BE712216A - - Google Patents

Description

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  Procédé de préparation de   composas   stéroïdes à proprié- tés thérapeutiques. 



   La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés téroides racémiques à pro- priétés thérapeutiques. 



   On connaît des procédés de préparation de composés stéroides à propriétés thérapeutiques avec das intensités d'action significatives, qui dans presque tous les cas font partie de la série D, Ces composés sont, d'une manière en elle-même connue, obtenus soit par la transformation chimique et/ou biologique de matières brutes stéroldes isolées à partir de produits naturels, soit, à une échelle de plus en plus grande, par une synthèse totale. 

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   Lors de la fabrication de composés   stéroides   à      propriétés thérapeutiques par synthèse totale il est nécessaire d'exécuter, à un moment approprié de la   synth   se, une séparation des racémates. Cette séparation des racémates conduit toujours à des pertes de matières con- sidérables et implique en outre des dépenses techniques et économiques élevées. 



   La présente invention a pour objectif de suprri- mer les inconvénients susmentionnés de la synthèse totale,. de simplifier le procédé de préparation, de prévenir la perte de substance active et de produire une substance à efficacité thérapeutique utilisable. 



   L'invention vise à produire par voie de synthèse des constituants actifs stéroldes racémiques   à     part:;   des produits intermédiaires racémiques obtenus lors de la synthèse totale. 



   Conformément à l'invention, les racémates   théra'-,-   peutiquement appropriés de composés stéroïdes C18 phar.- macologiquement actifs sont synthétisés par le fait que les   stéroides   C18 racémiques, de préférence de l'oestra- diol-3-méthyléther racémique sont, au moyen des méthodes connues en chimie des stéroldes, transformés en les combinaisons stéroldes racémiques désirées à activité phy siologique, Lors des essais   pharmacologj.ques   on a   cons ta..   té de manière surprenante que les racémates, dans   cer-   tains'cas, avaient une activité supérieure à 1'activité de 50 % prévue.

   C'est ainsi par exemple qu'avec le 19- nor-testostéronephénylpropionate racémique, on a relevé, au cours du test de   Hershberger,,pour   le D-19-nor-testostéronephénylpropionate, une activité de 

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 80 %, au lieu de l'activité prévue de 50   %.   



   L'invention sera maintenant décrite plus en détail avec référence aux exemples   d   réalisation ci- dessous : 
Exemple 1 
 EMI3.1 
 17 a Ethinyle-l,3).?(10)-oestratriëne-l'-ol-3- méthvldther racémiaue. 



  50 g de  estron#éthyléther racémique sont dissous dans 1,4 1 de dioxane et sont ajoutés goutte à goutte pendant trois heures à une solution, saturée en éthine de 250 g d'isopropylate de potassium dans 1,5 1 de dioxane. En- suite on fait passer encore pendant 30 minutes de l'éthi- ne à travers le mélange de la réaction. Après la fin de la réaction, on traite prudemment la solution de la réaction avec 880 ml de HCl (1:1) on extrait le produit d'éthinisation avec du chloroforme, on lave les phases 
 EMI3.2 
 organiques et on concentre. Le produit"brut obtenu est épuré par cristallisation fractionnée â partir de l'acé- tone. 



  Rendement : 48 g de 17ci-étliinyle-1,3,5,(IOY40eoe'stratrièr-a- 17 -ol-3-méthyléther racémique. 



  Point de fusion : 130-131 C. 



   Exemple 2 
 EMI3.3 
 17c-éthinyle-13 5 .(10)-oestratriéne-3-1710-diol racémique. 



  Lorsqu'on fait réagir 50 g d'oestroreracémiquc suivant la méthode décrite s. l'exemple 1 avec de 1'éthine; on obtient un ren4ement de 47 g.de 17-éthlnyle-l,3t?(10)-oestratrlëne-3-. ' 17-diol racémique, point de fusion : 27? '.8 C. 

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  Exemple3 
 EMI4.1 
 17i-éthinyle17 -acétoxy-4-oestrène-3-on racé- minue, 200 ml d'anhydride acétique et 20 g d'hydrure de calcium pulvérisé sont, à l'abri de l'humidité, chauffés à reflux pendant une heure. Ensuite on ajoute 20 g de   17[alpha]-éthinyle-     17-hydroxy-4-oestrène-3-on   racémique et on chauffe le produit de la réaction pendant trois heures supplémen- taires à reflux. Après le refroidissement, on ajoute de la glace à l'anhydride acétique en excès et le produit de la réaction est extrait avec du chloroforme..Les pha- ses organiques réunies sont lavées en milieu'neutre et 
 EMI4.2 
 sont concentrées à siccité. Le l7-éthinyle-17-acétoxy-. 



