BE480546A - - Google Patents

Description

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  " Préparation de nitriles   diaryliquès   basiquement substi- tués " 
La présente invention est relative à la préparation d'alcoyles nitriles diaryliques basiquement substitués et plus particulièrement de substances de formule générale : 
 EMI1.1 
 dans laquelle Ar = groupe aryle
R1 = hydrogène , radical méthyle ou éthyle 
R2= noyau hétérocyclique basique pouvant comporter ou non un ou plusieurs substi- tuants nucléaires   'un   noyau de morpholine étant préféré. 

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   Certaines substances de cette formule générale peuvent être transformées en cétones à propriétés analgésiques remarquables par une réaction de Grignard, comme indiqué dans la demande de brevet belge n  373 462 déposée le 21 février 1948 au nom de la demanderesse . 



   On a constaté que les nitriles susmentionnés peuvent avantageusement être préparés par un procédé en deux stades , qui peut être représenté comme suit : 
 EMI2.1 
 
Dans ces schémas de réaction , Ar, R1 et R2ont les significations indiquées ci-dessus et X1 de même que X2 représentent du chlore ,du brome ou de l'iode et peuvent être identiques ou différents. 



   La présente invention fournit un procédé pour préparer des nitriles de formule générale: 
 EMI2.2 
 
En faisant réagir un acétonitrile diarylique avec une    paraffine dihalogénée de formule X1 CH2 CH.X2, en présence R1   d'amide sodique, au sein   d'un   solvant inerte et en faisant réagir ensuite le nitrile halogéné résultant avec une base hétérocyclique   (HR) ,     Ar,R-,   R2, X1 et X2 ayant les   signifi-   cations indiquées ci-dessus. 

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    @  
Les solvants utilisés au cours du premier stade de la réaction doivent être inertes vis-à-vis des réactifs et des produits de la réaction, le solvant préféré étant du benzène. 



   La réaction peut avantageusement être réalisée aux pressions normales et à la température d'ébullition du solvant. Dans certains cas, le second stade de la réaction peut également être réalisé au sein d'un solvant inerte vis-à-vis des réac- tifs et des produits de la réaction. Parmi les solvants préfé- rés on peut citer , à titre d'exemple, l'éthanol, le benzène, le xylène , etc.. Il est cependant à noter que souvent la réaction désirée s'effectue facilement sans solvant et que, dans les cas où une température de réaction élevée est requise , l'emploi d'un solvant est évidemment indésirable. 



   La demanderesse préfère utiliser des paraffines dihalo- génées , dans lesquelles X1 et X2 sont différents l'un de l'autre, étant donné quelle a constaté que la tendance à la formation d'isomères mélangés mentionnés ci-dessous est ainsi réduite. 



   Lorsque R1 désigne un groupe éthyle ou méthyle, le premier stade du procédé peut parfois donner lieu à l'obtention de deux nitriles   monohalogénés   différents , ayant même formule empirique et ne différant l'un de l'autre que par la position relative du groupe R1. Ces deux types de nitriles monohalogénés sont , d'une part, les nitriles de formule générale : 
 EMI3.1 
 (appelés ci-après nitriles du type   "B")   et, d'autre part, les nitriles de formule générale 
 EMI3.2 
 

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 (appelés ci-après nitriles du type "A")
Dans les formules indiquées ci-avant, Ar, R1R2,X1 et X2 ont les significations indiquées ci-dessus. 



   Ces deux types de composés donnent , par réaction avec le composé basique, des nitriles différents désignés ci-après respectivement par nitriles du type "B1"et nitrile du type "A1" Les nitriles du type "B1"peuvent être facilement transformés en cétones , comme décrits dans la demande de brevet belge n 373. 462 mais les nitriles du type 'A1"sont moins faciles à transformer en cétones de cette manière. 



   Une séparation des deux types de composés peut être réalisée de toute manière connue ,notamment par distillation, cristallisation ou traitement analogue pendant l'un ou l'autre stade du procédé, si on désire obtenir un type de nitrile à l'exclusion de l'autre. 



