BE708434A

BE708434A -

Info

Publication number: BE708434A
Authority: BE
Priority date: 1966-12-22
Filing date: 1967-12-22
Publication date: 1968-05-02

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Comprimés à activité retardée, procédé pour leur préparation et masses pour préparation de comprimés" 
Un problème connu dans le traitement oral par -voie médi- camenteuse est représenté par la conservation d'un niveau théra- peutique du produit actif pendant un certain laps de temps. En général on peut se tirer naturellement d'affaire en administrant des doses isolées, plus réduites en certains intervalles de temps, de telle sorte que l'augmentation du niveau du produit actif provo- qué par la nouvelle dose compense la diminution du niveau de pro- 

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 duit actif des doses précédentes. Toutefois cette méthode de trai- tement possède entre autres le désavantage que le médicament doit aussi être donné pendant les heures de nuit, ce qui peut déranger le malade pendant son repos.

   L'administration progressive de médicaments peut également conduire à une variation non désirée du niveau du produit actif. 



   Pour ralentir la libération du produit actif et ainsi permettre d'une part la fourniture de doses isolées plus importan- ,      tes, d'autre part pour garantir un niveau de produit actif plus régulier, on a réalisé de soi-disants comprimés - retard, qui pos- sèdent une activité dite retardée, c'est-à-dire qui libèrent le produit actif de façon plus lente et plus régulière que les com- primés/habituels . 



   On peut réaliser le ralentissement de la libération de produit actif de comprimés suivant différents principes . Fon- damentalement il faut distinguer les comprimés-retard non homo- gènes des comprimés homogènes, ces derniers offrant des avantages de fabrication clairs 
Dans les comprimés-retard homogènes , le produit actif est mélangé avec différents produits de façon homogène , qui ra- lentissent la libération du produit actif, par exemple avec des graisses, cires, matières plastiques ou leurs combinaisons.

   On connaît différents mélanges de ce genre à activité retardatrice dont on peut régler la composition quantitative à chaque produit actif et à l'effet retardateur souhaité, et qui pour certaines utilisations conviennent bien, pour d'autres moins bien ou con- viennent mal - ceci non seulement au sens thérapeutique, mais également au point de vue fabrication, en ce qui.concerne les prix, etc.   C'est   ainsi qu'une difficulté connue dans la prépa- ration de comprimés-retard homogènes est fournie par l'adhérence et la mauvaise compressibilité de nombreux mélanges, qui peuvent être dues particulièrement aux quantités en matières plastiques requises par l'obtention de l'activité souhaitée. 

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   Le but de la présente invention est la réalisation d'une nouvelle composition à activité retardatrice pour la préparation de comprimés à activité retardée,qu'on introduit en général et en particulier dans les cas pour lesquels les masses disponibles, jusqu'ici ne sont pas susceptibles de satisfaire entièrement. on a trouvé qu'on peut parvenir à une masse pour la pré- paration de comprimés à activité retardée, lorsqu'on combine le produit actif avec de la cire non digestible , de la graisse digestible, un accepteur d'acide et un polymère soluble dans l'eau. 



   La libération du produit actif au départ de comprimés , qui sont préparés à l'aide d'une masse semblable, dépend des facteurs suivants : a) rapport produit actif/mélange graisse-cire b) rapport cire non disgestible/graisse digestible/dans le mélange      graisse-cire c) rapport produit actif/mélange graisse-cire/mélange d'accepteur d'acide et de polymère d) fraction totale en % du mélange d'accepteur d'acide et de polymère e) combinaison des facteurs précités a) à d). 



   En modifiant les facteurs cités on peut bien diriger la libération du produit actif et on peut adapter les propriétés du produit actif ou les exigences thérapeutiques. 



   Il est particulièrement remarquable et étonnant que l'utilisation combinée d'accepteur d'acide et de polymère solu- ble dans l'eau provoque une activité retardée nettement meilleure que lorsqu'on utilise uniquement soit l'accepteur d'acide ou le polymère soluble dans l'eau - ensemble avec d'autres constituants du mélange -. Ceci est établi dans les exemples comme essais comparatifs. 



