BE688978A

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Info

Publication number: BE688978A
Authority: BE
Priority date: 1966-10-27
Filing date: 1966-10-27
Publication date: 1967-03-31

Description


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  Il Proo6(16 de préparation ,.11l :.- :-'''"  -i l'acide 6-( 2,6-dimëihQX.y";hHO'! '-' ;' aminopenicillanique dit r;:: 5 .#=.. ¯ : -- '  

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La présente invention concerne des procédés de préparation à partir de l'acide amino-6-pénicillanique de pénicillines semi-synthétiques, qui sont utilisées pour le traitement des maladies   infectieuses   causés par les souches résistantes (productrices de   pénicillinase)   des staphyloco- ques, 
Le procédé connu de   prépuration   de la   méthycilline   (brevet 2.951.839 délivré aux Etats-Unis le 6 septembre 1960) consiste dans ce qui suit.

   La triéthyamin est ajoutée à une suspension d'acide amin-6-péncillanique dans du chlo-   reforme   et le mélange est refroidie Ensuite, on ajoute du chlorure d'acide diméthoxy-2,6-benzoïque au sein du chloro- forme, La solution de chloroforme est traitée avec du   bicar-     bonate   de sodium, lavée avec de   l'eau   puis concentrée par évaporation sous pression réduite à une température basse. 



  La solution concentrée est additionnée d'acétone, purifiée par filtration et lavée avec de l'acétone. Le filtrat est dilué avec de l'acétone anhydre, mélangé et porté sur filtre. 



  On ajoute au filtrat de   l'éther   anhydre et, aprés   refroidis-   sement pendant quelques heures, la   méthycylline   est séparée de la solution-mère sous forme d'une poudre blanche en quantité de 73,1 g. La teneur de ce produit en substance pure ne dépasse pas 9C %. 



   Le procédé de préparation de la méthycilline, décrit dans le brevet 2.951.839 délivré aux Etats-Unis d'Amérique, nécessite de grands volumes d'éther, ce qui présente des dangers d'incendie et d'explosion. Le procédé 

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 est compliqué du point de vue technologique en ce qui concer- ne la concentration par évaporation sous pression réduite jusqu'à une humidité prédéterminée. La qualité de la méthy- cilline brute brute, obtenue avec un taux de pureté de 73%. exige de grandes quantités d'acétone pour la purifica- tion. La précipitation fractionnée en usine conduit à des pertes de la méthycilline entraînée en partie par les im- puretés dans le dépôt. 



   La présente invention se propose de remédier aux inconvénients susdits. 



   Le but essentiel de la présente invention est un procédé de préparation de la méthycilline qui permettrait de simplifier le processus, de réduire la durée de celui-ci et accroître son rendement en méthycilline. 



   Ce   problème   est résolu par acylation de l'acide 
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 aminc-6-pênicillanique au moyen du chlorure de l'acide   diméthoxy-2,6-benzotque   d'un solvant organique en présence de   triéthylamine.   Conformément à l'invention, le mélange réactionnel est acidulé par un acide minéral et extrait avec un ester de l'acide acétique ; on ajoute à l'extrait une cétone aliphatique et on fait précipiter la méthycil- line par l'acétate de sodium. En tant qu'acide minéral on utilise, de préférence, l'acide sulfurique. Comme ester de l'acide acétique en vue de l'extraction on utilise, de préférence, l'acétate de butyle. Comme cétone aliphatique on utilise, de préférence, l'acétone. 



   Le procédé cité permet d'obtenir directement un produit blanc cristallin à taux de pureté de 95% au maximum et un rendement d'environ 70% en calculant sur   lacide   
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 smîno-6-pênieillanique. 

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   L'invention proposée permet d'éviter la concen- tration par évaporation des solutions aqueuses de   méthycilli-   ne sous pression réduite, de ne pas recourir à un solvant présentant des dangers d'incendie et d'exploitation qu'est l'éther   diéthylique   et d'obtenir la méthycilline   à   taux de pureté de   95 %   et un rendement élevé. 



