BE691608A

BE691608A -

Info

Publication number: BE691608A
Authority: BE
Priority date: 1965-12-23
Filing date: 1966-12-22
Publication date: 1967-06-22
Also published as: ES334486A1; NL6618108A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Compositions pharmaceutiques spasmolytiques. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   La présente invention est relative à des, compositions pharmaceutiques possédant une activité spasmolytique et à un pro- cédé pour obtenir une activité spasmolytique gastrointestinale en utilisant ces compositions. Plus particulièrement, la présente invention est relative à un procédé pour obtenir une activité spasmolytique sans que l'on se heurte aux effets secondaires anti- cholinergiques ou limitatifs des compositions spasmolytiques   de'   la technique antérieure. 



   Jusqu'à la découverte de la présente invention, on avait un grand besoin de compositions et de composés à activité spasmolytique. exempts des effets secondaires anticholinergiques habituels, tels que, par exemple, les phénomènes   de bouche     sè-   che et de mydriase qui sont des phénomènes généralement produits par les composés antispasmodiques anticholinergiques connus.Grand était le besoin d'une composition efficace et sûre   possédant   une activité spasmolytique exempte des effets secondaires sus- mentionnés. 



   Les nouvelles compositions pharmaceutiques et les nou- veaux composés de la présente invention sont remarquables en ce sens qu'ils permettent de réduire rapidement et efficacement ou d'éliminer complètement la motilité gastrique anormale. Ces com- positions sont intéressantes pour le traitement de la spasticité ou de   l'hypçrmotilité   du tractus gastrointestinal. De plus, les compositions selon la présente invention sont très médiocrement . absorbées par le tractus gastrointestinal et sont par conséquent' 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 exemptes d'effets secondaires systémiques. Une telle activité biologique n'a   jamais été   relatée à propos de composés de la classe décrite ci-dessous. 



   Les compositions de la présente invention se présentent de la manière la plus avantageuse sous la forme de dose unitaire et sont constituées par un véhicule pharmaceutique non toxique et un polymère de polyoxyalkylène non ionique..Plus particulière- ment, les compositions de la présente invention sont constituées par un polymère à blocs de polyoxypropylène-polyoxyéthylène qui répond à la formule de structure suivante ; 
Formule 1. 
 EMI3.1 
 dans laquelle b possède un poids moléculaire d'au moins 900 et a et c sont présents à raison d'environ 10% à   90%   de la molécule totale. 



   La quantité ou degré   d'antimotilité   ou d'activité mus- culotrope des nouveaux composés spasmolytiques susmentionnés - varie selon le poids moléculaire du   noyau'de   polyoxypropylène hydrophobe et le pourcentage des unités d'oxyde d'éthylène hydro- philes présentes dans   la   molécule, De préférence, les composés de formule I sont ceux dans lesquels les polymères de polyoxypropy- lène présents possèdent un poids moléculaire moyen d'au moins 900 et dans' lesquels les groupes oxyéthylène sont présents à raison d'environ   10%   à environ 90% en poids du mélange comme mentionné plus haut. 



   Les ingrédients polymères particulièrement actifs sont ceux représentés par la formule où les polymères de poly- oxypropylène possèdent un poids moléculaire compris entre envi- ron 950 et environ   2750   et où les unités de polyoxyéthylène sont 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 présentes à raison d'environ 10% à environ 40% en poids du mélange total. 



   Les compositions de la présente invention se présentent de la manière la plus avantageuse sous forme d'une dose unitaire 
 EMI4.1 
 orale contenant un polymère de polyoxypropylène-polyoxyéthylène de formule 1 dans laquelle les unités de polyoxypropylèno hyde ou phobes possèdent un poids moléculaire allant d'environ 2050 à environ 2250 et dans laquelle les unités.de polyoxyéthylène hydrophiles sont présentes à raison d'environ   30%   à environ 40% de la molécule totale,qui sont les composés les plus actifs de la série. 
 EMI4.2 
 



  Les polymères de polyoxypropylène-polyoxyéthylènetels qu'illustrés par la formule   1., qui   sont présents dans les nouvel- les compositions de l'invention, sont préparés en condensant de   1''oxyde   de propylène avec un composé organique contenant plu- sieurs atomes d'hydrogène réactif' afin de préparer un polymère de polyoxypropylène possédant un poids moléculaire d'au moins 900. Le groupe oxyde d'éthylène hydrophile est ensuite introduit dans la molécule en condensant l'oxyde d'éthylène ou son équiva- lent avec le polymère de polyoxypropylène. Le procédé détaillé 
 EMI4.3 
 de préparation des polymères de polyoxyprQPy1ène-po1yoxyéthylène utilisés dans les compositions de la présente invention est dé- crit dans le brevet des Etats-Unis   d'Amérique   n  2.674.619. 



