BE704190A

BE704190A -

Info

Publication number: BE704190A
Authority: BE
Priority date: 1967-09-22
Filing date: 1967-09-22
Publication date: 1968-03-22

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



    "Nouveaux     phênylacétonitriles   et leur préparation",- 

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Les brevets belges   615   861 et 641 269 concernent des phénylacétonitriles substitués par au moins un groupe   bas!-   que qui en raison de leur activité pharmacologique constituent des agents pharmaceutiques de valeur et trouvent une application en partie comme cardio-sympathicolytiques et   comme   dilatateurs   coronariens.   



   Or on a trouvé que les phénylacétonitriles substi- tués par au moins un groupe basique, de formule générale 
 EMI2.1 
 dans laquelle . 



  A, B et C désignent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des radicaux   benzyloxy   ainsi que des radicaux alkyle ou   alcoxy   de bas poids   molécualire,   des groupes voisina pouvant également for- mer, dans ce dernier cas, ensemble un groupe   méthylènedioxy,   Y désigne un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée comportant 2 à 8 atomes de carbone au total et 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne principale, Z désigne un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée comportant   1   à 8 atomes d'e carbone au total et   1 à 3   atomes de carbone dans la chaîne principale, R désigne un reste.

   aliphatique de bas poids moléculaire, R1 désigne un r este alkyle de bas poids moléculaire ou bien un groupe aryle de formule générale 
 EMI2.2 
 

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 dans laquelle A, B et C ont la signification donnée plus haut, et n est égal à 0 ou 1, possèdent une bonne activité de   dilata-   teur coronarien tout en ayant une toxicité réduite et constituent pour cette raiaon   également   des agents pharmaceutiques de valeur. 



   Par rapport aux phénylacétonitriles faisant l'objet des brevets belges   susdite,   les nouveaux composés peuvent se dis- tinguer de trois façons : a) par dea   substituants   sur le noyau à   l'endroit   du reste R1 b) par ramification des groupes   alkylène   Y et Z ainsi que c) par un groupe benzyloxy comme reste A,   B   ou   C.   au moine un des restes A, B, C, Y, Z ou R1 ayant une autre significa- tion que celle indiquée dans lesdits brevets belges. 



   Les nouveaux composés pouvant être obtenus   confor-     - moment   à la présente invention sont accessibles par le fait que, par un procédé analogue à celui des brevets belges susdite, a) on fait réagir des phénylacétonitriles de formule g énérale 
 EMI3.1 
 avec un composé de formule générale 
 EMI3.2 
 où   X   est un reste acide réactionnel ou b) on fait réagir des   phénylacétonitriles   de formule générale 
 EMI3.3 
 

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 avec des   componée   de formule générale R1 - X, dans laquelle X désigne un reste acide capable de réagir, ou c)

   on fait réagir des phénylacétonitriles de formule   générale   
 EMI4.1 
 avec des composée de formule générale 
 EMI4.2 
 et des composés de formule   générale   R1 - X ou d) on fait réagir des phénylacétonitriles de formule générale 
 EMI4.3 
 avec des composés de formule générale 
 EMI4.4 
 ou e) on transforme de manière connue en soi des composés de formule générale 
 EMI4.5 
 par alkylation de façon connue en soi, pour former lea   amenée   tertiaires correspondantes. 



   Les nouveaux composés possèdent essentiellement   Inactivité   thérapeutique avantageuse des composés suivant les- dits brevets belges et se caractérisent par une toxicité parti- culièrement faible et une bonne solubilité. 



   Les réactions d'alkylation se font à une température élevée et on peut faire réagir les réactifs entre eux de diveraea 

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 façons. On peut par exemple chauffer à ébullition un phényl- acétonitrile de formule générale II avec l'agent de condensation basique, de préférence amidure de sodium, dans un solvant orga- nique jusqu'à ce que le dégagement d'ammoniac cesse et ajouter   ensui-   te les quantités calculées du composé III. Dans ce cas, le composé III      peut être dissous dans le même solvant. en' peut cependant aussi , faire agir le composé d'aralkyl aminoalkyle III et un agent de condensation en même temps sur le nitrile. Ainsi, on diminue la formation de produits secondaires tels que par exemple les sels d'amidine et les produits de polymérisation.

