CH363978A - Procédé pour la préparation de l'a-estradiol - Google Patents

Description

  Procédé pour la     préparation    de     l'a-estradiol       Selon la position qu'occupe l'hydroxyle en 17  dans l'espace,     l'estradiol    se présente sous forme de  deux     isomères    :

   le     (i-estradiol,    F. =     178o    C,     [a]D     _     -I-    77 à     -f-        79o    (c = 1 %,     dioxane),    facilement  accessible par les     méthodes        classiques    de réduction  de     l'estrone    ou par cracking de la     17(3-hydroxy-Ol,4-          androstadiène-3-one,    d'un fort pouvoir     estrogène,    com  mercialisé sous forme de différents dérivés, et     l'a-          estradiol,    F.

   = 2250 C,     [a]D    =     -f-    52,90   1  (c = 0,9 %     dioxane),    pratiquement dépourvu de pou  voir     estrogène    et d'une obtention très laborieuse à       partir    du produit de réduction de     l'estrone    qui en  renferme généralement de faibles     quantités.     



  Il a été trouvé que les composés     17-tosylés    du       (3-estradiol    ou de ses dérivés, de formule  
EMI0001.0029     
    dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un  groupement acyle, par exemple     benzoyle    ou     tosyle,     lorsqu'ils sont soumis à un traitement par un acétate  alcalin, en présence de     diméthylformadide,    subissent  une     acétolyse    avec inversion de l'hydroxyle en 17.

    Selon la durée de réaction et la température, cette  réaction est plus ou moins quantitative et l'on obtient  après saponification du dérivé     17-acétylé,        l'a-estradiol     pur et des quantités variables de produit non     détosylé     facile à séparer.  



  La présente invention a donc pour objet un pro  cédé pour la préparation de     l'a-estradiol,    lequel est  caractérisé en ce qu'on     tosyle    le     a-estradiol    ou un  ester de celui-ci de formule  
EMI0001.0040     
         dans    laquelle R représente de l'hydrogène ou un  groupement acyle, en ce qu'on fait réagir sur le com  posé     17-tosylé    un acétate de métal alcalin en pré  sence de     diméthylformamide    à chaud, en ce qu'on  isole le produit     d'acétoxylation    brut et le saponifie.  



  En pratique, pour obtenir les dérivés     tosylés    en  17, on     tosyle    le     S-estradiol,    pour aboutir au dérivé       3,17-ditosylé,    ou l'un de ses     3-monoesters,    le     3-ben-          zoyl-(3-estradiol    commercial par exemple, pour abou  tir à un dérivé     3-acylé-17-tosylé.    On peut aussi pré  parer le     17-tosyl-(3-estradiol    en saponifiant le     3-acé-          tyl-17-tosyl-(3-estradiol.     



  Pour l'exécution pratique du procédé, on peut  donc faire réagir le chlorure de     tosyle    en présence  d'une base tertiaire, comme la     pyridine    ou la     méthyl-          éthylpyridine,    sur le     (3-estradiol    ou sur l'un de ses  dérivés     3-acylés,    comme le     3-benzoyl-(3-estradiol,    isole  le dérivé     3,17-ditosylé    ou le dérivé     3-acylé-17-tosylé,     selon les procédés habituels, et soumet ce dérivé à       l'acétolyse    par action d'un acétate alcalin en présence  de     diméthylformamide,

      isole le produit     acétoxylé     en 17 selon les     procédés    habituels et le soumet, sans  purification spéciale, directement à la saponification.  L'acidification du produit saponifié fournit directe  ment     l'a-estradiol.     



  Cet isomère, obtenu par le procédé selon l'inven  tion, trouve son     application    en médecine humaine ou  vétérinaire comme frénateur de l'action du lobe anté  rieur de l'hypophyse.           Dans    les exemples     les    points de fusion sont des       points    de fusion     instantanée    déterminés sur bloc de       Maquenne.     



  Exemple 1  <I>Préparation du</I>     3-benzoyl-17-tosyl-p-estradiol     20 g de     3-benzoyl-estradiol    sont     dissous    dans  55     cm3    de     pyridine    anhydre. On ajoute en une fois  20 g de     p-toluène-sulfochlorure    sous agitation. Il y  a dissolution avec échauffement. Après quinze minu  tes, on observe un début de cristallisation. On chauffe  au bain-marie     pendant    trente minutes à 45-550 C.  Il y a prise en masse.

   On laisse refroidir à la tempé  rature ambiante et dissout     dans    100     cm3    de chloro  forme en     tiédissant,    puis on lave le chloroforme  d'abord à l'eau puis à l'acide chlorhydrique pour  enlever la     pyridine    et, finalement, à l'eau jusqu'à       neutralité.    On sèche sur sulfate de sodium et évapore  le chloroforme.     Le    résidu cristallise. On le triture  avec de l'alcool, essore et lave à l'éther. Après sé  chage, on obtient 26,3 g de     3-benzoyl-17-tosyl-(3-          estradiol,    F. =     181()        C    (soit un rendement de 93 0/0).