   Pour la préparation des granules nécessaires pour l'ob-   tention-de   comprimés , on mélange d'abord au mieux le produit 

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 actif intimement et soigneusement avec le mélange fondu de graisse- cire ou avec une solution de la graisse et de la cire dans un solvant convenable, par exemple chloroforme ou chlorure de méthylè- ne, on pétrit convenablement et on sèche. Après refroidissement on broie finement le mélange formé. On granule le mélange broyé au mieux sous addition de charges inertes, par exemple sulfate de calcium, stéarate de magnésium, acide silicique colloïdal, lactose , etc, et sous une utilisation d'une solution de préféren- ce alcoolique d'un liant, par exemple éthylcellulose ou polyvinyl- pyrrolidone.

   Les granulés séchés peuvent être mélangés avec les adjuvants de compression courants comme talc, acide stéarique, stéarate de magnésium, etc, et peuvent être comprimés sous addi- tion de l'accepteur d'acide et du polymère soluble dans l'eau pour former des comprimés. 



   Comme graisse digestible et comme cire non digestible on peut fondamentalement utiliser toutes les graisses disgesti- bles et cires non digestibles pharmaceutiquement compatibles, pour autant que ensemble ou avec les autres constituants des comprimés elles ne forment pas de mélanges à bas point de fusion. Par exem- ple, on peut utiliser comme graisse digestible de l'huile de ricin hydrogénée (dite "Castor-Wax"), comme cire non digestible de la cire de carnauba ou de la cire blanche. L'hydroxyde d'aluminium ou l'hydroxyde de magnésium conviennent par exemple comme accep- teurs   d'acide .   Comme polymère soluble dans l'eau conviennent au mieux les copolymères de la vinylpyrrolidone, par exemple copoly- mères de vinylpyrrolidone-acétate de vinyle.

   Un copolymère con- venable de ce genre est par exemple le produit apporté sur le marché par la firme badische Anilin-Soda-Fabriken sous la marque "LuviskolVA   64".   



     EXEMPLE   1 
On mélange très intimement 40 gr d'hydrazide d'acide   isonicotinique   (isoniacid, INH) avec une solution chaude de 3 gr 

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 de cire de carnauba et 5 gr d'huile de ricin hydrogénée dans 20 cm3 de chloroforme. On broie le mélange, on sèche et on broie fine- ment, On mélange la poudre obtenue avec 80 gr de sulfate de cal- cium, 40 gr de lactose, 8 gr d'amidon de mais, 2 gr de polyvinyl- pyrrolidone et 2 gr d'acide silicique colloïdal et sous utili- sation d'une solution alcoolique à   10%   d'éthylcellulose on gra- nule.

   On mélange les granules avec un mélange passant au tamis 50 de 2 gr de stéarate de magnésium, 4 gr d'acide stéarique, 21 gr d'hydroxyde d'aluminium, 9 gr de "Luviskol VA 64"   et:   22 gr de talc et sous utilisation d'une estampe de 10 mm de diamètre on comprime pour obtenir des comprimés d'un poids de 300 mgr (com- primés 1), 
Pour pouvoir juger l'activité de la combinaison d'hy- droxyde d'aluminium et "Luviskol VA 64", on prépare également des comprimés de même composition, mais en remplaçant le   n-élange   d'hydroxyde d'aluminium - "Luviskol VA 64" par une même quantité d'amidon de mats (comprimé O), d'hydroxyde d'aluminium (comprimé 2) ou de "Luviskol VA 64" (comprimé 3).

   L'essai in vitro de ces comprimés donne les résultats suivants (voir tableau I et figure 1) : 
TABLEAU I 
 EMI5.1 
 
<tb> Durée <SEP> de <SEP> l'ex- <SEP> % <SEP> isoniacid. <SEP> dissous
<tb> traction <SEP> en <SEP> Comprimés <SEP> 0 <SEP> Comprimés <SEP> 1 <SEP> Comprimés <SEP> 2 <SEP> Comprimés <SEP> 3
<tb> 
<tb> 
<tb> 1/2 <SEP> 55,2 <SEP> 33,6 <SEP> 33,8 <SEP> 43,7
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 84,7 <SEP> 49,1 <SEP> 52,2 <SEP> 65,9
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 1/2 <SEP> 101,4 <SEP> 59,5 <SEP> 64,8 <SEP> 74,6
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 101,4 <SEP> 67,2 <SEP> 76,1 <SEP> 84,9
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 101,4 <SEP> 81,3 <SEP> 89,7 <SEP> 97,4
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 101,4 <SEP> 90,2 <SEP> 100,6 <SEP> 102,0
<tb> 
 
L'activité retardatrice favorable du mélange hydroxyde d'aluminium/"Luviskol VA 64" ressort clairement de ces résultats. 