   On peut également procéder en ajoutant lentement, à la solution en ébullition des deux partenaires de la faction, la suspension de l'agent de con- densation basique. Dans le cas d'opérations de moyenne et de petite importance, on peut comme autre possibilité d'effectuer la réaction, unir les trois partenaires de réaction à froid avec le solvant et les réchauffer   peu à   peu sous agitation. Souvent, la réaction démarre déjà en dessous du point   d'ébullition   du solvant. 



  Comme agents de réaction basiques on peut utiliser pour effectuer la réaction, outre l'amidure de sodium, le sodium,.l'hydrure de sodium, l'hydroxyde de sodium, l'amidure de potassium, l'amidure de lithium ou les composés de lithium ou de magnésium avec des   amines   secondaires. 



   Les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène conviennent particulièrement bien comme sol- vants pour la réaction. On peut cependant utiliser des éthers aliphatiques à point d'ébullition élevé. Si on utilise pour la préparation ces nouveaux   phénylacétonitriles   substitués par des groupes basiques, comme composés de   d épart,   des composés de formu- le générale IV comportant un atomes d'hydrogène en position alpha par rapport au groupe nitrile, on procède de façon appropriée 

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 en utilisant les agents de   condenaation b asiquea   susdits et le solvant dans le même domaine de t empérature.

   Egalement dans      cette forme de réalisation du procédé, l'addition des partenaires de la réaction et de l'agent de condensation basique se' fait dans l'ordre décrit plus haut. Comme partenaire de réaction   de,for-   mule générale R1 - X on peut utiliser :les composés halogénés aliphatiques, les esters d'acide dialkyl sulfurique, les halo- génures de   benzyle,   les halogénures de oycloalkyle, les composés halogénés bicycliques ainsi que les esters d'acide benzène sulfo- nique ou d'acide toluène   sulfonique   appropriés. 



   Une autre forme de réalisation du procédé 'conforme à l'invention consiste en la réaction des   phénylacétonitriles   de formule générale V avec des amines tertiaires de formula gêné- rale III et réaction d'un composé de formule R1 - X en présence des agents basiques de condensation   précités.   Dans ce cas, l'ordre d'addition des composés de formule III et de ceux de formule Rl-X peut être choisi librement et on peut renoncer à isoler le pro- duit intermédiaire de formule III. 



   Si on utilise comme matières de départ, pour prépa-      rer les nouveaux phénylacétonitriles substitués par au moins un groupe basique des composés de formule générale VI et des amines de formule générale VII, la réaction a lieu par un simple   ohauf-   , fage des réactifs. 



   Quand on introduit ultérieurement le reste R dans les amines secondaires obtenues, on peut procéder par exemple en traitant ces composés en vue d'introduire un groupe méthyle à l'aide de formaldéhyde et d'acide formique ou bien on introduit le reste R à l'aide d'halogénures d'alkyle ou à l'aide   de 'sul-   fates d'alkyle, de façon connue en soi. 



   Les composés   de départ   pour appliquer cette réaction correspondant au procédé e) peuvent être obtenus par exemple par 

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 réaction d'une   arylalkylamine   primaire avec un w-halogénoalkyl- phénylacétonitrile ou par condensation réductrice d'une arylalkyl-4 amine avec un composé carbonylé approprié du phénylacétonitrile ou encore par condensation réductrice d'un aminc phényl-acéto- nitrile primaire avec un composé alkylaryl-cétonique. 



   Les composés obtenus selon ledit procédé ont été comparés à la   p-oxyéthylthiophylline   et au   dipyridamol   du point de vue   pharmacologique.   



