Procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazi4â La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouvelles amines dérivées de la phénothiazine.
Ces nouvelles amines ont pour formule générale
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et comprennent les isomères optiquement actifs et les racémiques correspondants.
Dans la formule ci-dessus, X représente un atome de soufre ou un radical -S0- ou -S02-, Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant au plus 4 atomes de carbone, et R, représente un radical alcoyle comportant au plus 4 atomes de carbone.
On sait que certaines aminoalcoyl-10 phénothia- zines substituées en position (1) ou (3) du noyau de la phénothiazine (numérotation de Beilstein) par des atomes ou radicaux divers (et en particulier par des atomes d'halogène, des radicaux alcoyles ou alcoyloxy, aryles ou aryloxy, aralcoyles ou aralcoyl- oxy) possèdent des propriétés potentialisatrices des analgésiques, des hypnotiques ou des anesthésiques,
tandis que les dérivés correspondants non substitués sur le noyau ne les possèdent qu'à un degré nota blement plus faible. Ceci conduisait à penser que les propriétés potentialisatrices des dérivés de la phéno- thiazine étaient liées à la présence de tels substi- tuants.
Il a maintenant été trouvé que, contrairement à ce que laissaient prévoir les résultats antérieurs, les amines définies ci-dessus, comportant une chaîne
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possèdent ces propriétés potentialisatrices à un degré très élevé. Elles présentent en outre, par rapport aux produits antérieurement connus, l'avantage d'un rap port plus favorable entre leurs propriétés th6rapeu- tiques et leurs actions secondaires. Ces composés possèdent également des propriétés antihistaminiques et spasmolytiques remarquables.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on alcoyle une amine primaire (Ri = 14 = H) ou secondaire (R1 = H) correspondante. Cette alcoylation peut être effectuée conformément aux méthodes classiques.
Lorsque X de la formule ci-dessus représente un atome de soufre ou un groupe -S0-, on peut soumettre le produit obtenu à une oxydation qui transforme X en groupe -S0- ou -S02-. Une telle oxydation peut être effectuée, par exemple, au moyen d'eau oxygénée en milieu acétique, ou au moyen d'acide nitrique.
On peut, en outre, convertir l'amine obtenue en sel d'addition d'acide, en sel d'ammonium quater naire ou en composé d'addition, par exemple avec la chloro-8 ou la bromo-8-théophylline. Les isomères optiquement actifs peuvent être pré parés par dédoublement des racémiques correspon dants ou en partant de composés optiquement actifs.
Les exemples suivants montrent comment le pro cédé de l'invention peut être mis en pratique. Sauf indication spéciale, les points de fusion ont été dé terminés au bloc Kofler. <I>Exemple 1</I> 5 g de (méthyl-2' amino-3' propyl)
-10 phéno- thiazine racémique fondant à 100-1049 sont agités en présence de 10 g de solution aqueuse à 30 0/0 de formol et 1 g de palladium à 5 % sur noir, au sein de 150 cm3 d'acide acétique sous atmosphère d'hy drogène. Le volume théorique d'hydrogène est ab sorbé en l'espace de 2 heures.
Après avoir filtré le catalyseur, on évapore à sec sous pression réduite et le résidu huileux est repris par une solution aqueuse de soude caustique et de l'éther. On sépare la couche aqueuse. Par évaporation de la solution éthérée, il reste 5,4 g de (diméthylamino-3' méthyl-2' propyl)-10 phénothiazine. Le chlorhydrate obtenu dans l'acétone fond à 216-218o. La base extraite de ce chlorhydrate présente un point de fusion de 68o.
L'amine primaire de départ est obtenue par hydro génation sous pression au Nickel Raney en présence d'ammoniac, du nitrile de l'acide (phénothiazinyl- 10')-3 méthyl-2 propionique fondant à 1040.
Ce nitrile est préparé par action du cyanure de potas sium en solution hydroéthanolique bouillante sur le p-toluènesulfonate de (phénothiazinyl)-10' isopropyle fondant à 150-1519. Ce dernier est obtenu par action du p-toluènesulfochlorure, dans la pyridine, sur le (phénothiazinyl-10')-1 propanol-2.
L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut être convertie en sel d'ammonium quaternaire en procédant comme suit 5,96 g de (diméthylamino-3' méthyl-2' propyl- l')-10 phénothiazine et 2,5 cm3 d'iodure d'éthyle sont dissous dans 5 cm3 d'acétone.
On laisse séjour ner pendant 24 heures à température ordinaire ; par amorçage, la masse cristallise. On essore, lave à l'acétone et à l'éther et sèche sous vide sulfurique. On obtient ainsi 7,9 g d'iodure de [(ph6nothiazinyl- 10')-3 méthyl-2 propyl-1] diméthyléthylammonium fondant à 180-1909 (peu net).
L'amine obtenue dans l'exemple ci-dessus peut être oxydée en procédant de la manière suivante a) On dissout en agitant 19,35 g de (diméthyl- amino-3' méthyl-2' propyl-l')-10 phénothiazine dans 120 cm3 d'acide acétique cristallisable ; on ajoute 1,5 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,83), en refroidissant vers 10-159.