   Les polymères de   polyoxypropylène-polyoxyéthylène     de'   produire ' formule 1 seront présents en quantité susceptible de une acti- vité spasmolytique gastro-intestinale. De préférence, la compo-.   sition   contiendra l'ingrédient du type polymère en quantité comprise entre environ 50 mg et environ 1000 mg, avantageusement .entre environ 250 mg et environ 500 mg par dose unitaire. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

      



   Dans les formes les plus avantageuses, les compositions      selon la présente invention contiendront également un véhicule      pharmaceutique non toxique en plus de l'agent   thérapeu tique.   Le   .        véhicule pharmaceutique peut être, par exemple, un solide ou un liquide. Comme exemples de véhicules solides, on peut citerle lactnse, la terra alba, le saccharose, le talc, la gélatine, la gélose, la pectine, l'acacine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et analogues. 



   Comme exemples de véhicules liquides, on peut citer les sirops, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, l'alcool, l'eau et analogues. Le véhicule ou diluant peut également comprendre n'importe quelle matière retardatrice bien connue dans la   techni-   ' que, telle que le monostéarate de glycéryle, ou le distêarate de glycéryle, seule ou en mélange à une cire. 



   On peut utiliser diverses formes   pharmaceutlques.   Ainsi,   -'si   un véhicule solide est employé, la préparation peut être mise sous . forme de comprimés, placée dans des capsules en gélatine dure ou présentée sous la forme de pastilles ou de tablettes. La quantité de véhicule solide variera entre de larges limites mais   sera,de   préférence,comprise entre environ 25 mg et environ 1 g. 



    Si   on emploie un véhicule liquide, la préparation se présentera sous la forme d'une capsule de gélatine molle, d'une émulsion, d'un sirop ou d'une suspension de liquide. 



   Le procédé suivant la présente invention est caracté- risé en ce qu'on administre par la voie   orale,à   un sujet appro- prié, un composé tel que représenté par la formule 1, habituel-   lernent   allié à un véhicule pharmaceutique, par exemple, n'importe laquelle des compositions susmentionnées sous' la forme de dose 
 EMI5.1 
 .unitaire. Le polymère de polyoxypropylène-polyoxyéthylene servant d'ingrédient actif sera présent, par dose unitaire, de préférence,' 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   'en   quantité comprise, entre environ 50 mg et environ   1000   mg et, avantageusement, entre environ 250 mg et environ 500 mg.

   L'ad- ministration des doses unitaires s'effectue par la voie orale à des sujets qui souffrent d'hypermotilité gastrique ou d'autres phénomènes gastro-intestinaux anormaux semblables. On adminis- trera avantageusement des doses égales 1 à 4 fois par jour. De préférence, la dose journalière comprendra de 50 mg à environ 
4,0 g et, avantageusement, de 250 mg à environ   1,0   g d'ingré- dient   actif.   



   Lorsque le procédé d'administration décrit ci-dessus est mis en oeuvre, l'activité spasmolytique est obtenue sans que se présentent les effets secondaires antisalivaires et my- driatiques concomitants qui sont l'apanage commun des médica-   mnts   antispasmodiques connus. 



   Les exemples qui suivent ne limitent l'invention en aucune manière et servent seulement à illustrer les composés de la présente invention ainsi que leur préparation. D'autres va- riantes de la présente invention apparaîtront de toute évidence aux spécialistes de la technique.' 
EXEMPLE 1. 



   A 60 g de propylène glycol dans un récipient de réac- tion hermétiquement fermé,on ajoute 8,0 g dthydroxyde de sodium anhydre. Le mélange est traité par de l'azote de manière à en . chasser l'air et est chauffé sous agitation jusqu'à ce que l'hydroxyde de sodium soit dissous. On introduit ensuite de l'oxyde de propylène dans le mélange aussi rapidement que la ' réaction le permet jusqu'à ce que le produit acquière un poids moléculaire moyen de 2050, comme déterminé par l'indice   d'hydroxy-   .le. Le produit est refroidi sous atmosphère d'azote et l'hydroxy- de de sodium est neutralisé avec de l'acide sulfurique. Le mélange 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 est filtré et le produit- final est un polyoxypropyléne glycol insoluble dans l'eau possédant un poids moléculaire moyen   de,   2050. 



   A 500 g du   polyoxypropylène   glycol préparé comme dé- crit plus haut; on ajoute 5 g d'hydroxyde de sodium anhydre. 



  A ce mélange qui a été chauffé jusqu'à   120 C,   on ajoute 105 g 
 EMI7.2 
 dtoxyde-d'éthylbne. La quantité d'oxyde d'éthylène ajoutée est égale à environ 33% de la molécule totale, c'est-à-dire, au poids total du polyoxypropylène glycol plus le poids de l'oxyde d'éthy- lène ajouté. 



   Le mélange est refroidi et filtré et le produit final est un polymère de   polyoxypropylène-polyoxyéthylène   liquide hui- leux incolore dans lequel l'unité de   polyoxypropylène   hydrophobe possède un poids moléculaire moyen de 2050 et l'unité de   polyoxy-   éthylène hydrophile est présente en une quantité de 33% par rap- port à la molécule totale. 



   EXEMPLE   2,   
 EMI7.3 
 ingréaienta m ca sulej 
 EMI7.4 
 
<tb> Polymère <SEP> de <SEP> polyoxypropylène-polyoxy-
<tb> éthylène <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 1000 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Ethanol, <SEP> pharmacopée <SEP> des <SEP> Etats-Unis
<tb> d'Amérique <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> 
 
Il faut disperser l'éthanol dans le polymère et intro- duire le mélange dans une capsule en gélatine molle. 



