
<tb>
<tb> 1 <SEP> 17,8
<tb>
<tb> V <SEP> 9,8
<tb>
<tb> VI <SEP> 0,75
<tb>
Alors que son action anticholinergique périphérique est presque insignifiante, le composé 1 présente des propriétés anti- cholinergiques centrales prononcées qui se traduisent par l'anta- gonisme à la trémorine et au RS-86. Le composé 1 est en moyenne un peu plus efficace que le composé V, mais moins que le compo- sé VI.
La 10-2-(pipéridy1-2)-éthy1-1-phénothiazine peut être utilisée comme médicament, soit seule soit sous des formes médicamenteuses appropriées pour l'administration entérale ou parentérale. En vue de préparer des formes médicamenteuses ap- propriées on travaille cette substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue pharmacologique.
Comme excipients on pourra utiliser par exemple : pour des comprimés et des dragées ! le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique.etc., pour des préparation injectables ; l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végé- tales etc., pour des suppositoires : des huiles naturelles ou duretés, des cires etc.
Les préparations peuvent en outre contenir des agents
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de conservation, des stabilisants, des mouillante des auxiliaires de dissolution, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius et les points de fusion sont donnés corrigés.
EXEMPLE 1 :
EMI15.1
10-e-(pîp6ridyl-2)-6thyl-lj-phûnothinzine.
On fait bouillir à reflux pendant 1 heure, tout en agi-
EMI15.2
tant, à une température du bain de 150% un m41anqe de 50,0 de phénotÀiazine, 11,75 g d'amidure de sodium f'.n=n1;nt pulvérisa et 200 ml de toluène absolu. Sans interrompre l'ébullition on ajoute
EMI15.3
goutte à goutte en une heure une solution de 41t.,5 K de 2-(pipéri- dyl-2)''l"chloro-'ëthane dans 50 ml de toluène absolu, puis on cnn- tinue de faire bouillir pendant 3 heures.
Après refroidissement on lave le mélange réactionnel à crois reprises avec chaque fois 50 ml d'eau, puis on l'extrait avec 400 ml d'une solution aqueuse
EMI15.4
à 15 % diacide tartrtque On lave l'extrait tnrtr1.t1ua à doux re- prises avec chaque fois 75 ml de benzène, on l'alcalinisa avec environ 100 ml d'une lessive de soude caustique conentréeet on
EMI15.5
l'etra.1t aveu 400 ml de bonabnoè Apr4s avoir lavé la solution bernique avec 100 ?1 d'eau on l'6vapore et on distille Io rô- sidu dÍ\fapor$\t1on oous vide poussé. On reouG1Ue la 1'raot1on prin.
. c:Lpa1. passent à 19Q..19'0 sous oeo7 moi de merouroo Pour préparer la ma1'ate on dissout 41,23 g du distillât et 16)2 e d$aoitlo ma- laïque à l'ébullition dans 200 ml d'éth1.\1101 absolu$ puis on ru- troldîts Aprs reortstal11sation dans 380 ml d'ôthanol absolu on cbt1nt, l'4tt pur, le mal4ato de la 10..'ppÓr1dylH2).
6thyl-l.7-phdnoth1Az1n. qui tond à 161-163 8
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EXEMPLE 2
EMI16.1
"'¯ l..t "!""'Y"r.LdyJ.w"4 wCtLlyJ." 'J. 'pilE:ia 4aiiJ4:"v.=w A une solution de 17,6 g de chloroform1at dthyle dans 20 ml de toluène on ajoute goutte à goutte, en 1/4 d'heure, à une température du bain d'huile de 90 , tout en agitant, une solution
EMI16.2
de 8,75 g àù10-f-(1-n6thyl-pipéridyl-2)-6thyl-1 ¯7-phénothi,;ziiie dans 30 ml de toluène. On fait ensuite bouillir à reflux pendant
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20 heures à une température du bain d'huile de 1500, 1,préàs re- froidissement on lave à trois reprises avec chaoue fois 20 ml d'eau, on sche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre.
On fait bouillir à reflux pendant 15 heures, tout en agitant, à
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une température du bain d'huile de 160 , la 1.0 r-(,-cthQxy-car. bonyl-plperidyl-2)-éthyl-l¯7-phenothiazine obtenue con'1ne résidu huileux d'évaporation, 9,2 g d'hydroxyde de potassium et EO ml de l-mthyl-pentanal-(2).
On évapore ensuite le mélange r4actionnel sous pression réduite. On ajoute au résidu d'évaporation 50 ml deau et 100 ml de benzène, on secoue bien et on sépare la couche benzénique. On
EMI16.5
lave cette dernière avde 50 ml d)eau, mi la sèche sur sulfate sot dium, on filtra, on vpore et on distille le résidu d'évapora- tion sous 0,7 torr. On recueille la fraction principale passant
EMI16.6
à 190-195 , La ,1-,"('Plp*.dyl2)..Sthyl-."-nhrnathi,x.n ainsi obtenue est ensuite tran8foPméS en son mnléate de la Manier'? décri- te h l'exemple 1.