On introduit en l'espace d'une heure, en agi tant et en maintenant la température intérieure vers<B>150,</B> un mélange de 30 cm3 d'acide acétique cristallisable et de 6 cm3 d'eau oxygénée (à 38 g H202 dans 100 cm3). On laisse 16 heures à 200, puis on ajoute 200 cm3 d'eau et, en refroidissant, 300 ce de lessive de soude (d = 1,33) jusqu'à réaction fortement alcaline.
On agite avec 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On concentre au bain-marie la solution d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 100 cm3 d'éther de pétrole. On obtient 19,7 g d'oxy-9 (diméthyl- amino-3' méthyl-2' propyl-l')-10 phénothiazine fondant à<B>980.</B>
Le maléate acide, obtenu au sein de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther, fond à 1609. b) On dissout en agitant<B>11,9</B> g de (diméthyl- amino-3' méthyl-2' propyl-l')-10 phénothiazine dans 120 cm3 d'acide acétique cristallisable.
On ajoute 0,5 cm3 d'acide sulfurique pur (d = 1,83), puis on coule en 20 minutes un mélange de 10 cm3 d'acide acétique cristallisable avec 8,5 cm3 d'eau oxygénée (à 38g H,O. dans 100 cm3).
La température monte de 25 à 35o. On main tient à 609 pendant 18 heures. On refroidit et on ajoute 150 cm- d'eau et en refroidissant 220 cm3 de lessive de soude (d = 1,33). On épuise âvec 3 fois 100 cml d'acétate d'éthyle. On évapore le solvant au bain-marie et recristal- lise dans 150 cm3 d'heptane.
On obtient 7,8 g de dioxo-9,9 (diméthyl- amino-3' méthyl-2' propyl-l')-10 phénothiazine fondant à 115o.
Le chlorhydrate obtenu au sein de l'acétate d'éthyle et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'isopropanol présente un point de fusion de 250o. <I>Exemple 2</I> 5 g de (méthyl-2' amino-3' propyl)-10 phéno- thiazine fondant à 1009, [a] D = - 6,3o (C = 3,7 acide acétique)
sont agités au sein de 150 cm3 d'acide acétique en présence de 10 g de solution aqueuse de formol à 30 % et de 0,25 g de cata- lyseur au platine selon Adams, sous atmosphère d'hydrogène à température ordinaire. Le volume théorique d'hydrogène est absorbé en l'espace de deux heures.
Après avoir filtré le catalyseur, on évapore à sec sous pression réduite et le résidu hui leux est repris par une solution aqueuse de soude caustique et de l'éther. On sépare la couche aqueuse. Par évaporation de la solution éthérée, il reste 4,5 g d'un résidu huileux qu'on transforme en maléate acide au sein de l'acétate d'éthyle et qui présente les caractéristiques suivantes : point de fusion : 175 [a] D = -I- 10,79 (C = 4,4 méthanol). La (méthyl-2' diméthylamino-3' propyl)-10 phénothiazine libérée à partir de ce maléate est huileuse.
Elle présente un pouvoir rotatoire, [a] D = -I- 5,59 (C = 3,0 étha- nol). L'amine primaire initiale a été obtenue par réduc tion à l'hydrure de lithium et d'alumine, au sein du tétrahydrofuranne, du (phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 propionitrile fondant à 119-120, [ ]D _ -11,20 (C = 4,5 tétrahydrofuranne). Ce nitrile a été préparé par action du cyanure de potassium au sein de l'éthanol aqueux,
sur le p-toluènesulfo- nate de (phénothiazinyl-10')-1 propyl-2 optiquement actif, obtenu à partir du 1-bromo-1 propanol-2 (Levene et Walti, J.
Biol. Chem. <I>68,</I> 415<B>(1928 ,</B> lui-même préparé à partir du propanediol-1,2 lévo- gyre obtenu par fermentation (Levene et Walti, Org. Synth. 10, 84<B>(1930 .</B> <I>Exemple 3</I> En opérant comme dans l'exemple 2, mais à partir de 6 g de (méthyl-2' amino-3' propyl)-10 phénothiazine dextrogyre (fondant à 1000) dans l'acide acétique, on obtient 2,
3 g de (méthyl-2' diméthylamino-3' propyl)-10 phénothiazine huileuse lévogyre dans l'éthanol ; le maléate acide fond à 174-1750 et présente un pouvoir rotatoire [(X]17 _ -12,50 (C = 4 méthanol).
Les matières premières nécessaires ont été obte@ nues comme précédemment, mais en partant à l'ori gine du propanediol-1,2 dextrogyre obtenu par dé gradation du mannitol selon Baer et Fischer, Am. <I>Soc. 70,</I> 609 (1948).
Par oxydation au moyen d'eau oxygénée en milieu acide acétique, on obtient le (dioxo-9',9' phénothiazinyl-10')-3 méthyl-2 diméthylamino-1 propane lévogyre [a] D = - 17,60 (C = 5,6 chloro forme) et dont le fumarate fond à 195 .