    4-oestrène-3-on   brut obtenu est soumis à une cristalli- sation fractionnée à partir de l'éther. 
 EMI4.3 
 Rendement : 20,6 g de 17a-éthinyle-174-acétoxy-4-oestrène:,   3 -on-ra c é mique .    



  Point de fusion : 160-162 C. 



   Exemple 4 
 EMI4.4 
 17-éthinyle-3(17/-diacétoxy-4-oestrène racémiaue l. 



  15 g de 17d-éthinyle-17a-acétoxy-4-oestrène-3-on racorni- que sont dissous dans 3,4 1 d'éther absolu. Sous l'agi- tation on ajoute à cette solution, en l'espace de 10 mi- nutes, 15 g de   LIAI     (t-BuO)3   H par tranches et on agite encore pendant 1 heure le mélange de la réaction, à la température ambiante. Ensuite on décompose prudemment avec de la glace l'agent réducteur en excès et on extrait ensuite avec de l'éther. Les extraits d'éther réunis sont lavés avec de l'eau dans un milieu neutre, sont 

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 EMI5.1 
 séchés et concentrés. Le¯ 17o-éthinyle-173-acétôx,'n- . hydroxy-4-oestrène obtenu est soumis à une crj;"'l1:isation fractionnée à partir d'acétone/n-Hexa- Rendement : 11 g de 17c-éthj.nyle-l-acéto: -3,-hYdroxy- 
4-oestrène   racénique.   



  Point de fusion : 158-161 C. 
 EMI5.2 
 



  11 g de 17d-éthinyle-1-aca oxy-3 -rtroxy-4-oestrène- racémique sont dissous dans 110 ml a pyridine. A cette      solution on ajoute 110 ml d'anhydrie acétique et on conserve ensuite le produit de la réaction pendant 8 heu- 
 EMI5.3 
 res à la température ambiante. ,4près la décomposition de l'anhydride acétique en excès aver de la glace, on extrait une nouvelle fois avec de l'éther. Les extraits d'éther réunis sont lavés successivement avec une solution   satu-'   rée de sulfate de cuivre, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. Après le séchage sur du sulfate de sodium, '. éther est éliminé par   distil-   
 EMI5.4 
 lation.

   Le produit de criEal2.isation brut obtenu est soumis à une cristallisation fractionnée à partir   d'acé-   tone/n-hexane. 
 EMI5.5 
 Rendement : 18 g de 17déthinyle-317-diacétoxy-4- oestrène racémique. 



  Point de fusion : 146-149 C. 



    Exemple   
 EMI5.6 
 17-éthinvle-17-hv9roxv-4-oestrène-¯on 35 g de 14-dihydroestrocp-3-méthyléther racémique sont dissous dans 940 ml de dioxame absolu et sont ajoutés goutte à goutte, en l'espace de 2 heures, à une solution de 245 g d'isopropylate de potassium dans 1,3 1 de dioxane saturé avec de l'éthine. Ensuite on ajoute encore 

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 pendant 30 minutes supplémentaires de l'éthine au mélange de la réaction, Après la fin de la réaction, on ajoute prudemment au mélange de la réaction 560 ml d'acide chlorhydrique (dilution 1:1) et on abandonne le produit de la réaction pendant 2 heures à la température ambiante, 
Ensuite on dilue avec de l'eau et on extrait à plusieurs reprises avec du chloroforme. Les phases organiques . réunies sont lavées en milieu neutre, séchées et concen- trées à siccité.

   Le produit brut obtenu est d'abord soumis à une cristallisation fractionnée à partir d'acé- tone/n-hexane, ensuite à partir d'acétone. 
 EMI6.1 
 



  Rendement : 29e2 g de 17-éthlnylo-17-hydroxy-4-oestrèno- 
3-on racémique. 



  Point de fusion : 178-182 C. 



   Exemple 
19-nortestostérone-17-   (-phénylpropionate)     racémiaue.   



  10 g de 19-nortestostérone racémique sont dissous dans 15 ml de pyridine anhydre et 40 ml de benzène à   la'tempé-   rature de 0 C dans une atmosphère de protection d'argon. 