Le maléate de la 10-fl-(pip±ridyl-2)-ôthyl-1¯7- phénothiazine que l'on obtient ainsi fond.à 161-1630.
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EXEMPLE 3
Préparation de dragées.
EMI17.1
<tb> Par <SEP> dragée,
<tb>
EMI17.2
Mainte de la 10-±-(pip6ridyl-2)- 4thyl-1 -phénoth azinù 0,0550 z 21,15 parties
EMI17.3
<tb> Gélatine <SEP> 0,0020 <SEP> g <SEP> 0,77 <SEP> "
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 0,0030 <SEP> g <SEP> 1,16 <SEP> "
<tb> Talc <SEP> 0,0050 <SEP> g <SEP> 1,92 <SEP> "
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mats <SEP> 0,0120 <SEP> 6 <SEP> 4,62 <SEP> "
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> 0,0630 <SEP> g <SEP> 24,23 <SEP> "
<tb>
EMI17.4
Mélanee de deagéïtîcation 0,120 e 46,15 "
EMI17.5
<tb> 0,260 <SEP> g <SEP> 100,00 <SEP> "
<tb>
On mélange à sec le corps actif avec le lactose. On
EMI17.6
granule le mêlante avec une solution alcoolique d'nc1dp. 'stéRri- que et une solution aqueuse de i6lRtine.
Au rnu16 sèche on ajoute le reste de l'acide stéarique, le talc et l'amidon de mais. On presse le mélange pour en faire des noyaux que l'on dragéifie ensuite par des méthodes connues.
Claims (1)
- RESUME EMI18.1 ffl - - - - La présente invention comprend notamment ; 1 ) A titre de produits industriels nouveaux, la EMI18.2 lO-L2-(pipér1dyl-2)-ôthyl-l.7-Phénoth1azine, corps qui rad- pond à la formula suivante EMI18.3 ainsi que les sels d'addition que forme ce composé avec des aci- des.2 ) Un procédé de préparation des composés spécifiés sous 1 , selon lequel ou bien a) on fait réacir, de façon connue, la phénothiazine EMI18.4 avec un 2-(pipbridyl-2)-l-halogbnoethane r4pondant à la formule EMI18.5 générale II générale Hal-CH 2-CH2-Q4 (11) H dans laquelle Hal représente le chlore ou le brome, dans un sol- vant organique inerte dans les conditions de la réaction, ou bien EMI18.6 b) on fait ragir, de manfl.4re connue, la 10 -.(J.-méthyl- pip ridyl-2)-éthyl-1-7-phénoth1azine avec un chloi-oformiate d'al- kyle inférieur, dans un solvant organique inerte dans les condi- tions de la réaction.et on hydrolyse en milieu alcalin, de ma- EMI18.7 nière connue, le composé ainsi fora6, qui répond à la formule ed- nérale III <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 dans laquelle R représente un reste alkyle inférieur, EMI19.2 puis on transforme éventuellement la 10-±$-(pipéridyl-2)-ôbhyl- i,7.phdnothiazine ainsi obtenue, de façon connue., en ses sels d'addition diacides, 3 ) Des modes d'exécution du procédé spécifie sous 2 , présentant les particularités suivantes, prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :EMI19.3 a) on effectue la réaction de la ph;nrth.azine avec un Cp,prdyl.)-1halano-éthr.ne en présence d'un ngontde condensation alcalin b) on effectue l'hydrolyse alcaline d'un composé de formule générale III dans un alcool aliphatique présentant un EMI19.4 point d3ébull.t.an compris entre 100 et 1fi', en présence d'ny.. droxyde de potassium ou d'hydroxyde de sodium ; c) par réaction de la phénothiazine avec le 2-(pipé- EMI19.5 ridyl-2)-l-ehloro-étliane on prépare la 10--(p.pdr,dyl--thyl- ,",7-phdnothiaxine, puis on transforme éventuellement celle-ci en ses sels d'addition d'acides ;d) par réaction de la 10,'.(,-mthy.-pirir3,dy1-)-thy,"".- phânothiaz3ne avec le chloroforminte d'éthyle on prépare la 10- ..(1-dthoxy-ac,rbonyl-pipridy7.-2) thyl-1""7-ph.nathia7tne, on chauffe celle-ci dans du 4-m6bhyl-ponbanol-(2) enprf aence d'hydro'- xyde de potassium, puis on transforme éventuellement la 10-2- EMI19.6 (pipéridyl-2)-éthyl-l¯7-phénothiazine ainsi obtenue, de maniera con- nue, en ses sols d'addition d'acides.
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