BE693076A

BE693076A -

Info

Publication number: BE693076A
Authority: BE
Priority date: 1967-01-24
Filing date: 1967-01-24
Publication date: 1967-07-03

Description


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 EMI1.1 
 



  'IDEHIVES DU I7lN,AhiUNi2'.'      Robert ARIES, Rue de la Faisanderie, 69, PARIS 16ème (France). 

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   La présente invention est   @     nouveaux   dérivés de l'acrylonitrile caractèricés par la présence dans leurs molécules   d'un   reste   pyridyle   et d'un reste   thiazolyle.   



   Les composés de l'invention sont définis par la formule générale ci-après 
 EMI2.1 
 Dans cette formule, R représente un reste pyridyle attaché par l'un quelconque de ses atomes de carbone, un ou plusieurs des atomes d'hydrogène attachés aux autres atomes de carbone pouvant être remplaces par un ou des restes alcoyle, le noyau pyridine pouvant alors être, notamment, un noyau picoline ou lutidine. 



   Le noyau benzénique peut avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplacés par un. ou des halogènes   et/ou   un ou des groupes nitro   et/ou   trifluorométhyle et/ou un ou . des restes alcoyle reliés directement ou par l'intermédiaire d'un atome de soufre ou   d'oxygène.   



  R' représente un atome d'hydrogène ou un reste   alcoyle.   



   Sont également vises par l'invention, les sels d'addition formés entre les   composes.ci-dessus   et les acides organiques ou minéraux, les phénols ou les mercaptans, 
A titre d'exemples non limitatifs d'acides minéraux, il peut être cité les acides   halohydriques,   sulfurique,   phosphorique,   borique et nitrique ;

   comme acide organique, il peut être cité, également à titre d'exemples non limitatifs, les acides mono ou polycarboxyliques et les acides mono ou 

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   @     polysulfoniques ;   les acides organrques, les phénols et les mercaptans peuvent posséder une ou des fonctions annexes représentées, par exemple, par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes   hydroxy,   nitro,   amino,   alcoylamino et/ou acylamino. 



   Les composés de l'invention et leurs sels possèdent des propriétés hypocholestérolemiantes et contraceptives qui les rendent particulièrement utiles en pharmacie. L'invention vise l'emploi comme produits   pharmaceutiques   des dits composés et de leurs sels. 



   Dans ces applications, les produits de l'invention peuvent être employés sous toutes les formes, soit seuls, soit réuni* par deux ou plus ;ils peuvent aussi être employés sous forme de compositions liquides ou solides. 



   Une composition peut être constituée par un ou plusieurs produit? de l'invention, en mélange avec un ou plusieurs produits inertes de l'invention, en   mélangea   avec un ou plusieurs produits inertes et/ou un ou des produits   possédant   une ou des activités similaires ou étrangères à. celles faisant l'objet de   l'invention.   



   Une composition liquide peut être, par exemple, une solution ou une suspension ou une dispersion dans l'eau ou dans un liquide approprie   quelconque.   



   Une composition solide peut, par exemple, être   présentée   sous forme de poudre, de granulés, de comprimes, d'agglomérés ou de doses contenant l'une ou l'autre de ces formes. 



   L'invention vise plus particulièrement les compositions se présentant sous les formes   pharmaceutiques   connuos telles que les comprimes,   dragées,   cachets,   solutés.buvables   ou injectables, suppositoires, etc. 



   L'invention vise   aus@i   la fabrication des composes tels qu'ils ont   été     précédemment   définis, la dite fabrication 

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 consistant dans l'action d'une benzoylpyridine de formule   générale   
 EMI4.1 
 dans laquelle R et le noyau benzénique sont comme il a déjà été dit, sur le dérivé métallique d'un (thiazolyl-4) acétonitrile de formule générale 
 EMI4.2 
 dans laquelle R' est comme il a déjà été dit, 
Les dérivés métalliques sont aisément obtenus suivant les méthodes connues mettant en oeuvre, par   exempta,   un amidure métallique, tel   qu'un   amidure alcalin. 