   Les deux composés mentionnés en dernier lieu sont utilisés en tant qu'agents pharmaceutiques dans la thérapeutique cardiaque. Pour les essais   pharmacologiques   desdits composés, on a fait les expériences suivantes dont les résultats sont   rassem-   blés au tableau   1;   a) Détermination de la toxicité aiguë selon Litchfield et Wilcoxon sur des souris albinos après application intraveineuse [ J. Phar- macol. exp. Thérapeute 96, 99 (1949)] b) Détermination de   l'effet   de dilatateur coronarien sur des coeurs isolés de cobayes. 



  L'effet des différente composés sur les vaisseaux coronariens a été mesuré selon la méthode de H.   Ryser   et W.   Wilbrandt   
 EMI7.1 
 -Arch. int. Pharmacodyn ,L6,, 131 <1953)J7 A la colonne II du tableau 1 est indiquée la dose pour laquelle , le produit de   l'intensité   de l'effet et de la durée de l'effet donne une valeur de 100. 



  A la colonne III du tableau 1 la durée de l'effet est indiquée indépendamment de l'intensité de l'effet, la durée pouvant être particulièrement intéressante dans le cas de produits   pharmaceuti-   ques. c) Détermination de l'effet des produits pharmaceutiques en   que,%-   tion sur la pression sanguine d'un chien anesthésié selon la 

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 méthode utilisant un manomètre à mercure. 



  La pression sanguine a été mesurée en fonction de la dose pour au moins 3 animaux. A partir des courbes de l'effet en fonction de la dose, obtenues de cette façon, on a déterminé la dose moyenne donnant lieu à une baisse de pression sanguine égale 
 EMI8.1 
 à 50 z. Leaxdsultats sont rassemblée à la colonne du table au 1. d) Indice thérapeutique. 



  La colonne V du tableau 1 montre l'indice thérapeutique sous forme d'un quotient de la valeur ED100 et de la toxicité aiguë. 



   Légende des substances expérimentées dont les   r éaul-   tats des expériences sont fournis au tableau 1 qui suit. 
 EMI8.2 
 l * #-4.chlorobnZY1- -(N-méthYl-N-hOmovératryl)-y-aminopropyl.r- 4-chlorophénylacétonitrile. 



  2 : a-3,4 diméthoxybenzyla-"(1-méthyl-N-homovdratryl)-Y-amino- propyl'-4- chlorophénylacétonitrile. 



  3 : a-isopropyl-a-N-( .-benayloxy4-mâthoxy-phnyléthyl)-Y- aminopropyl J-3,Y-diméthoxyphény'1acétonitrile. 



  4 : a-isopropyl.a-,N-méthyl-N-( -benzyloxy-4-méthoacyphinyZthyl) -y-aminopropylj-3,4-diméthoxyphénylacétonïtrilet 5 : a-isopropyl-a- "'N-méthyl-N-2-(p-méthoxyphényl)-1-méthyléthr3.",% y-aminopropyl '-3,4-diméthoxyphénylacétonitrile, 6 t a. isopropyl -a- ,"(N-mthyl-N-homovëratryl)-1-méthyl-2-amino éthyl.7- ,4-dimthoxyphényl-acétonitr3le. 



  7 1 a-4.chloroben-#-L* (N-méthyl-N-homovératryl)-y-aminopropyl.7- .,4-diméthoxyphénylacétonitrile. a u-isopropYl-a-L*(N-méthyl-N-homovératrYl)-y-aminoprpYl.7-3- méthoxy-4-benzyloxy-phénylacétonitrile. 



  9 a-isopropyl-a-/* N-méthyl-N-1-(3,1-diméthoxyphényl-butyl-3')- y-aminopropyl J-3,1-diméthoxyphénylacétonitrile. 



  10 : Dipyridanol 11 :   -oxyéthylthéophylline.   