   L'invention apparaîtra plus clairement dans les exemples suivants, qui ne sont donnés qu'à titre illustratif. 



  Exemple 1 
 EMI4.1 
 Stade 1 212-di hényl-L.-bromobut r onitile 
On traite du diphénylacétonitrile (96,5 gr.) dans du benzène anhydre (750cc.) à l'aide d'amide sodique (20 gr.) et le mélange est chauffé au reflux et agité jusqu'à fin de précipitation. 



   Le mélange est refroidi jusqu'à température ambiante et additionné de dibromure d'éthylène(75 cc.). L'agitation et le chauffage au reflux sont poursuivis pendant 7/2 heures et le mélange est ensuite refroidi et lavé à l'eau. La solution benzénique est séchée, le benzène est chassé par distillation et le résidu est chauffé au bain-marie sous une pression de 15 mm pour chasser l'excès de dibromure d'éthylène . Par trituration au moyen d'une fraction de pétrole légère ( point d'ébullition   40-60 C)   le résidu huileux   se,   

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 solidifie . Après avoir séjourné pendant un certain   tempdans   la glacière, le produit solide est séparé par filtration et séché . Le rendement atteint 111-120 gr.   (74-80   %) - point de fusion 60-63 C.

   Le   2,2-diphényl-4-bromobutyronitrile   cristallisé fond à 68-69 C, L'analyse donne les résultats suivants C = 64,0 % ; H = 4,9 % ; N =   4,8 % ;   Br = 26,5 %. 



  Le composé de formule c16h14NBr possède la composition centésimale suivante : C =   64,0     %;   H =   4,7   %; N =   4,7   % ; Br = 26,6 %. 
 EMI5.1 
 



  Stade 2 2 ,2-diphényl-%-morpholinobutyrbnitrile On chauffe du 2,2-diphényl-l.3rflmobutyronitxile (75 gr.) et de la morpholine (45 gr. ) au bain-marie pendant 16 heures environ . On ajoute de l'éther et on sépare du bromhydrate de morpholine par filtration . La solution-éthérée est extraite au moyen d'un excès d'acide chlorhydrique 2N, l'extrait acide est rendu fortement alcalin au moyen d'hydroxyde sodique è   40 %   et l'huile est extraite au moyen d'éther. La solution éthérée est séchée sur du carbonate potassique et l'éther est chassé . On obtient du 2,2-diphényl-4-morpholinobutyronitrile (39 gr. ) fondant à 77-79 C. 



  Le nitrile cristallisé à partir d'une fraction de pétrole 
 EMI5.2 
 légère ( point d'ébullition 40-60C.) fond à 81-82 C . 



  L'analyse donne les résultats suivants : C = 78,7 %; H = 7,2 %; N = 9,1 % . Le composé de formule   C20H220N2   possède la composition centésimale suivante : C = 78,4 %; H = 7,2   %;   N = 9,15 %. 



  Exemple 2 
Stade 1   2.2-diphényl-4-chlorovaléronitrile  
On transforme du diphénylacétonitrile (9,7 gr. ) en son dérivé sodique par.traitement à l'aide d'amide sodique (2,0 gr. ) au sein de benzène (75 cc.), comme dans l'exemple 1, Du   1-bromo-2-chloropropane   (7,9 gr.) est ajouté à la suspension ,qui est alors chauffée au reflux 

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 et agitée pendant 2 heures. Le mélange refroidi est lavé au moyen d'acide chlorhydrique dilué , puis au moyen de bicar- bonate sodique en solution et enfin séché sur chlorure de calcium.   Lebenzène   est chassé et le résidu est distillé . 