   L'opération de condensation des benzoylpyridines sur les thiazolylacétonitrile peur être effectuer à une température quelconque mais un   chauffage   est   généralement   utile et permet d'augmenter le rendement   et/ou   de diminuer   la   durée de l'opération. 



   L'emploi   d'un   liquide inerte comme solvant ou support tel que, par exemple, un alcool, un ether-oxyde ou un hydrocarbure, facilite la réaction ; celui-ci est ensuite   61iminé   après réaction suivant les technique.! connues telles que la distillation, la   filtration   et/ou la centrifugation. 



   Les (thiazolyl-4)acétonitriles mis en oeuvre dans la réaction sont obtenus très économiquement par l'action   -3'un   cyanure métallique sur un chlorométhyl-4   thiazolo,   lequel dérive   directement   de la dichlorhydrine du glycérol ; ce 

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 EMI5.1 
 dernier est 1%n produit itldlIstrt* " - 0- ds pix pou élevé obtenu   couramment à   partir du propylène   provenant   du cracking des   pétroles.   



   Quelques   exemptas   de préparation sont donnas ci-aprés; ces exemples sont purement illustratifs et ne limitent en rien 1'invention. 



   Exemple 1 
 EMI5.2 
 (Thiazolyl-11.)acétoxxitri,le Dans 250 millilitres de diniéthylforuiaiiiide, on introduit lez+ grammes (1 inoLe) de chloromdthyl-4 thiazole puis 60 grammes   (1,2   mole) de   cyanure   de sodium on poudre ; on maintient   la   température entre 105 et 110  C pendant deux heuros en agitant ; on refroidit à la température ambiante et filtre pour éliminer les   sels ;     le   solvant est chassé par distillation sous pression réduite et le résidu,   refroidi   est repris par 200 millilitres de benzène ; on filtre et distille le filtrat de façon   à   chasser le benzène et à rectifier le résidu sous pression réduite (Eb3   = 100/105    C). 



   Exemple 2 
 EMI5.3 
 (hiéhrl-2 thiazolyl-4)acétonitrile On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant lie8 grammes (l mole) de ch1orométhyJ.-h methyl-2 thiazole. 



  Exemple 3 
 EMI5.4 
 (Propyl-2 thiazolyl-4)ac6tonitrile On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant 176 grammes (1 Mole) de chlorométhyl-4 propyl-2 thiazole. 



   Exemple) 4 
 EMI5.5 
 PhényJ....1 fpTr3.dyl-j--,th3azoly?--=¯' acrylsu-?.tr.lo Dans 1,5 litre de benzène soc, on introduit 125 grummes (1 mole) de (thiazolyl-4)aotonitrilc ; on ajoute 39 grammes (1 mole) d'amidure de sodium en poudre et porte au reflux pendant 30 minutes ; on maintient le reflux et ajoute, en / 

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 EMI6.1 
 minutoa environ, 183 t iilïej"dé'Éoé2ôµ1-4 minutoa environ, 183 grammes *(*f sfe' dï!* bone'yl-*4   pyridine   en   solution   dans un litre de   benzène ;   lorsque   1'introduction   est terminée, on   laissa   au reflux pendant deux heures puis   .filtre   le liquide chaud ;

  le benzène est évaporé sous pression réduite, le résidu est lavé avec un peu d'éther éthylique   et   recristallisé dans   l'éthanol.     On   peut aussi opérer comme dans l'exemple 5. 



   Exemple 5 
 EMI6.2 
 (Fluoro-4 hr 1 - (p:'(.ridvl-ld -3 (thiazolyl-4) -2 acryionitriie 125 grammes (1 mole) de (thiazolyl-'4)acetonitrile et 39 grammes (1 mole)   d'amidure   de sodium en poudre sont introduits   dans 2,5   litres de toluène séché sur chlorure de calcium ; on porte à   70/80    C pendant   30   minutes puis porte progressivement au reflux et introduit, en maintenant   celui-ci,   201   grammes   (1 mole) do p-fluorobenzoyl-4 pyridine ;on laisse au reflux pendant une heure puis refroidit à la température ambiante et lave deux fois avec un litre   d'une   solution saturée de chlorure de sodium ; on sèche sur sulfate de sodium et filtre ;

   le   toluène   est évaporé sous pression réduite et le résidu est lavé avec un peu d'éther éthylique ; on recristallise dans   l'éthanol.   On peut aussi opérer comme dans l'exemple 4. 