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   TABLEAU 1 
 EMI9.1 
 
<tb> Subst. <SEP> Toxicité <SEP> aigue <SEP> Activité <SEP> corona. <SEP> Baisse <SEP> de <SEP> Indice <SEP> thé-
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Ne <SEP> LD50 <SEP> i.v. <SEP> ' <SEP> rienn <SEP> -coeurs <SEP> pression <SEP> rapeutique
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> souris <SEP> albinos <SEP> de <SEP> cobaye <SEP> san <SEP> uine <SEP> de <SEP> 1'activité
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> souris <SEP> albinos <SEP> Langendorff <SEP> 50 <SEP> , <SEP> chien <SEP> coronarienne
<tb> 
 
 EMI9.2 
 ED100 Durée (I:

  II) 
 EMI9.3 
 
<tb> mg/kg <SEP>  g <SEP> min. <SEP> mg/kg
<tb> I <SEP> II' <SEP> III <SEP> IV <SEP> v
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 26,0 <SEP> 0,3 <SEP> 24,3 <SEP> (3,5) <SEP> 86,7
<tb> 2 <SEP> 31 <SEP> 5,5 <SEP> 24 <SEP> 7,0 <SEP> 5,6
<tb> 
 
 EMI9.4 
 0,73 3,5 34, 6 26 0#75 42 3,5 34,6 
 EMI9.5 
 
<tb> 4 <SEP> 30 <SEP> 0,065 <SEP> 37 <SEP> 0,9 <SEP> 461
<tb> 
<tb> 5 <SEP> 23 <SEP> 0,8 <SEP> 25 <SEP> 0,2 <SEP> 28,7
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 35 <SEP> 2,5, <SEP> 16 <SEP> 0,9 <SEP> 14,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 7 <SEP> 28 <SEP> 0,15 <SEP> 31 <SEP> 1,0 <SEP> 186,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 43 <SEP> 0,3 <SEP> 23 <SEP> 1,2 <SEP> 143,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 9 <SEP> 22 <SEP> 2,5 <SEP> 54 <SEP> 2,0 <SEP> 8,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 150 <SEP> 7 <SEP> 8 <SEP> 2,5 <SEP> 21,4
<tb> 
<tb> 
<tb> 11 <SEP> 400 <SEP> 25 <SEP> 000 <SEP> 5,5 <SEP> 125 <SEP> 0,016
<tb> 
<tb> 
 
 EMI9.6 
 f '!! "! ,.....,#...,..#., n ,

  # , , ! , ##, . ,,,.,,,., ...........,..#, , () valeur extrapolée ou calculée à partir de valeurs extrapolées. 



  Le procédé conforme à l'invention est illustré dans la suite du présent mémoire à l'aide des exemples de réalisation qui suivent. 



  Les valeurs des points de fusion ont été corrigées. 



   EXEMPLE 1 
 EMI9.7 
 a-isopropyl-a- ,C'N-néthyl-N-2-(p-méthoxyphényl )-1-éthyl¯éthyl",   -Y-aminopropyl @- 3,4-diméthoxyphénylacétonitrile  
110 g (0,5 mole) de cyanure de a-isopropylvératryle 
 EMI9.8 
 et 127,5 g (0,5 mole) de N-.méthyl-I-3-chloropropyll..L=1-méthyl- , 2-(p-méthoxyphényl)-éthylamine (Bioxalate F 106-10800) sont dissous dans 500 ml de toluène sec et sont mis en-réaction sous agitation à température d'ébullition endéans 30 minutes goutte à goutte avec 75 g d'une suspension d'amidure de sodium à   30 %   

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 en poids dans le toluène (1,15 x 0,5 mole). Après avoir agite la solution   pendant' 4   heures, on verse le mélange de réac- tion dans de l'eau glacée et on l'acidifie à l'aide d'acide chlorhy- drique.

   Après   avoir.séparé   les phases, on traite la phase aqueuse à l'aide de soude caustique jusqu'à ce que la réaction soit alcaline et on extrait avec du benzène.Apres évaporation du solvant, on ob- tient 203 g de base brute laquelle est purifiée par distillation sous vide.et fournit 192 g(81 % du rendement théorique) de base 
 EMI10.1 
 pure de nitrile. P.g. ' 221-230 C/0, 02 mm et n 25 1,5423. 