   On administre .une capsule 4 fois par jour par la voie orale. 



    EXEMPLE 3.,.    
 EMI7.5 
 



  Inredi ent mK/caf)sule. Polymère de polyoxypropylène-polyoxy- 
 EMI7.6 
 
<tb> éthylène <SEP> de <SEP> l'exemple <SEP> 1 <SEP> 500 <SEP> ing
<tb> 
 
 EMI7.7 
 Huile d'aroechide 100 iiig 
On disperse l'huile d'arachide dans le polymère et on introduit le mélange dans une capsule en gélatine molle. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  On administre une capsule par jour par la voie   orale,     EXEMPLE .    
 EMI8.1 
 



  Ingrédients com rimé 
 EMI8.2 
 
<tb> Polymère <SEP> solide <SEP> de <SEP> polyoxypropylène
<tb> (poids <SEP> moléculaire <SEP> 2050)-polyoxyéthylène <SEP> (70%) <SEP> ' <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Sulfate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> bihydraté <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Saccharose <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Amidon <SEP> 15 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Talc <SEP> 5 <SEP> mg. <SEP> 
<tb> 
<tb> 



  Acide <SEP> stéarique <SEP> 3 <SEP> mg <SEP> - <SEP> .
<tb> 
 



   On mélange convenablement le   saccharose,'.le   sulfate de calcium   et,le     polyoxypropylène-polyoxyéthylène   et on granule ce mélange avec une solution chaude à 10% de gélatine, On fait passer la masse mouillée à travers un tamis à mailles de 1,19 mm, de manière à ce que les granules tombent directement sur des plateaux sécheurs. Les granules sont séchés à une température d'environ 49 C et on lesfait ensuite passer à travers un tamis à mailles de   0,84   mm. Ces granules sont ensuite mélangés à de l'amidon, du talc et de l'acide stéarique,puis on les fait pas- ser à travers un tamis à mailles de 0,250 mm   et.   on les comprime de manière à obtenir des comprimés. 



   On administre un comprimé deux fois par jour. 



    EXEMPLE 5.    
 EMI8.3 
 
<tb> 



  Ingrédients <SEP> mg <SEP> capsule
<tb> 
<tb> Polymère <SEP> liquide <SEP> de <SEP> polyoxypropylène
<tb> (poids <SEP> moléculaire <SEP> 1200)-polyoxyéthylène <SEP> (20%) <SEP> .. <SEP> 250 <SEP> mg
<tb> Huile <SEP> de <SEP> sésame <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 
 
L'huile est dispersée .dans le polymère et on introduit , le tout dans une capsule en gélatine molle.. 

 <Desc/Clms Page number 9> 

 



   On administre une capsule quatre fois par jour. 



   EXEMPLE   6.'   
 EMI9.1 
 
<tb> Ingrédients <SEP> mg <SEP> capsule
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Polymère <SEP> solide <SEP> de <SEP> polyoxypropylène
<tb> 
<tb> 
<tb> (poids <SEP> moléculaire <SEP> 2250)-polyoxyéthy- <SEP> . <SEP> i25
<tb> 
<tb> 
<tb> lène <SEP> (70%) <SEP> 125 <SEP> mg
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 50 <SEP> mg
<tb> 
 
On mélange convenablement les ingrédients et on les introduit, dans une 'capsule en gélatine dure. 



   On administre une capsule deux fois par jour. 



    REVENDICATIONS.   



   1.- Composition pharmaceutique convenant à l'adminis- et tration orale possédant une activité spasmolytique sous forme de dose unitaire, caractérisée en ce qu'elle contient d'environ 50 mg à environ 1000 mg d'un polymère de polyoxypropylène-poly- oxyéthylène de formule : 
 EMI9.2 
 dans laquelle le poids moléculaire moyen de b à savoir les uni- tés de polyoxypropylène dans le mélange, est d'au moins 900 et a et c, à savoir les groupes de   polyoxyéthylène,   sont présents à raison d'environ   10%   à environ 90% de la molécule.

Claims

2.- Composition suivant la revendication 1, caracté- risée en ce que les unités de polyoxypropylène dans le polymère possèdent un poids moléculaire moyen d'environ 950 à environ '2750 et en ce que les unités de polyoxyéthylène sont présentes à raison d'environ 10% à environ 40% de la molécule totale.

3.- Composition suivant la revendication 1, caracté- risée en ce que la forme de dose unitaire est constituée par environ 250 mg à environ 500 mg d'ingrédient actif . en ce que <Desc/Clms Page number 10> les unités de polyoxypropylène dans le polymère possède un poids moléculaire moyen compris entre environ 2050 et environ 2250 et en ce que les unités de polyoxyéthylène sont présentes à raison d'environ 30% à environ 40% de la molécule totale.

4.- Composition suivant la revendication 3, caracté, risée en ce que la forme de dose unitaire est un comprimé ou une capsule.

5. - Composition, en substance, telle que décrite plus haut, notamment dans les exemples.