   En un laps de temps de 2 minutes on ajoute à cette solution, goutte à goutte, un mélange de 9 ml de chlorure phénylpropionique et 20 ml de benzène. Ensuite on conserve la solution de la réaction pendant 3 heures tout en agitant et on la conserve pendant une nuit, sans agitation, dans une atmosphère de protection d'ar- gon, à la température ambiante. 



   La solution de la réaction est décomposée avec de la glace. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse à 3 reprises avec de l'éther. Les phases 

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 organiques réunies sont maintenant et successivement épuisées 3 fois avec de l'acide chlorhydrique à 5 % à la température de 0 C et 3 fois avec    ne   lessive de soude à   2,5 %   à la température de 0 C et sont lavées avec de l'eau dans un milieu neutre. Après le séchage de cette phase avec du sulfate de scdium, on concentre à siccité. 



  Le produit brut est soumis à une cristallisation frac- tionnée à partir de   méthancl.   
 EMI7.1 
 



  Rendement : 10,4 g de 19-ncrtestostérone-17-( -phényl- propionate) racémique. 



  Point de fusion : 119-123 C. 



    Exemple 7 :    
 EMI7.2 
 17c(-éthinyle-1'7A-hydroxy-5 (10) oestrène-3-on racémique.¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ 10 g de léthinyle-3-méthoxy-2,?(10)-oestradiène- 17ss-01 racémique sont mis en suspension dans un mélange de 650 ml de méthanol et   de- 19,3   ml d'acide acétique glacial, et le mélange est chauffé à reflux à ébullition jusqu'à ce qu'il y ait une solution claire (maximum 8 minutes) et est conservé pendant environ 15 heures à la température ambiante. La solution méthanolique est diluée avec de l'éther et est neutralisée avec une solu- tion saturée de bicarbonate de sodium. On ajoute ensuite de l'eau jusqu'à la-séparation des phases. La phase aqueuse est encore extraite'à 3 reprises avec de l'éther. 



  Les extraits d'éther réunis, à réaction basique, sont lavés en milieu neutre avec une solution de sel de cui- sine saturé. Après le séchage sur du sulfate de sodium, l'extrait à l'éther est concentré au bain d'eau à la température maximale de 60 C, et pour finir, sous le 

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 vide, jusqu'à siccité. Le produit brut obtenu est de 9,5 g (100 % de la valeur théorique) 
Le produit brut est soumis à une cristallisation fractionnée de méthanol. 
 EMI8.1 
 



  Rendement su6 g de 17d -éthinyle-17 -hydroxy-5(10) oestrène-3-on racémique. 



   Exemple 8   Oestradiol-1-benzoate   racémiaue. 



  De l'oestrone racémique est benzoylé par réaction avec du chlorure de benzoyle dans de la pyridine. Le oestrone- 3-benzoate racémique ainsi obtenu (100 g) est dissous dans 2,5 1 de benzène et 2,5 1 de méthanol et est agité pendant 1 heure à la température ambiante avec 8,4 g de borhydrure de sodium. La solution de la réaction est acidifiée avec de l'acide acétique glacial et est concen- trée sous le vide. Le oestradiol-3-benzoate racémique brut est soumis à une cristallisation fractionnée à par- tir de chloroforme/éther. 



  Rendement : 80 % 
Exemple 
 EMI8.2 
 Oestradiol-1 -valérianate racémiaue. 



  De l'oestradiol-3-benzoate racémique est acylé par réac. tion avec du chlorure valérianique dans de la pyridine. 
 EMI8.3 
 L'oestradiol-3-benzoate-17A-valérianate racémique ainsi obtenu (100 g) est dissous dans 6 1 de méthanol dans la mesure du possible et est mis en réaction avec 500 ml d'une solution aqueuse à 10 % de potasse. La solution de la réaction est agitée pendant 1,5 heure à la tempé- rature ambiante, faiblement acidifiée, et est diluée avec de l'eau jusqu'à la précipitation complète de 

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 EMI9.1 
 lroestradiol-17,-talérianate racémique. 



   Le produit de la réaction est soumis à une cristallisation fractionnée à partir de méthanol/eau. 



  Rendement : 70   %.   



   Exemple 10   19-nortestostérone   racémique. 