  Le chlorhydrate fond   à   194,5 -   196,5 C   après avoir été recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'isopropanol   (2   : 1). 



   EXEMPLE 2 
 EMI10.2 
 a-isopropyl-a-y" (K-méthyl-N-homovératryl)-l-méthyl-2-aminoéthyl¯7-   3,4-diméthoxyphénylacétonitrile   
On obtient comme à l'exemple 1, la base brute à partir de 114,5 g   (0,52     mole)de   cyanure de a-isopropylvératryle et 142 g   (0,52   mole) de   N-méthyl-N-2-chloropropyl-homovératryla-   mine (chlorhydrate F 114 - 116 C) en présence de 77 g   d'amidure   de sodium en suspension à 30 % en poids dans du toluène (1,15 x 0,52 mole),Pour purifier la base brute, on la transforme en   bioxalate   qui fond à 199-210 C après avoir été recristallisé dans du n-propanol. Le chlorhydrate fond à   206-209 C   après avoir été recristallisé dans l'isopropanol. 



   EXEMPLE 3 
 EMI10.3 
 a-isopropyl-a- 'N-méthyl-N2-( p-méthoxyphnyl)-1-méthyl-éthyl,,?- Y-aminopropyl>-3, l-diméthoxyphény.actonitrile   147,9   g (0,5mole de cyanure le   a-isopropyl-a-(3-   
 EMI10.4 
 chloropropylrvératryle (F 44-46*0 obtenus par condensation de cyanure de a-isopropyl-vératryle et de 1.3-ehlorobromopropane avec de   l'amidure   de sodium, sont fondus lentement en mélange 

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 EMI11.1 
 avec 190,3 8 (2 x 0,5 mole) de 2-aéthylamino-3-(p-méthoxyphényl)- propane et chauffés 12 heures noue une   atmosphère   d'azote à 140 C. 



  Le produit de réaction e st chauffe au reflux d'ébullition avec 1,5 1 de benzène, le chlorhydrate de   2-méthylamino-3-(p-méthoxyphényl)   propane insoluble formé en même.temps est essoré et le résidu obte- nu après enlèvement du solvant par distillatinn est fractionné. 



  On obtient 121 g (78 % du rendement théorique) de base de nitri-   le.   P.E. 210 -   215 C/0,01   mm de mercure. Le chlorhydrate P.F. 



  195 -   1970C   s'avère identique au sel correspondant obtenu à l'exemple 1. 



   Si on effectue la réaction d'alkylationdu 2-méthylami- no-3-(p-méthoxyphényl)-propane avec le cyanure de a-isopropyl-a-   (3-bromopropyl)-vératryle   au lieu du composé chloré, il suffit de chauffer au reflux à ébullition pendant 12 heures la solution toluénique des d eux partenaires de réaction. Le bromhydrate du 2-méthylamino-3-(p-méthoxyphényl)-propane se sépare comme pro- duit secondaire. 



   Si on met en oeuvre la base 2-amino-3-(p-méthoxyphé- nyl)-propane, la condensation a lieu de manière analogue et on 
 EMI11.2 
 obtient le a-isopropyl-a- 'H-2-(p-méthoxyphfylj-1-mthyldthyl'-. y-aminopropyl )-3#4-diméthoxyphénylacétonitrile qui est transformé ensuite en dérivé méthylé. On ajoute à une solution de 25 g (0,06 mole)   d'aminé   secondaire,   4,4   g (1,6 x 0,006 mole) d'acide formique et 6,7 g de solution de formaline à 35 % en poids (2,34 g de formaldéhyde . 1,3 x 0,06 mole) et on chauffe au reflux à ébullition. Après enlèvement du solvant par distillation, on traite à l'aide de soude caustique jusqu'à ce que la réaction soit alcaline et on extrait la base à l'aide de benzène. Après dis- tillation sous vide on obtient 20,1 g (76   %   du rendement théo- rique) de base de nitrile.