   On obtient du   2,2-diphényl-4-chlorovaléronitrile   (6,4 gr.) bouillant à 115-120 C. sous une pression de 0,0003 mm .Après cristallisation au départ d'une fraction de pétrole (point d'ébullition   40-60 C),   la substance fond à 60 C .L'analyse donne les résultats suivants :C   = 7 ,9   %; H = 5,95   %;  
N = 5,1 %; Cl = 12,5 %. Le composé de formule C17H16 NCI possède la composition centésimale suivante : C = 75,5 %;
H   = 6,0     %;   N = 5,2   %;   Ci= 13,1   % .   
 EMI6.1 
 



  Stade 2 2 -di hén. l-.-mor holinovalêronitrile On chauffe du 2,2-diphényl-4-chlorovaléronitrile (2,0 gr. et de la morpholine (1- cc.) dans un tube scellé à 150 C pendant 6 heures .Le produit est traité comme dans l'exemple 1, pour donner du   2,2-diphényl-4-morpholinovaléronitrile   (0,5 gr.) fondant à 108-109 C après cristallisation au départ d'une fraction de pétrole (point d'ébullition 60- 80 C) L'analyse donne les résultats suivants C =   78,9   %; H = 7,5 %; N = 9,05   % .   Le composé de formule C21H24 ON2 possède la composition centésimale suivante C =   78,7  %;H= 7,55  %;   N = 8,75  % .   



  Exemple 3 
 EMI6.2 
 2 ,2-diphén=r1-%-(2 '-méthylmorpholino)but=rronitrile 
Du   2,2-diphényl-4-bromobutyronitrile   (15 gr.; pour la préparation voir exemple 1 , stade   1 )  et de la 2-méthylmorpholine ( 10 gr.) sont chauffés ensemble au   bain-marie   pendant 16 heures environ. On ajoute de l'éther , on sépare 
 EMI6.3 
 du bromhydrate de 2-méthyhnbrpholine par filtration et on lave à l'éther. Le produit est isolé des solutions éthérées de combinées par la   méthode T'exemple   1. La base libre 

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 EMI7.1 
 (11 gr.) 4istille à 160'C. sous une pression de 0,025 mm. 



  L'analyse donne une teneur en azote de 8,7 % .   Le,composé   de formule C21H24ON2 possède une teneur en azote de 8,75 %. 



  Le chlorhydrate de la base considérée fond à 128-133 c., après cristallisation à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. L'analyse donne les résultats suivants : 
 EMI7.2 
 N = 0,4 %; Cl = 9,8 %; . Le composé de formule C2lH25 ON2ci contient 7,85% d'azote et 9,9 % de chlore .   Exe-mple 4   ---------- 
 EMI7.3 
 Stade 1 2.2-diphénvl-4-chlorobutvronitrile 
On transforme du diphénylacétonitrile   (19;3   gr. ) en son dérivé sodique par traitement au moyen d'amide sodique (4 gr. ) au sein de benzène bouillant   (140   cc.) . Le mélange est refroidi jusqu'à température ambiante, additionné de bichlorure d'éthylène (17,2 gr. ) et chauffé au reflux sous agitation pendant   4   heures.

   Là solution benzénique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de calcium et débarrassée du benzène . La distillation du résidu donne du   2,2-diphényl-4-chlorobutyronitrile   (18 gr. ) bouillant à 130-155 C. sous une pression de   0,4-0,8   mm et fondant à 51 C après cristallisation à partir d'une fraction de pétrole (point d'ébullition   40-60 C) .   L'analyse donne les résultats suivants : C = 75,7 %; H = 5,5 %; N = 5,6 %; Cl = 14,3 %.

   Le composé de formule C16H14NCI possède la composition centésimale suivante : c-   75)1 % ;   H = 5,5 %; N = 5,5%; Cl =   13,9 %   
 EMI7.4 
 Stade 2 2,2-diphén=rle%-pipéridinobutyronitrile 
On dissout du   2,2-diphényl-4-chlorobutyronitrile   (2,6 gr. ) dans de   lëthanol   (20 cc.) et on ajoute de l'eau à la solution chaude jusqu'au moment précis où une huile commence à se séparer . On ajoute du bicarbonate sodique (0,7 gr. ) et de la pipéridine (lcc) et le mélange 

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 est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 20   heuresm   Le mélange est dilué à l'eau et extrait à l'éther.