  100 g de 1,4 dihydrooestradiol-3-méthyléther racémique sont, dans un mélange avec 250 ml de méthanol et 300 ml de chloroforme, mis en réaction avec 30 ml d'acide   sul=   furique dans 60 ml d'eau et sont chauffés à ébulition. 



  Après le refroidissement on dilue à l'eau, la couche de chloroforme est séparée et :La solution aqueuse est encore à trois reprises extraite avec du chloroforme. Les solu- tions au chloroforme réunie:; sont lavées avec de l'eau en milieu neutre, sont séchées sur du sulfate de sodium et sont concentrées sous le vide jusqu'au résidu. La cristallisation fractionnée à partir de l'acétone donne du 19-nortestostérone racémique. 

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  Tableau donnant les résultats d'essais sur des rats (méthode Hershberger) pour la détermination de l'ac- tion androgène et anabolique. 
 EMI10.1 
 
<tb> 



  Substances <SEP> doses <SEP> N <SEP> Sbl.rel. <SEP> P <SEP> % <SEP> MLA <SEP> rel. <SEP> P <SEP> % <SEP> Quot.Hersh.
<tb> 
<tb> 
<tb> mg/kg <SEP> s. <SEP> c.
<tb> 
<tb> 
<tb> 



  I <SEP> 1,0 <SEP> 22 <SEP> 21,9 <SEP> - <SEP> 24,5 <SEP> - <SEP> 0,57
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> I-I <SEP> -1,0 <SEP> 22 <SEP> 18,4 <SEP> 1,0 <SEP> 33,9 <SEP> x <SEP> 0,1 <SEP> 2,66
<tb> 
<tb> 
<tb> III <SEP> 1,0 <SEP> 22 <SEP> 16,9 <SEP> 0,1 <SEP> 39,3 <SEP> x <SEP> 0,1 <SEP> 4,78
<tb> 
<tb> 
<tb> sans <SEP> add.- <SEP> 20 <SEP> 14,0 <SEP> 0,05 <SEP> 19,0 <SEP> 0,05 <SEP> -
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 3,5 <SEP> 22 <SEP> 58,1 <SEP> - <SEP> "3,7 <SEP> - <SEP> a,31
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> II <SEP> 3,5 <SEP> 22 <SEP> 42,8 <SEP> 0,1 <SEP> 55,6 <SEP> 0,1 <SEP> 1,24
<tb> 
<tb> 
<tb> III <SEP> 3,5 <SEP> 21 <SEP> 44,8 <SEP> 0,1 <SEP> 52,8 <SEP> 0,1 <SEP> 1,05
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> IV <SEP> 3,5 <SEP> 22 <SEP> 10,1 <SEP> 0,1 <SEP> 17,1 <SEP> 0,1 <SEP> -
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 7,5 <SEP> 20 <SEP> 62,4 <SEP> - <SEP> 47,7 <SEP> - <SEP> 0,

  58
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> II <SEP> 7,5 <SEP> 50 <SEP> 63,6xx <SEP> 0 <SEP> 58,9 <SEP> xx <SEP> 0,1 <SEP> 0,82
<tb> 
<tb> 
<tb> III <SEP> 7,5 <SEP> 30 <SEP> 75,4xx <SEP> 1,0 <SEP> 63,9 <SEP> xx <SEP> 0,1 <SEP> 0,73
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> IV <SEP> 7,5 <SEP> 20 <SEP> 11,8 <SEP> 0,1 <SEP> 21,4 <SEP> 0,1 <SEP> 1,81
<tb> 
 1   testostéronephénylpropionate   II   (+)-19-nortestosteronephenylpropionate   
 EMI10.2 
 III = (i)-19-nortestostéronephénylpropionate   IV   = (-) -19-nortestostéronephénylpropionate 
N nombre d'animaux   Sbl.rel.   = poids relatif de la vésicule séminale P % = probabilité d'erreurs Test-t 
MLA rel. = poids relatif du musculus levator ani
Quot. Hersh. = quotient de Hershberger x II :: 111 P % = 2,0 xx II :III P   %   = 5,0

Claims (1)

1. REVENDICATION ------------- Procédé de préparation de stéroldes C18 racémiques à propriétés thérapeutiques, caractérisé par le fait que des stéroïdes C18 racémiques sont, au moyen de méthodes en elles-mêmes connues de la chimie des stéroides,trans- formés en composés stéroïdes racémiques à activité EMI11.1 pherracologique.