   P.E. 205-215 C/0,01   mm.   Chlorhydrate P.F.   194 -     19700  ( acétate d'éthyle). 

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  EXEMPLE 4 
 EMI12.1 
 oc4chlorobenrylac- ( Nméthyh Nwhomov6rtryl )-Y-aminopropyl""'- 3,4-diméthoxyphénylacétonitrile 
A une solution de 103,1 g (0,25 mole) de   [alpha]-[(N-   
 EMI12.2 
 méthyl-N-homo-vératryl)-y-aminopropyl J-3,4-diméthoxyphénylacéto- nitrile (obtenu selon le brevet allemand n  1 154 810; n25 D 1 5532; chlorhydrate P.F.   140-142 0)   dans 600 cm3 de toluène, on ajoute 12,2 g (1,25 x 0,25 mole) d'amidure   desodium   en poudre et chauffe en 30 minutes jusqu'à ébullition. On chauffe ensuite pendant   45   minutes de plus à ébullition. Aprèx cela, on ajoute goutte à goutte au mélange de réaction, en 60 minutes, une solution de 40,3 g (0,25 mole) de chlorure de 4-chlorobenzyle dans 160 cm3 de toluène sec.

   Après 4 heures de chauffage à la température d'ébullition, la quantité calculée d'ammoniac s'est séparée. Le mélange de réaction est introduit dans del'eau glacée et est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique. Après la séparation des phases, on traite la couche aqueuse à l'aide de soude caustique jusqu'à ce que la réaction soit alcaline et on extrait à l'aide de benzène. Après l'évaporation du solvant, on obtient 128 g de base brute qu'on dissout dans de l'isopropanol pour la puri- fier et qu'on transforme en bioxalate. Production :   111,5   g 
 EMI12.3 
 (71 % du r endement 1héorique). P.F. 107-1170C (méthanol) Base P.E. p2 mm 272-27500 ; n n5 1,5730. 



   De façon analogue, on prépare les dérivés de phényl- acétonitrile, substitués par au moins un groupe basique, comme cela est indiqué sur la tableau qui suit : 

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 EMI13.1 
 lx, na ¯¯¯ Constitution ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ P.E.(P.F.) nD5 Constitution P.E. (P.F . ) CN F¯ / v ¯C -( CH2 - N CH2 -\-OCH. 



  \#/ ' 23,, CH2 'D CCH3 CH2 CH3 CH3 240-25000 1,5640 CH.O 0,001mm .\ i92-196"C chlorhy- drateétha- .nol ci CH 'bH CH3 Cl- / \ -C - /ru T 260-270"C nonme- Cl-<5.C CH2 )-N " ""2'' C '5 0,001 mm non me- 0#001 surable 181-1840C Ci2 CH3 CH chlorhy- u drate (ïnd- .\. CH gaz thyléthyl- Q '" cétone) Cl CH CH 210-230er 1,5454 CH 30 çrr OCH3 0 , 001 mm Hg \ 144-1450C 7 CH ob  #c (0%)3 CH2   0 144-145 C Ho- .. C - c ¯ ¯ CH - C 1- '/ '\ ...oCH, méthyl- 1 ru 1 éthyled- cH3 Cü CH3 3 cE3 CH OH) tone thsnOl) 1--l \ CH 09 CHq tone méthanol) CH3ti CN Chi CH30. / - C - ( CH2 - CH   t CH2 j2. t \ aCH 220-225 *C 1,5402 CH30- r - (CH2)3 < \=./ 3 o,ool mmHg 1,5402 CH CH 141-141,5"C / \ OCH bioxalate CH) \H (éthanol) CH3 CN OCH 3 9 CH)6 ... -!J - b ...