    Le produit est     suffisamment    pur pour être soumis  à     l'acétolyse.    Par     recristallisation    en acétone, le point  de fusion monte à     184o    C.  



       Acétolyse   <I>du</I>     3-benzoyl-17-tosyl-p-estradiol     20 g du produit obtenu sont     portés    au reflux avec  16 g d'acétate de     potassium    fondu, 150     em3    de     dimé-          thylformamide    et 15     cm3    d'eau pendant six heures.

    Après refroidissement, on verse le mélange     réaction-          tel    dans un     litre    d'eau ; le produit gommeux préci  pité est repris par 250     em3    de chloroforme et la  solution     chloroformique    est     lavée    d'abord à l'acide  chlorhydrique N/2 puis à l'eau jusqu'à neutralité.  Après séchage, sur     sulfate    de sodium et filtration,  on évapore le chloroforme et obtient une huile fluide  jaune orangé constituée par le produit     17a-acétoxylé     et le dérivé     17p-tosylé    non transformé.  



  <I>Préparation du</I>     17a-estradiol   <I>par saponification du</I>  <I>produit</I>     17-acétoxylé          Le    produit huileux obtenu est     dissous    dans       200        cm3        d'alcool    à     95%.        On        ajoute        une        solution     de 12g de potasse dans l0     cm8    d'eau et l00     cm3     de méthanol et fait bouillir deux heures à reflux  sous courant d'azote.

       On    concentre ensuite sous  pression réduite d'azote presque à sec,     laisse    refroi  dir et ajoute 500     cm3    d'eau. Après acidification par  l'acide chlorhydrique jusqu'à virage net du papier  au rouge Congo, on refroidit et glace. II se sépare  un     précipité    mi-gommeux mi-cristallin que l'on tri  ture au mortier à plusieurs     reprises    avec de l'eau  jusqu'à     ce    que l'eau de lavage soit neutre, sèche à  l'étuve et dissout dans le<U>minim</U>um de benzène bouil  lant (environ 100 volumes). On filtre à chaud, con  centre à moitié du volume et laisse cristalliser.

   Après  essorage et séchage, on obtient, avec un bon rende  ment,     l'a-estradiol    brut, les eaux mères de cristallisa-         tion        étant    constituées par un mélange     d'a-estradiol,     de     17-tosyl-(3-estradiol    et d'un peu de produit déshy  draté en 16-17. Par     concentration    des eaux mères et  nouvelle extraction au benzène, on aboutit à un  deuxième jet     d'a-estradiol    impur.  



       L'a-estradiol    brut, F. = 215-218 C, est     recristal-          lisé    dans le benzène et l'on obtient, après une à deux  recristallisations, le produit pur, F. = 2259 C,       @a]p        =        -f-    52,90   1 (c = 0,9 0/0,     dioxane).    Le com  posé est soluble dans l'alcool, l'acétone et les     alcalis     aqueux, soluble dans plus de 100 volumes de ben  zène bouillant, peu soluble dans l'éther et le chloro  forme,     insoluble    dans l'eau et les acides dilués  .aqueux.  



  Exemple 2  <I>Préparation du</I>     3,17-ditosyl-p-estradiol     A 10 g de     (3-estradiol    dissous dans 50     cm-;    de       pyridine    anhydre, on ajoute 20 g de     p-toluène-sulfo-          chlorure.    La température du mélange monte à     40o    C  environ. On l'abandonne vingt-quatre heures à la  température ordinaire puis on le verse dans 100     cm3     de chloroforme qui le dissout intégralement. La solu  tion     chloroformique    est lavée à plusieurs reprises à  l'eau, puis à l'acide chlorhydrique 2N et, finalement,  à l'eau jusqu'à neutralité.

   On sèche la solution     chloro-          formique    sur sulfate de soude, filtre et évapore à  sec. On ajoute au résidu<B>100</B>     cm3    d'éther     isopropyli-          que    et chauffe au reflux. Le     ditosylate        d'estradiol     cristallise à chaud     tandis    que le chlorure de     tosyle     éventuellement non éliminé par les lavages reste dis  sous. On filtre à chaud et lave le     3,17-ditosyl-0-          estradiol    à l'éther     isopropylique    chaud, puis au mé  thanol glacé.

   Après essorage et séchage, on obtient  15,5 g de dérivé     ditosylé    cherché (soit un rendement       de        72%),        F.        =        1550        C.        Par        recristallisation        dans     deux volumes d'acétate d'éthyle, on obtient le produit  pur, F.

   = 1570 C, qui se présente en aiguilles inco  lores, solubles en acétone,     méthyléthyl-cétone,    ben  zène, chloroforme,     tétrahydrofuran,    peu solubles en  méthanol, éthanol, éther, acétate d'éthyle, insolubles  en éther     isopropylique,        hexane,        cyclohexane    ;     [a]2           _        -i-        19              1     (c        =        1%,,        dioxane).     