  EXEMPLE 2 
On mélange intimement 150 gr d'hydrochlorure de 

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 1-(p-chlorophényl)-2-méthyl-2-aminopropane avec une solution de . 



  15 gr de cire de carnauba et 45 gr d'huile de ricin hydrogénée dans 80 cm3 de   chlroforme ,   on broie, on sèche et on broie fine- ment. On mélange la poudre obtenue avec 90 gr de sulfate de cal-      cium, 12 gr de polyvinylpyrrolidone, 12 gr de stéarate de magné- sium et 12 gr d'acide silicique colloïdal et on granule à   l'aide        d'une solution alcoolique à   5%   d'éthylcellulose, On mélange les granules avec un mélange passant au tamis 50 de 35 gr d'hydroxyde   d'aluminium, 6   gr de "Laviskol VA 64" , 6 gr d'acide stéarique, 
6 gr de stéarate de magnésium et 21 gr de talc et sous utilisation d'une estampe de 7 mm de diamètre on comprime pour obtenir des comprimés d'un poids de 140 mgr (comprimés 1). 



   Comme à l'exemple 1 on prépare également des comprimés avec de l'amidon de maïs (comprimés   0),   de l'hydroxyde d'aluminium (comprimés 2) et de "Luviskol VA 64" (comprimés 3) au lieu du mélange hydroxyde d'aluminium/"Luviskol VA 64". L'essai in vitro donne les résultats suivants (tableau II et figure   2) .   



     TABLEAU   II 
 EMI6.1 
 
<tb> Durée <SEP> d'ex- <SEP> % <SEP> produit <SEP> actif <SEP> dissous
<tb> traction <SEP> en <SEP> Comprimés <SEP> 0 <SEP> Comprimés <SEP> 1 <SEP> Comprimés <SEP> 2 <SEP> Comprimés <SEP> 3
<tb> heures¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯
<tb> 
<tb> 1/2 <SEP> 45,9 <SEP> 19,9 <SEP> 31,9 <SEP> 26,1
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 73,3 <SEP> 33,7 <SEP> 43,9 <SEP> 42,7
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 1/2 <SEP> 90,7 <SEP> 39,7 <SEP> 52,4 <SEP> 51,1
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 100,2 <SEP> 46,7 <SEP> 56,8 <SEP> 62,6
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 101,8 <SEP> 55,4 <SEP> 68,5 <SEP> 76,3
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 101,8 <SEP> 63,4 <SEP> 78,2 <SEP> 89,0
<tb> 
 
L'activité plus favorable du mélange est également très nette avec ce produit actif. 



  EXEMPLE 3 
On pulvérise finement 120 gr d'hydrochlorure de 5-méthyl- 
 EMI6.2 
 10-l',-diméthyl,,,ninoéthyl-10,11-dihydro-11-oxo-511-dibenzo(b,e) (1,4) diazépine et on mélange convenablement avec une solution chaude 

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 de 10 -gr de cire de carnauba et 25 gr d'huile de ricin hydrogénée dans 30 cm3 de chloroforme, 'on* broie,- on sèche et on broie   finement, '.-   On mélange la poudre obtenue avec 20 gr de polyvinylpyrrolidone, 97,5 gr de sulfate de calcium, 10 gr de stéarate de magnésium et 10 gr d'acide silicique colloïdal et on granule sous utilisation d'une solution alcoolique à 10% d'éthylcellulose.

   On mélange les granules avec un mélange passant au tamis 40 de 22 gr d'hydroxyde d'aluminium, 8 gr de "Luviskol VA 64", 3 gr de stéarate de magné- sium , 4 gr d'acide stéarique et 25,5 gr de talc et sous utilisa- tion d'une estampe d'un diamètre de 19 x 8 mm en forme de capsu- le on comprime pour obtenir des comprimés d'un poids de 720 mgr (teneur en produit actif 240 mgr) (comprimés 1). Pour comparaison on prépare des comprimés avec de l'amidon de mais au lieu du mélange d'hydroxyde d'aluminium -"Luviskol VA 64" (comprimés 0). 