   Pour mieux faire comprendre la présente invention aux personnes compétentes en la matière, on donne ci-après un exemple de réalisation. 



   EXEMPLE 
On verse 45 cm3 de   triéthylamine à   une suspension de   104   g d'acide amino-6-pénicillanique contenus dans   520   cm3 d'acétone et on y ajoute progressivement, sous agitation, une solution de 123 g de chlorure d'acide dimé-   thoxy-2,6-benzolque   dans 500 cm3 d'acétone et environ   136,5   cm3 de triéthylamine de façon que le pH du mélange réactionnel soit maintenu entre 7,0 et 7,2. La température du mélange réactionnel est maintenue entre 20 et 25 C. 



  Ensuite, on malaxe le mélange réactionnel encore pendant 1 heure, on sépare par filtration le précipité de chlorhydrate de   triéthylamine,   on dilue par 2 1 d'eau glacée, on lave à deux reprises par des volumes deux fois plus petits d'acétate de butyle que l'on rejette, étant donné qu'ils contiennent des corps étrangers. On ajoute à la solution aqueuse   1,0   1 d'acétate de butyle et, après le refroidis- sement jusqu'à 4 C. on acidule sous agitation avec une solu- tion   à     la %   d'acide sulfurique, en ajustant le pH entre 3 et 2,8.

   On sépare l'extrait   butylacétique   de l'extrait aqueux et on reprend l'extraction avec 0,5  1   d'acétate de   butyle,   en acidulant comlémentairemnet   jusqu'à   un pH de 

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   2,8   à 2,5.

   On réunit   les     extraite     butylaoétiques   et on traite avec du sulfate de sodium déshydraté pris à raison de 2,5% du volume total de la solution, et avec 0,5% de charbon de bois activé.   %'extrait   est passé sur le filtre, puis on détermine la teneur de la solution en acide   6-(2,6-   
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 diméthoxybnzoyle)-aminopénicillanique par titrage d'un milli- litre de l'extrait   butylacétique   avec une solution 0,1 N de soude caustique dans 30 cm3 d'eau (en se servant de la   phénolphtaléine   comme indicateur).

   On ajoute à l'extrait butylacétique un volume égal d'acétone et on y verse pro- gressivement, sous agitation, de l'acétate de sodium monohydraté finement pulvérisé et passé au tamis, en quan- tité équivalente à la teneur de la solution en acide 
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 6-(2,6-diméthoxybenzoyl)-aminopénicillanique. La masse est malaxée pendant une heure et abandonnée pour 8 à 10 heures à une température de 5 à   7*Ce   en vue de la cristal- lisation. La   méthycilline   est séparée, lavée avec   100   cm3 d'acétone et séchée dans une étuve sous pression réduite à 40 C Le rendement est de   155,5g   de méthycilline, à taux de pureté de 95 %. ce qui fait un rendement de   70   %. en 
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 calculant sur l'acide amino-6-pénicillaniquem

Claims

REVENDICATION 1.- Procédé de préparation du sel sodique de l'aci- EMI6.1 de (26di.aréthosyenzyl)sxnznrpnïcillaniuu.a dit méthyl- cilline par acylation de l'acide amino-6-pénicillanique au moyen du chlorure de l'acide diméihoxy-2,6-benzolque -au sein d'un solvant organique et en présence de triéthylamine, avec isolement ultérieur de la méthycilline à partir du mé- lange réactionnel, ledit procédé étant caractérisé par le fait que l'isolement du produit final s'opère par traitement du mélange réactionnel avec un acide minéral, puis par extrac- tion avec un ester de l'acide acétique, l'extrait obtenu étant par la suite traité avec une cétone aliphatique et de l'acétate de sodium.

2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'en tant qu'acide minéral on prend l'acide sulfurique.

3.- Procédé selon la revendication l, caractérisé par le fait qu'en tant qu'agent d'extraction on utilise l'acétate de butyle.

4.- Procéda selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'en tant que cétone aliphatique on utilise l'acétone,