   (CH2  - N - (CH2)2-0-00H) 195-197,5  t chlorhydrate chia GH2 3 (isopropano CH3D aCH OCH3 

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 EMI14.1 
 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
 EMI15.2

Claims

REVENDICATIONS 1.- Phénylacétonitriles substitués par au moins un groupe EMI16.1 basique, leadite phénya.acéton3trilee répondant à la formule gêné- EMI16.2 rale : Il raleB6A -C-Y-N-Z- 9 N A ..... C Rl R C dans laquelle A,B et C désignent des atomes d'hydrogène ou d'halogène, des groupes benzyloxy ainsi que des radicaux alkyle ou alcoxy de bas poids moléculaire, des groupes voisins pouvant également former, dans ce dernier cas, ensemble un groupe méthylènedioxy, Y désigne un grou- pe alkylène à chaîne droite ou ramifiée comportant 2 à 8 atomes de carbone au total et 2 à 4 atomes de carbone dans la chaîne principale,

Z désigne un groupe alkylène de bas poids moléculaire à chaîne droite ou ramifiée comportant 1 à 8 atomes de carbone au total et 1 à 3 atomes de carbone dans la chaîne principale, R désigne un reste aliphatique de bas poids moléculaire, R1 désigne un reste alkyle de bas poids moléculaire, ou bien un EMI16.3 reste aryle de formule &4nêralet t H2)n ' a dans laquelle A,B et C ont la signification donnée plus haut et n est égal à 0 ou 1 au moins un des restes A,B,C,R,Z ou R1,des produits finals ayant une signification autre que celle indiquée dans les brevets belges 615 861 et 641 269, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides. EMI16.4

2. - a-4-chlorobenzyl-a-(N-mêthyl-N-homovêratryl)-r- aminopropyl-7-4-ehlorophényla,cétonitrîle.

3.- ' a-isopropyl-a-/"N-( P-3*benzyloxy-4-'méthoxy-phenyléthyl) y-aminopropyl-3it-diméthoxyphénylacétonitrile. <Desc/Clms Page number 17> EMI17.1

4 *" a-iaapraprl-a-,-N-mdthy.-N-I -3-benzyloxy-..méthoacy- phényl-'thyl)-y-ominoprcpyl J-3,%-4iméthoxyphénylacétonitrile.

5.- -isopropyl- - ,,'hi-mthyl-N-2- t p-mét hoxyphényl -,- méthyl-gthyl.,"-raminopropyl ( -3,t-diméthoxyphénylacétonitrile.

6.- a-4-chloroben:yl-a- *{M-méthyl-N-homov6ratryl)-Y- aminopropyl, =3,4-diméthoxyphénylacdtonitrile.

7.- -isopropyl-a-Z"(N-méthyl-N-homovératryl)-y-amino- propylJ-3-mëthoxy-4-benzyloxy-phénylacétonitrile.

8.- Nouveaux composés suivant la revendication 1, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples.

9.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennont, comme ingrédient actif, au moins un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 8.

10. - Procédé de préparation d es composés suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 8. caractérisé en ce qu'on fait réagir des phénylacétonitriles de formule générale EMI17.2 A un - <>.-CH II Ri avec un composé de formule générale ->, x-Y-N-z- TS* R où X est un reste acide réactionnel ou b) on fait réagir des phénylacétonitriles de formule générale EMI17.3 avec des composés de formule générale R1 - X, dans laquelle X désigne un reste acide capable deàgir, ou c) on fait réagir des phénylacétonitriles de formule générale EMI17.4 <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 avec des composés de formule générale et des composée de formule générale R1 - X ou d)

on fait réagir des phénylacétonitriles de formule générale EMI18.2 A 11 B --Y-I VI avec des composés de formule gènêraleA lm - z m VII t ou e) on transforme en amines tertiaires correspondantes des composés EMI18.3 de formule générale A CN ¯ - C - t t y - N- B .,A t Ri H par alkylation de façon connue en soi, les restes A, B, C, R, R1 Y et Z ayant dans les formules qui précèdent, les significations données plus haut, tandis que X désigne un reste acide capable de réagir, au moins un des restes A,B,C,Y, Z ou R1, des produits finals ayant une autre signification que dans les brevets belges 615 861 et 641 269.

11.- Procédé suivant la revendication 10, en substance, tel que décrit plus haut, notamment dans les exemples.