   L'extraction in vitro conduit aux résultats représentés au tableau 
III et à la figure 3. 



   TABLEAU III 
 EMI7.1 
 
<tb> Durée <SEP> de <SEP> l'extrac- <SEP> % <SEP> produit <SEP> actif <SEP> dissous
<tb> tion <SEP> en <SEP> heures <SEP> Comprimés <SEP> 0 <SEP> Comprimés <SEP> 1
<tb> 
<tb> 1/2 <SEP> 38,2 <SEP> 25
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 60,1 <SEP> 33,7
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 1/2 <SEP> 74,3 <SEP> 41,4
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 91,8 <SEP> 46,2
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 100,1 <SEP> 54,7
<tb> 
<tb> 4 <SEP> 100,1 <SEP> 61,8
<tb> 
 
On compare en outre les comprimés 1 avec des comprimés normaux à même teneur en produit actif dans un essai in vivo sur l'homme suivant la méthode de comparaison à l'urine de K.R. 



  Heimlich, D.R. MacDonnell, T.L. Flanagan et P.D. O'Brien (Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 30, n  3, mars 1961, pages 232-237). On effectue alors les essais suivants 

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 a) dose de 1 comprimé-retard suivant exemple 3 avec une teneur 
 EMI8.1 
 . ;".-- j'\' en 'produit actif de 240 mgr; b) dose de 1 comprimé normal avec une teneur en produit actif de 
240   mgr;   c) dose de 3 comprimés normaux avec chacun une teneur en produit actif de 80 mgr avec chaque fois un intervalle de 4 et de 8 heures. 



   A la figure 4 on donne les résultats obtenus (comme somme des métabolites qui ont précipité, calculés comme produit actif pur). Ils montrent nettement la bonne activité retardée de la préparation-retard. 



   REVENDICATIONS 
1. Comprimés à activité retardée , caractérisés en ce que dans le but de ralentir la libération de produit actif ils contiennent le produit actif en combinaison avec de la graisse digestible, de la cire non digestible un accepteur d'acide et un polymère soluble dans l'eau.

Claims

2. Comprimés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme graisse de l'huile de ricin hy- , drogénée, comme cire de la cire blanche ou de la cire de carnauba, comme accepteur d'acide de l'hydroxyde d'aluminium ou de l'hydro- xyde de magnésium et comme polymère soluble dans l'eau un copoly- mère de la vinylpyrrolidone, t 3. Comprimés suivant la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme polymère carbovinylique du "Luviskol VA 64" .

4. Procédé de préparation de comprimés suivant la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'on mélange intimement la graisse et là cire avec le produit actif et les produits secondaires convenables et qu'on granule et qu'on mélange les granules avec un mélange constitué d'une accepteur d'acide, d'un polymère solu- ble dans l'eau et d'adjuvants de compression convenables et qu'on comprime la masse obtenue pour obtenir des comprimés. <Desc/Clms Page number 9>

5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme graisse de l'huile de ricin hydrogénée, comme cire de la cire blanche ou de la cire de carnauba , comme accepteur d'acide de l'hydroxyde d'aluminium ou de l'hydroxyde de magnésium et comme polymère soluble dans l'eau un copolymère de la vinylpyrrolidone.

6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme copolymère de la vinylpyrrolidone du "Luviskol VA 64".

7. Masse pour la préparation de comprimés suivant la revendication 1, cette masse ne contenant aucun produit actif et ainsi est caractérisée en ce qu'elle contient une combinaison de graisse digestible , de cire non digestible, d'accepteur d'acide et de polymère soluble dans l'eau.

8. Masse suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient comme graisse de l'huile de ricin hydrogénée, comme cire de la cire blanche ou de la cire de carnauba, comme accepteur d'acide de l'hydroxyde d'aluminium ou de l'hydroxyde de magnésium et comme polymère soluble dans l'eau un copolymère de la vinylpyrrolidone.

9. Masse suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient comme polymère carbovinylique du "Luviskol VA 64".

10. Les comprimés , leurs procédés de préparation et les masses pour leur préparation, tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples .donnés et avec référence aux dessins annexés.