       Acétolyse   <I>du</I>     3,17-ditosyl-p-estradiol   <I>et saponification</I>  <I>du produit</I>     acétoxylé   <I>en</I>     a-estradiol     A 10 g de     3,17-ditosyl-(3-estradiol,    F. = 157e C,  on ajoute 10 g     d'acétate    de potassium fondu et  70     em3    de     diméthylformamide    et chauffe au bain  d'huile à     170-175,)    C après addition de 5<I>ce</I> d'eau.  On arrête le chauffage après six heures et laisse  refroidir et verse dans 250     cm3    d'eau.

   Le précipité       gommeux    formé est extrait par 100 ce de chloro  forme dans lequel il se dissout facilement. La solu  tion     chloroformique    est décantée, lavée à l'eau, séchée  sur     sulfate    de magnésium puis évaporée à sec. Le  résidu constitué par une huile brun clair est saponifié  au" bain-marie bouillant sous courant d'azote après  addition de 50     cm3    d'éthanol, 5 g de potasse dissoute      dans 5     cmU    d'eau et 20     cmî@    de méthanol pendant  une heure. On évapore à sec sous vide.

   Le résidu  solide cireux, jaunâtre est agité avec 300     cm3    d'eau  et la solution laiteuse est acidifiée par addition d'acide  chlorhydrique concentré jusqu'à virage du papier au  rouge Congo. Il se forme un précipité rose pâle qu'on  essore et lave par     empâtage    à l'eau chaude.

   On essore  sèche et dissout dans 300     em@    de benzène bouillant,  passe au noir végétal à chaud et laisse     cristalliser.     Après essorage et séchage, on obtient 1,5 g     d'a-estra-          diol    pratiquement pur, F. =     223o    C.     Les    eaux mères  de cristallisation fournissent par addition de     cyclo-          hexane    un deuxième jet de faible importance qu'on  purifie par recristallisation dans le benzène.  



  Exemple 3       Acétolyse   <I>du</I>     17-tosyl-(3-estradiol   <I>et</I>     saponification   <I>du</I>  <I>produit</I>     acétoxylé     On     tosyle    le     3-acétyl-(3-estradiol    ou le     3-benzoate     de     0-estradiol,    décrits dans la littérature, en position  17 selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1  et on soumet le dérivé     tosylé    à la saponification en  3. Le     17-tosyl-(3-estradiol    ainsi obtenu est purifié  par recristallisation répétée en benzène jusqu'à ce  que son point de fusion atteigne 193,5 C.  



  0,185 g de     17-tosyl-p-estradiol    pur, F.=193,5 C,  est chauffé à     reflux    pendant six heures avec 0,2 g  d'acétate de potassium fondu, 2 c<I>e</I> de     diméthylfor-          mamide    et 0,2 cm' d'eau. Le mélange réactionnel est  versé dans 20     cm8    d'eau et l'on extrait au chloro  forme. L'extrait     chloroformique    est lavé à l'acide  chlorhydrique puis à l'eau jusqu'à neutralité. On  sèche sur     sulfate    de soude, filtre et évapore la solu  tion     chloroformique    à sec.

   Le résidu constitué par  le produit     acétoxylé    est saponifié par ébullition à  reflux pendant une heure avec une solution de 0,1 g  de potasse dissoute dans 20 ce d'alcool auxquels on  a ajouté quelques gouttes d'eau. On évapore l'alcool  sous vide et reprend le résidu par environ 20     cm3     d'eau, filtre pour éliminer un peu de résine et préci  pite     1'u-estradiol    de sa solution alcaline par     acidifica-          tion    à l'acide chlorhydrique. Après filtration, lavage  à l'eau, séchage et recristallisation en benzène, on  obtient     l'a-estradiol    identique à celui décrit dans les       exemnle%        nrécédems.  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé pour la préparation de l'a-estradiol, ca ractérisé en ce qu'on tosyle le p-estradiol ou un ester de celui-ci de formule EMI0003.0042 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupement acyle, en ce qu'on fait réagir sur le com posé 17-tosylé un acétate de métal alcalin en pré sence de diméthylformamide à chaud, en ce qu'on isole le produit d'acétoxylation brut et le saponifie. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on tosyle le (1-estradiol pour obtenir le dérivé 3,17-ditosylé. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on tosyle un 3-monoester du (3-estradiol pour obtenir un dérivé 3-acylé-17-tosylé. 3.

   Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 2, caractérisé en ce qu'on tosyle le 3-benzoyl-[3-estradiol pour obtenir le 3-benzoyl-17- tosyl-(3-estradiol. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise, comme acétate de métal alcalin, l'acétate de potassium. 5. Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 4, caractérisé en ce qu'on isole le dérivé acétoxylé brut par extraction au chloroforme. 6.

   Procédé suivant la revendication et les sous- revendications 4 et 5, caractérisé en ce qu'on sapo nifie le dérivé acétoxylé par de la potasse méthanoli- que ou éthanolique, on précipite 1'a-estradiol brut par acidification et on le purifie par recristallisation dans le benzène.