   La solution éthérée est extraite au moyen d'acide chlorhydrique 2N, la solution acide est rendue alcaline au moyen d'hydroxyde sodique et enfin extraite au moyen d'éther. par évaporation de l'extrait éthéré sec, on obtient du   2,2-diphényl-4-pipéridinobutyronitrile,   fondant à   70-71    C après cristallisation au départd'une fraction de pétrole (point d'ébullition   60-80    C). L'analyse donne les résultats suivants . C = 82,8 %; H = 8,2 %; N = 9.2 %.   Le   composé de formule G21H24N2 possède la composition centésimale suivante :c =82,8%; H = 7.95%; N = 9.2%. 



  Exemple 5 
2. 2-diphényl-4-gammapipécolinobutyronitrile
Du   2,2-diphényl-4-bromobutyronitrile   (28,5   gr.;   pour la préparation voir exemple 1, stade 1), de la gamma-pipécoline (19,0 gr.) et du xylène (200 ce). sont chauffés à l'ébullition sous reflux pendant 21 heures. Le mélange refroidi est filtré et le filtrat est extrait à l'aide de 3 portions de 50 cc. d'acide chlorhydrique 2N. La couche aqueuse est rendue alcaline au moyen d'hydroxyde sodique et extraite à l'éther. L'extrait est séché sur carbonate potassique, l'éther est éliminé et le résidu est distillé. on obtient du   2,2-diphényl-4-gammapipécoli-   nobutyronitrile (18,0 gr.) distillant à 184-185  C sous une pression de 0,025-0,03 mm et se solidifiant par repos.

   Après cristallisation au départ d'alcool aqueux, le composé fond à   63-64    C. L'analyse donne les résultats suivants . C = 82,2 %; E=8, c%; N = 8,2%, Le composde formule C22H26Npossède la composition centésimale suivante: C = 83,0 % H = 8,2%;   ,:  = 8,8%, Le chlorhydrate fond à   190-192    C après cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et d'éther. L'analyse donne les résultats suivants . C = 73,95%; H =   7,7   %; N   = 7,6   %. 



  La composé C22H27N2CI contient 74,5 % de carbone, 7,7 % d'hydrogène et 7,9 % d'azote. 

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 Exemple 6 
 EMI9.1 
 2,2-diphényl-4-(2',6'-lupetidino)butyronitrile Du 2le2-diphényi-4kbromob'utyronitrile ( 23,8 gr.; prépa- ré comme dans l'exemple 1 , stade 1 ) et de la 2,6-lupetidi- ne (18 gr. ) sont chauffés ensemble au bain d'huile à 180-'
200 C. pendant 22 heures. Après refroidissement, on ajoute de l'éther,et on sépare le précipité de bromhydrate de lupe- tidine par filtration. L'éther est chassé et le résidu est chauffé pendant 6 heures supplémentaires . Le traitement à l'éther est répété et la solution éthérée est extraite au moyen d'acide chlorhydrique . La solution acide est rendue alcaline et extraite à l'éther .

   L'extrait séché est évaporé, en sorte qu'on obtient 11,5 gr. de 2,2-diphényl-4-(2'-6'lupetidino ) butyronitrile, bouillant à 170-172 C sous une pression de 0,04 mm . Le chlorhydrate fond à 242-244 C après cristallisation au départi d'acétate d'éthyle . L'analyse donne les résultats suivants C = 74,3 %; H = 7,9 % 
 EMI9.2 
 N = 8,0 %; Cl = 9,4 %. Le composé de formule C23H29N2Cl possède la composition centésimale suivante : C = 75,0   %;   H- 7,8   %;   N = 7,6 % ; cl = 9,6 Exemple 7 
 EMI9.3 
 Stade 1 2-phényl-2-p-tolyle4- broi2b .."butvronitrile 
On dissout du phényl-p-tolylacétonitrile (10,35 gr. ) dans du benzène (80 cc) .La solution est additionnée d'amide sodique (2 gr. ) et le mélange est chauffé à   ltébulli-   tion sous reflux , tout en étant agité .