   Exemple 6 
 EMI6.3 
 (>1µthoxv-4 -pliényl)-3 rid 1 4 - (thinzolyl-4) -2 acrvloni trile On. opère   conune   dans les exemples 4 et 5 en   utilisant   213 grammes (1 mole) d'anisoyl-4 pyridine. 



   Exemple 7 
 EMI6.4 
 1>hén x-3 (méthyh2 pyridyl-4)..:3 thiazol J.-+ .-2 acrylonitrile On opère comme dans les exemples 4 et 5 en utilisant 197 grammes (1 mole) de benzoyl-4 méthyl-2 pyridine. 



   Exemple 8 
 EMI6.5 
 Phényl-5 {méthyl-4 rid 1-2 - (thiazolyl-4)-2 acrylonitrile On opère comme dans les exemples   4   et 5 en utilisant 197 

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 EMI7.1 
 grammes (l mole) de benzoyl-2 mé''l1.Y3-.": 4.yi'ùlnè:.- Exemple 9 (liéth 1-h phény3.i-3 (di.mrîtliyl-,4r pyr3.d1-G (thiazolyl-)k).-2   acrylonitrile   On opère comme dans les exemples 4 et 5 en utilisant 225 
 EMI7.2 
 grammes (,1. mole) de p;màthylbenzoyl-6 lut.c3.â.no-,:+. exemple 10 (Fluoro-4 phonyï)-3 (éi;hyl-.''¯ pyrirlyl-.%1.)-3 (thiazolyl-4)-2 acrylonitrile On opère comme dans les exemples 4   et 5   en utilisant 229 
 EMI7.3 
 grammes (1 mole) de p.f'1uorobenzoyl-4 éthyl-2 pyrîdixio. 



  Exemple Il PhÓnyl-3 (pyridyrl-lS)-3 (môthYl-2 thiazolyl-'1)-" acrylonitrile On opère comme dans l'exemple 4 en utilisant 139 grammes (1 mole) de (méthyl-2 thiazolyl-4)acetonitrile. On peut aussi opérer comme dans l'exemple 5 
Exemple 12 
 EMI7.4 
 (Fluoro-4 phéiiyl)-3 (pvridyl-4)-3 (propyl-2 thiazolyl-4)-2 acrylonitrile On opère comme dans   l'exemple 3   en utilisant 167 grammes 
 EMI7.5 
 (1 mole) da (propyl-2 thiazolyl-1)acétonitrilo. On peut aussi opérer   comme   dans l'exemple   4.

Claims

RESUME L'invention concerne : 1 - A titre de produits nouveaux, les composes définis par la formule générale suivante EMI7.6 <Desc/Clms Page number 8> dans laquelle R est un reste pyridyle attaché par l'un de ses atomes de carbone et dont un ou plusieurs des atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par un ou des restes alcoyle, R' étant un atome d'hydrogène ou un reste alcoyle et le noyau benzénique pouvqnt avoir un ou plusieurs de ses atomes d'hydrogène remplaces par un ou des halogènes et/ou un ou des groupes nitro et/ou trifluorométhyle et/ou un ou des restes alcoyle reliés directment ou par l'intermédiaire d'un atome de soufre ou d'oxygène.

2 - A titre de produits nouveaux, les sels d'addition formés entre les composés dits en. 1 et les acides, les phénols ou les mcrcaptans.

3 - Un mode de fabrication des composés dits en 1 consistant dans l'action d'une benzoylpyridine de formule générale EMI8.1 dans laquelle R et le noyau benzénique sont comme il est dit en 1 , sur les dérivés métalliques, notamment los dérivés alcalins, des (thiazolyl-4)acétonitriles convenablement substitués en position 2.

4 .. L'emploi des produits dits en 1 et 2 comme agents pharmaceutiques, notamment comme hypocholestérolemiants et comme contraceptifs.

5 - Les composes liquides ou solides destinées aux applications dites en 40 et contenant un ou plusieurs des produits dits en 1 ot 2 .