   Après   45   minutes environ, il se sépare un solide et on continue l'agitation et le chauffage pendant 30 minutes supplémentaires. La suspension est refroidie jusqu'à température ambiante et additionnée graduellement de dibromure d'éthylène   (16,45   gr. ). 



  Le mélange est chauffé à l'ébullition sous reflux pendant 3 heures,   toutùen   étant agité. La solution benzénique est lavée 

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 à l'eau , séchée et évaporée . Bar distillation du résidu, on obtient du   2-phényl-2-p-tolyl-4-bromobutyronitrile   (la,6 gr.)bouillant à   126-136 C   sous une pression de 0,02 mm. La teneur en brome du composé s'avère , à l'analyse, de 25,75 %. Le composé de formule C17H16NBr contient   25,4   % de brome . 
 EMI10.1 
 



  Stade 2 2- hén 1--2- -tol 1- -mor holinobut ronitrile 
Du   2-phényl-2-p-tolyl-4-bromobutyronitrile   (6,7   gr.)   et de la morpholine (3,7 gr. ) sont chauffés ensemble au bain-marie pendant 16 heures . On ajoute de l'éther et on sépare le bromhydrate de morpholine formé par filtra- tion. Le filtrat   éthéré   est extrait à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et la solution acide est rendue alcaline au moyen d'hydroxyde sodique .   L'huile   est extraite à l'éther, l'extrait est séché sur carbonate potassique et l'éther est chassé . On obtient 5,2 gr. de   2-phényl-2-p-tolyl-   4-morpholinobutyronitrile , distillant entre 160 et 180 C de sous une pression/0,02 mm . La teneur en azote du composé obtenu s'avère , à l'analyse, de 8,8 % .

   Le composé de 
 EMI10.2 
 formule C2lH240N2 contient $D75 /o d'azote . REVENDICATIONS 
1. Procédé de préparation de nitriles de formule générale 
 EMI10.3 
 en faisant réagir un acétonitrile diarylique avec une    paraffine dihalogénée de formule générale X1CH2 CH.X2. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. R1 en présence d'amide sodique , au sein d'un solvant inerte et en faisant réagir ensuite le nitrile halogéné résultant de formule générale : <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 avec une base hétérocyclique (HR2) , où Ar = radical arylique R1 = hydrogène , radical méthyle ou éthyle R2 = noyau hétérocyclique basique pouvant posséder ou non des substituants'nucléaires, et X1 et X 2 = chlore , brome ou iode 2. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel R2 est un radical morpholine ou morpholine substituée.

   3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel X 1 et X2 sont différents l'un de l'autre .

   Progédé 4./Suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le premier stade de la réaction s'effectue au sein de benzène comme solvant .

   5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le premier stade de la réaction s'effectue à la température d'ébullition du solvant inerte.

   6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le second stade de la réaction s'effectue en présence d'un solvant inerte tel que 'par exemple, l'éthanol, le benzène, le xylène, etc..

   7. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, dans lequel le nitrile désiré est séparé du mélange réactionnel par distillation, cristallisation XX ou traitement analogue.

   8. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6, dans lequel le nitrile halogéné résultant du premier stade de la réaction est séparé et , si on le désire, purifié avant d'être traité par une base hétérocyclique . <Desc/Clms Page number 12>

   9. Procédé de préparation de nitriles du type susindiqué, en substance tel que décrit dans l'un ou l'autre des exemples précédents.

   10. Procédé de préparation de nitriles du type spécifié ci-dessus , en substance, tel que décrit.

   11. Nitriles du type spécifié ci-dessus, lorsqu'ils sont préparés par un procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes .