BE714922A

BE714922A -

Info

Publication number: BE714922A
Authority: BE
Priority date: 1967-07-19
Filing date: 1968-05-09
Publication date: 1968-11-12

Description


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  Nouveaux dérives de l'acide lysergique et leur préparation. 



   La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de   l'aoide   lysergique répondant à la formule   générale   I 
 EMI1.1 
 t=5 laqueux 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 ni représente l'hydrogène ou le groupe mêthyle, R représente lin groupe aralkyle cor,.te7,%ant de 7 à 9 atomes de a&ï'ben<â -au un groupe aryle, le groupe aryle pouvant porter, en des poe'Ltims queloonques du noya,ap'l----1--- 

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 un ou plusieurs substituants pris dans l'ensemble comprenant le groupe méthyle, les groupes   alcoxy   contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le chlore et le brome, et 
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 reprdaente groupement , groupement -cl ,

   x y représente le groupement -'CH"C ou le groupement CH2-H ainsi que leurs sels d'addition   d'acides.   
 EMI2.2 
 Leinvention concerne également un procédé permettant de préparer ces,nouveaux composés et leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel on fait réagir un dérivé fonctionnel réactif d'un acide répondant à la formule II 
 EMI2.3 
 dans laquelle R1   et ±:1   ont les significations indiquées ci-dessus, avec un composé répondant à la formule générale III 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 dans laquelle Ruz a la signification dolinde plus haut, puis on tpansfor#a éventuellement les composée ainsi obtenus, qui répondent à la formule générale 1. en leurs sels d'addition d'acidos. 
 EMI2.6 
 



  Poux' la réaction mise en oeuvre dans le pro-4dé de l'invention on peut envisager, comme drivés fonctionnais z*éac%ifo des acides de 4eormule générale II, surtout leus chloëurleq zous forme de chlorhydrates, leup'3 azides ou leurs ru\ydrls m1xtQ formas avec l'acide sulfurique. 

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   Pour   réaliser   le procède de l'invention il est recommandé de faire réagir le chlorhydrate du chlorure d'un   aoide   répondant à la formule générale II avec un composé répondant à la formule générale III, dans un solvant organique inerte et en présence d'un accepteur d'acides, de préférence en refroidis- sant à une température comprise entre-20 et   +la .   



   Comme solvant organique on peut utiliser par exemple , le chlorure de méthylèhe ou le chloroforme, et, comme accepteur d'acides, un excès du composé répondant à la formule générale III,' une base organique tertiaire, telle que la pyridine ou la triméthy- lamine ou un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium. La-réaction est généralement terminée au bout d'une durée de un quart d'heure à trois heures, après quoi on soumet le mélange réactionnel à un partage par extraction entre une solu- tion aqueuse alcaline et un solvant, ou mélange de solvants organiques,non miscible à l'eau.

   La solution alcaline aqueuse pourra être par exemple une solution aqueuse de carbonate de . sodium; le solvant organique pourra   tre   le chloroforme, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle ou un mélange de ces      solvants. On sépare la phase organique, on la sèche et on   l'éva- '   pore sous pression réduite. A partir du résidu on isole le com- posé de formule générale I et on le purifie, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation. 



   Les composés répondant à la formule générale 1 dans laquelle R1 et R2 ont les significations indiquées ci-dessus et 
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 A-4y- représente le groupe -CH2-(H,peuvcnt aussi être obtenus par hydrogénation des composés répondant à la formule générale R dars laquelle R1 et R ont les significations données et   #x y   représente le groupement   - CH = # C # .   Cette hydrogénation est de 

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 préférence effectuée à la température ambiante et sous la pres- sion normale, en présence de catalyseurs tels que le palladium sur alumine ou le palladium sur oharbon   actifs   dane un aolvant organique inerte, comme l'acétate d'éthyle, le méthanol, l'éthanol ou des mélanges de chlorure de méthylène avec le méthanol ou l'éthanol.

   Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée on élimine les catalyseurs par filtration, on élimine le solvant' ou le mélange de solvants et on purifie le résidu, par exemple par cristallisation et/ou   ohromatographie.   



   Les composés répondant à la formule générale I dans laquelle   #x y et   R2 ont les significations données ci-dessus alors que R1 représente l'hydrogène, peuvent ensuite être méthylés à . l'azote indolique et être ainsi transformés en oomposés répondant à la formule générale I dans laquelle   #x y   et R2 ont les signifia,- ' tions données tandis que R1désigne le groupe méthyle. 



   Cette méthylation est effectuée par exemple de la façon suivantes on introduit 1 mole du composé répondant à la formule   générale , dans   laquelle R1 représente l'hydrogène et   R et     #x y   ont les significations'données plus haut, dans de l'ammoniac liquéfié contenant de 1 à 3 moles d'un amidure de métal alcalin préparé in situ, de préférence d'amidure de sodium, et on ajoute de 1 à 3 moles d'iodure de méthyle. Lorsque la      réaction est terminée on laisse   l'ammoniac   s'évaporer, on soumet le résidu à un partage entre de l'eau ou une solution aqueuse de carbonate de sodium et du chlorure   de méthylène   ou du chloroforme, puis on isole et purifie, comme décrit oi-dessus, le composé méthyle à l'azote indolique ainsi obtenu. 



   Les composés de formule générale I qui font l'objet de la présente invention, sont des substances solides, généralement bien cristallisées à la température ambiante, substances qui sont capables de former, avec des acides minéraux ou organiques 

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 appropriés, des sels stables, cristallises et plus ou moins solubles dans l'eau. Ces sels sont par exemple les   chlorhydrates,    les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les   fumarates,   les maléates, les malates, les acétates ou les tartrates. Avec le réactif de Keller et celui de van Urk, les composés de l'in- vention donnent des colorations caractéristiques. 



   Les composés de formule I possèdent des propriétés sédatives/neuroleptiques. A hautes doses ils exeroent des effets sympathicomimétiques et des effets antagonistes à l'égard de la sérotonine.. 



   Par ailleurs, les composés de formule I dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et   #x y   représente le groupe   -CH=#C#,   se signalent par des propriétés   caractéristiques   des agents antidépresseurs. C'est ainsi qu'ils inhibent, chez l'animal de laboratoire, les symptômes provoqués par la réserpine ou la   tétrabénazine;   ils possèdent une action centrale stimulante simi- laire à celle de l'amphétamine. 



   Les composés de formule I peuvent être utilisés pour le traitement des troubles neuro-végétatifs, et, en psychiatrie, pour le traitement d'états d'excitation psychique et d'angoisse, comme ceux que l'on observe dans les névroses et les psychoses., 
Les composés de formule I, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène et   #x y   représente le groupe   -CH-(,   peuvent être utilisés, surtout, pour le traitement des dépressions psy- chiques de diverses origines, comme les états d'angoisse ou de dépression chronique, dans lesquelles l'emploi des antidépresseurs est nécessaire. 



   Les composés de formule I seront prescrits à des doses quotidiennes variant entre 10 et 200 mg. 

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   Les nouveaux composes peuvent être utilisés, en tant. que médicaments, soit seuls, soit mis sous des formes.   médicamen-   teuses appropriées pour l'administration par la voie entérale ou parentérale. Pour préparer des formes médicamenteuses appropriées on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques, inertes du point de vue   pharmaoologique.   Comme excipients on pourra utiliser par exemples , pour des comprima et des dragées !1 le laotose, l'amidon, le tala, l'acide stéarique   etc..   pour des sirops des solutions de saccharoses de sucre inverti, de glucose etc* pour des préparations   injectables!   l'eau, des alcools,   le   glycérol,, des huiles   végétales   etc..., pour des suppositoires :

   des huiles naturelles ou durcies des cires eto.... 



   Les préparations peuvent en outre contenir des agents   '   de oonservation, des stabilisants, des mouillants,.des auxiliaires de dissolution* des éduloorants, des colorants, des aromatisants etc. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter ia portée. Les températures. y sont toutes exprimées en degrés Celsius et sont données corrigées.      



  EXEMPLE 1 : 
N-phényl-pipérazide de l'acide d-lysergique. 



   A une suspension, refroidie à 0¯C, de 5 g du chlorhydrate . du chlorure de l'acide d-lysergique dans 200 ml de chlorure de   méthylène,,on   ajoute 10 ml de N-phényl-pipérazine, ce qui fait monter la température à 10 . On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 heure à   a   température ambiante, puis on le soumet à une extraction entre une solution de   carbonate   de sodium 

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 et du chloroforme. On sépare la phase organique, on la sèche sur carbonate de potassium et, après avoir éliminé l'agent desséchant par filtration, on évapore le filtrat à siccité.

   On mélange le résidu seo aveo de l'éther et on   chromatographie   la partie insoluble dans   l'éther   sur 240 g de gel de silice: le composé dont le nom figure dans le titre est élue aveo du chloroforme additionné de 1,5 à 2% de méthanol. Après avoir éliminé le solvant on transforme le composé ainsi obtenu,   o'est-a-dire   le   N-phényl- .   pipérazide de l'acide d-lysergique, en son bimaléate par réaction aveo de l'acide maléïque dans de l'acétone. 



   En cristallisant dans du méthanol, ce bi-maléate forme des aiguilles fondant   à   200 . [a]20D = -20  (c = 0,5 dans de l'alcool à   50%).   



   Réactions colorées de Keller et de van Urk: bleu. 



  EXEMPLE 2 : 
N-phényl-pipérazide de l'acide 1-méthyl-d-lysergique. 



   Ce composé s'obtient de la manière décrite à l'exemple 1, par réaction de 5 g du chlorhydrate du chlorure de l'acide 1-méthyl- d-lysergique aveo 10 ml de   N-phényl-pip'érazine.   Après avoir effectué le traitement complémentaire de la manière décrite à l'exemple 1 et avoir reoristallisé le produit dans du méthanol, on obtient, sous forme de prismes, le N-phényl-pipérazide de l'acide l-méthyl-d- lysergique, qui fond à   221-223 .   è[20D= +5  (c = 0,5 dans la .pyridine). 



   Pour préparer le bi-maléate on fait réagir le N-phényl- pipérazide de l'acide   1-méthyl-d-lysergique   aven l'acide maléique dans de l'acétone. Ce sel forme, en   cristallisant   dans le méthanol, des aiguilles fondant à 220-222 , [a]20D= -37  (c = 0,5 dans du métnanol à   67%).   



   Réactions colorées de Keller et de van Urk: bleu 

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   EXEMPLE 3'      N-phényl-pipérazide   de l'acide   l-méthyl-d-lysergique.   



   À une solution de 225 mg de sodium dans 250 ml   d'ammoniac     liquéfie,   solution que l'on a décolorée par une trace de nitrate ferrique, on ajoute 1,6 g de   N-phényl-pipérazide   de l'acide d-lysergique, on agite pendant 15 minutes, puis on ajoute 1,95 g   dtiodure   de méthyle et, au bout de   15   minutes supplémentaires, on évapore l'ammoniac à   l'abri   de l'humidité. On extrait le résidu seo entre de l'eau et du chloroforme,.on évapore à siccité la solution   ohloroformique   préalablement séchée sur oarbonate de 'potassium et on chromatographie le résidu sec sur alumine.

   Le composé dont le nom est donné dans le titre est élue avec du chloroforme additionné de   1,5 à     2%   de méthanol. Après avoir chassé le solvant par évaporation on reoristallise le.résidu dans 
20 du méthanol. Les prismes obtenus fondent 4 220-222 , [a]20D = +5  (c = 0,5 dans la pyridine). 



   Par réaction de la base avec de l'acide maléïque dans de l'acétone on obtient le bi-maléate qui, après   reoristallisation   dans du méthanol, forme des aiguilles fondant à   218-219 .   



   [a]20D= -37  (c = 0,5 dans du méthanol à   67%).   



   Réactions colorées de Keller et de van Urk: bleu. 



   EXEMPLE 4: 
N-phényl-pipérazide de l'acide 9.10-dihydro-d-lysergique. 



   On met 21 g du chlorhydrate du chlorure de l'acide   9.10-dihydro-d-lysergique   en suspension dans 150 ml de chlorure de méthylène, on refroidit la suspension à -15  et, tout en agitant, on y'ajoute goutte à goutte une solution de 11,7 g de. 



   N-phényl-pipérazine dans 10 ml de ohlorure de méthylène absolu. 

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  Après avoir ajouté 10   ml'de   pyridine absolue on porte la      -température du mélange réactionnel à 0  au moyen d'eau glacée et on agite à cette température pendant une demi-heure, puis on laisse la réaction se produire à la température ambiante pen- dant 2 heures tout en agitant. On ajoute au mélange réaotionnel 200 ml d'une solution binormale de carbonate de sodium, on le soumet   à   une extraction avec un mélange d'acétate d'éthyle et de chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur carbonate de potassium, on élimine l'agent desséchant par filtration et on chasse les solvants par évaporation.

   On chromatographie le résidu sur 250 g d'alumine avec un mélange de ohlorure de méthylène et de méthanol, puis on fait cristalliser le produit dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol. Le N-phényl-pipérazide de l'aoide 9.10-dihydro-d-lysergique ainsi obtenu fond à 261-263 C   (en'se   décomposant). [a]20D= -82,5  (c = 2 dans un mélange de parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol). 



   Le bitartrate forme, en cristallisant dans un mélange d'éthanol et d'eau, des aiguilles fondant à   210-2110   (avec   décom-   position). [a]20D= -65  (c =   1   dans le diméthylsulfoxyde). 



    'EXEMPLE   5: 
N-phényl-pipérazide de l'acide l-méthyl-9.10-dihydro- d-lysergique. 



   On dissout   4,15   g de sodium métallique dans 300 ml d'ammoniac liquéfié et on le.transforme en éthanolate de sodium en ajoutant goutte à goutte 9,6 g d'éthanol absolu. Dans la suspen- sion incolore de l'éthanolate de sodium on'introduit 15 g de   N-phényl-pipérazide   de l'acide 9.10-dihydro-d-lysergique: il se, forme alors une solution presque limpide. On agite à -45  pendant .5 minutes et on ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 25,6 g d'iodure de méthyle dans 25 ml d'éther absolu. Il se 

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 forme rapidement une épaisse bouillie cristalline que l'on agite pendant encore   45   minutes afin de compléter la réaotion.

   Le traitement complémentaire consiste à éliminer l'ammoniao sous pression réduite, à soumettre le résidu à un partage entre du chlorure de méthylène et une solution diluée de carbonate de sodium, cela à plusieurs reprises, à sécher les phases organiques' réunies sur carbonate de potassium, à éliminer l'agent desséchant par filtration et'4 chasser le solvant du filtrat. La mousse   presqu@incolore   restante fournit, après dissolution dans du ohlorure de méthylène, filtration sur 300 g d'alumine et cristal- lisation dans de l'éthanol, le   N-phényl-pipérazide   de l'aoide l-méthyl-9.10-dihydro-d-lysergique pur: il se présente sous forme de druses incolores fondant à   170-171 .   [a]20D= -91,5  (c = 2 dans un mélange de parties égales de méthanol et de chlorure de méthylène). 



   Le bitartrate, en cristallisant dans un mélange de chlorure de méthylène et   d'éthanol,   forme des cristaux incolores fondant à   214-2160   (avec décomposition), [a]20D= -47,5  (c = 1,5 dans le chlorure de méthylène oontenant 20% de méthanol). 



   EXEMPLE 6: 
N-phényl-pipérazide de l'acide   9.10-dihydro-d-lysergique.   



     On   dissout 36 g de N-phényl-pipérazide de l'acide d-lysergique dans 750 ml d'un mélange de parties égales d'éthanol et de   chlorure   de méthylène et on hydrog[ne, à   la,température   ambiante et sous la pression normale, en présence de 25 g d'un catalyseur constitué de palladium sur alumine, préalablement hydrogéné. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, ce qui demande environ 2 heures, on élimine le catalyseur par filtration. et on chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite à l'évaporateur rotatif, ce qui provoque la cristallisation.

   Le 
N-phényl-pipérazide de l'acide 9.10-dihydro-d-lysergique ainsi   ,   obtenu, qui est déjà à l'état pur, fond à 261-263  en se      

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 décomposant. [a]20D= -82,5    (o -   2 dans un mélange de parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol). 



  EXEMPLE 7:   N-(m-chlorophényl)pipérazide   de l'acide d-lysergique. 



   A une suspension refroidie à -15 , de 3,23 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique dans 15 ml de ohlorure de méthylène absolu, on ajoute avec précaution un mélange de 10 ml de pyridine absolue dans 10 ml de diméthyl- formamide absolu. Immédiatement après, on ajoute, à 0 , 2,68 g de dichlorhydrate de N-(m-chlorophényl)pipérazine et on agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et à l'obscurité. Pour le traitement complémentaire, on ajoute 
100 ml d'une solution de carbonate de sodium 2N et on agite à fond dans une ampoule à décanter.

   On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène   additionné   de 10% de méthanol, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et à une température du bain de 60 . On chromatographie la base brute sur 200 g d'alumine: on élue le composé avec du chlorure de méthylène additionné de 0,2% de méthanol. Le produit fond à 228-232  (décomposition), après cristallisation dans l'éthanol; [a]20D= +34,5  (c = 1, dans   'un   mélange à parties égales de méthanol et de chlorure de méthylène). 



   Le bimaléate du N-(m-chlorophényl)pipérazide de l'acide d-lysergique fond à   149-152    (décomposition) après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol; [a]20D= -23,2  (c = 1, mélange à parties égales de méthanol et chlorure de méthylène). 



   On élue le   N-(m-chlorophényl)pipérazide   de l'acide d-isolysergique avec du chlorure-de méthylène additionné de 0,4% 

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 de méthanol. Le produit fond à 125-130  (décomposition), après   20 cristallisation dans l'éthanol; [a]20D= +182,5  (c = 1, mélange à   parties égales de méthanol et chlorure de méthylène). 



   En opérant de manière analogue, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 8 :   N-(p-chlorophényl)pipérazide   de l'acide d-lysergique. 



   On   obtient ce   composé à partir du dichlorhydrate de   N-(p-chlorophényl)pipérazine   et du chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique. 



   Le   N-(p-chlorophényl)pipérazide   de l'acide d-isolysergique est très peu soluble et cristallise à l'état suffisamment pur déjà au cours de l'élimination du solvant des extraits organiques secs. 



  Il fond à   273-277    (décomposition); [a]20D= +168  (c = 1 dans le diméthylsulfoxide). 



   . On élimine par distillation le solvant du filtrat et on ohromatographie le produit sur 50 fois sa quantité d'alumine: on élue le composé avec .du chlorure de méthylène additionné de 0,5% de méthanol. Le N-(p-chloroph3nyl)pipérazide de l'acide d- lysergique fond à   175-177      (décomposition),   après cristallisation dans le méthanol; [a]20D= +21,2  (c = 1,, dans le chlorure de méthylène). 



   Le bimaléate du N-(p-chlorophényl)pipérazide de l'acide d-lysergique fond à   199-202 ,   après   cristallisation   dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol; [a]20D= -23,6  (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène) et de méthanol). 



   EXEMPLE 9: 
N-(c-chlorophényl)pip3razide de l'acide d-lysergique. 



   Ce composé s'obtient à partir du dichlorhydrate de 
N-(c-chlorophényl)pipérazine et de chlorhydrate du chlorure de 

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 l'acide d-lysergique. Le produit fond à 176-178  (décomposition),   20 après cristallisation dans l'éthanol. [a]20D= +27,1  (c = 1, dans   un mélange à parties égales de méthanol et de chlorure de méthylène). 



   Le bimaléate tond à   208-210    (décomposition), après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, [a]20D= -25,6  (c = 1, dans le chlorure de méthylène). 



   Le   N-(o-chlorophényl)pipérazide   de l'acide   d-isolysergi-   que est un produit amorphe. [a]20D= +140  (c = 1 dans le chlorure de méthylène)., EXEMPLE 10: 
 EMI13.1 
 N-(o-tolyl)pipérazide de l'acide d-lysergique. 



   Ce composé s'obtient à partir du dichlorhydrate de N-(o-tolyl)pipérazine et de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique. On chromatographie le mélange des bases brutes sur 50 fois sa quantité d'alumine: on élue avec du chlorure'de méthylène additionné de 0,2% de méthanol. Les premières fractions fournissent le composé mentionné dans le titre. Le produit fond à   161-166    (décomposition), après cristallisation dans.le méthanol; 
 EMI13.2 
 20M +337  (o m 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol). 



   Le bimaléate du N-(o-tolyl)pipérazide de l'acide d-lysergique fond à 155-157  (décomposition), après cristallisation dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène; [a]20D= -24,9  (c = 1, dans un mélange à parties égales de   chlorure   de méthylène et. de méthanol). 



   Les fractions suivantes de la chromatographie fournissent   le N- (o-tolyl)pipérazide del'acide d-isolysergique. Le produit   fond à 219-221  (décomposition) après cristallisation dans l'éthanol; [a]20D=   +186    (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol). 



   . 

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  EXEMPLE 11: 
N-(o-méthoxyphényl)pipérazide de   l'acide   d-lysergique. 



   On obtient ce composé à partir   .du     chlorhydrate   du chlorure de l'acide d-lysergique et du dichlorhydrate de N- 
 EMI14.1 
 (o-mdthoxyphényl)pipérazine. 



   On chromatographie le mélange des bases brutes sur 50   fois sa quantité d'alumine : élue avec du chlorure de méthylène   additionné de   0,4%   de méthanol, ce qui fournit le N- (o-méthoxyphényl) pipérazide de l'acide d-lysergique. Le produit fond à   138-143    (décomposition), après cristallisation dans l'éthanol; [a]20D= +28,8  (c = 1, dans un mélange 4 parties égales de ohlorure de méthylène et de méthanol). 



   Le bimaléate du N-(o-méthoxyphényl)pipérazide de l'acide d-lysergique, cristallisé dans un mélange d'éthanol et de chlorure de méthylène, fond à 199-202  (décomposition); [a]20D= -24,9  (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol). 



   On élue le N- (o-méthoxyphényl)pipérazide de l'acide   d-isolysergique   avec du chlorure de méthylène additionné de 0,6% de méthanol. On obtient le produit sous forme d'une résine jaunâtre; [a]20D= +220  (c = 1, dans le chlorure de méthylène). 



   EXEMPLE   12;   
 EMI14.2 
 N-(p-méthoxyphényl)p1pérazide de l'acide d-lysergique. 



   On obtient ce composé à partir du chlorhydrate du   '   chlorure de l'acide d-lysergique et du dichlorhydrate de N- (p-méthoxyphényl)pipérazine. 



   On chromatographie le mélange des bases brutes sur 50 d'alumine/ 
 EMI14.3 
 fois sa quantité avea du ahlorure de méthylène additionné de 0,6% de méthanol; on obtient le N-(P-mdthoxyphényl)pïpdrazide de l'acide d-lysergique sous fnrme d'une résine. 

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   Le bimaléate de N-(p-méthoxyphényl)pipérazide de   l'acide   d-lysergique, cristallisé dans le méthanol, fond à 155-157  (décomposition) ; [a]20D=   -22,8 ,   (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol). 



   On élue le N-(p-méthoxyphényl)pipérazide de l'acide d-isolysergique avec du chlorure de méthylène additionné de 0,8% de méthanol. Le produit fond à   224-226    (décomposition), après    20 cristallisation dans le méthanol; [a]20D= +190  (c = 1, dans un    mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol). 



  EXEMPLE 13:   N-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazide   de l'acide d-lysergique. 



   On obtient ce composé à partir du dichlorhydrate de   N-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazine   et de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique. 



   On chromatographie le mélange des bases brutes sur 60 fois sa quantité d'alumine : on élue avec du chlorure de méthylène additionné de 0,1% de méthanol ce qui fournit le N-(2,5-diméthoxy- phényl)pipérazide de l'acide d-lysergique sous forme de résine qui ne cristallise pas. Le bitartrate de   N-(2,5-diméthoxyphényl)   pipérazide de l'acide d-lysergique, cristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther, fond à   159-163    (décomposition); [a]20D= +1  (c = 1, dans un mélange à parties égaler de chlorure de méthylène et de méthanol). 



   On élue le   N-(2,5-diméthoxyphényl)pipérazide   de l'acide   d-isolysergique   avec du chlorure de méthylène additionné de   0,3%      de méthanol : obtient le produit sous forme résineuse; [a]20D= du   produit approximativement pur à 96% = + 156  (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol). 

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  EXEMPLE 14: 
N-(benzyl)pipérazide de l'acide d-lysergique. 



   A une suspension refroidie à -15 , de 3,23 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide d-lysergique dans 25 ml de ' chlorure de méthylène absolu, on ajoute lentement goutte à goutte, tout en agitant, une solution de 1,76 g de N-(benzyl)pipérazine dans 5 ml de pyridine absolue. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0 , puis pendant 2 heures   à   la température ambiante. Pour le traitement complémentaire on ajoute   100   ml d'une solution de carbonate de sodium 2N et on agite à fond dans une ampoule à décanter. On extrait la phase aqueuse à plusieurs reprises avec du.chlorure de méthylène, on sèche les extraits organiques réunis sur sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant par distillation sous pression réduite à une température du bain de 60 .

   On chromatographie la base brute obtenue sous forme d'une mousse brune à travers 200 g d'alumine. On élue le produit avec du chlorure de méthylène additionné de 0,3% de méthanol. On obtient le N-(benzyl)pipérazide de l'acide d-lysergique sous forme d'une mousse jaune qui ne cristallise pas. 



   Le bimaléate de N-(benzyl)pipérazide de l'acide d- lysergique fond à 165-168    (décomposition);   [a]20D=   +28,4    (c = 1, dans la pyridine). 



   On élue avec du chloruré de méthylène additionné de   0,5%   de méthanol: on obtient le N-(benzyl)pipérazide de l'acide d- isolysergique qui ne cristallise pas; [a]20D= +162  (c = 1, dans un mélange à parties égales de chlorure de méthylène et de méthanol). 



     EXEMPLE   15 : 
N-(p-méthoxy-phényl)pipérazide de l'acide 9,10-dihydro- d-lysergique, 
Dans une suspension, refroidie à -15 , de 3,25 g de chlorhydrate du chlorure do l'acide 9,10-dihydro-d-lysergique 

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 dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute, avec précaution, tout en agitant, 10 ml de pyridine anhydre et ensuite 1,92 g de   N-(p-méthoxyphényl)pipérazine   dans 5 ml de chlorure de méthylène anhydre. On laisse réagir pendant une heure à 0 , puis ,pendant deux heures à la température ambiante et on verso le mélange réactionnel dans   100   ml d'une solution 2-N de carbonate de sodium.

   On extrait à trois reprises avec chaque fois 100 ml de chlorure de méthylène contenant 10% de méthanol, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium, on filtre et on élimine le solvant par distillation. On dissout le résidu ainsi obtenu, en partie cristallisé, dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol et on concentré la solution: le composé mentionné dans le titre cristallise l'état pratiquement pur; il fond à   212-217    (avec décomposition); [a]20D= -80  (c - 1, dans un mélange   à. parties   égales de méthanol et de chlorure de méthylène). 



  EXEMPLE 16: 
N-(o-chlorophényl)-pipérazide de l'acide 9,10-dihydro- d-lysergique. 



   Ce composé s'obtient de la manière décrite à l'exemple 15 par réaction de 3,25 g de chlorhydrate du chlorure de l'acide 9,10-dihydro-d-lysergique avec 1,96 g de N-(o-chlorophényl)pipérazine. 



   Après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, on obtient le composé mentionné dans le titre, fondant à 218-220  (avec décomposition); [a]20D= -108    (c =   1, pyridine).

Claims

RESUME La présente invention comprend notamment : 1 ) A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de l'acide lysergique répondant à la formule générale I <Desc/Clms Page number 18> EMI18.1 dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, R2 représente un groupe aralkyle oontenant de 7 à 9 atomes de carbone ou un groupe aryle, le groupe aryle pouvant porter, en des positions quelconques du noyau, un ou plusieurs substituants pris dans l'ensemble comprenant le groupe'méthyle, les groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, le chlore et le brome, et x y représente le groupement -CH-C ou le groupement -Ch2-#CH#, ainsi que leurs sels d'addition d'acides.

2 ) Un procédé de préparation des dérivés de l'acide lysergique spécifiés sous 1 ), procédé selon lequel on condense un dérivé fonctionnel réactif d'un acide répondant à la formule générale II EMI18.2 <Desc/Clms Page number 19> dans laquelle R et #x y ont les significations données sous 1 , avec un composé répondant à la formule générale III EMI19.1 dans laquelle R2 a la signification donnée sous 1 , puis on transforme éventuellement les composés ainsi obtenue, qui répondent à la formule générale I, en leurs sels d'addition d'acides. d'aoidoa.

3 )Un mode d'exécution du procédé spécifie sous 2 , selon lequel on utilise, comme dérivés fonctionnels réactifs de l'acide répondant à la formule générale II, le chlorhydrate du chlorure, l'azide ou l'anhydride mixte formé avec l'acide sulfurique.

4 ) Un procédé de préparation des composés répondant à la formule générale I, représentée sous 1 , dans laquelle R1 représente.le groupe méthyle tandis que R2 et #x y ont les significations données sous 1 , ainsi que leurs sels d'addition d'acides, procédés selon lequel on méthyle des composés répondant à la formule générale i dans laquelle R1 représente l'hydrogène alors que #x y et R2 ont les significations données sous 1 , puis on transforme éventuellement les composés ainsi méthylés à l'azote indolique en leurs sels d'addition d'acides.

5 ) Un'mode de réalisation du procédé spécifié sous 4 , selon lequel on traite les composés répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente l'hydrogène alors que R2 et #x y ont les significations données sous 1 , dans de l'ammoniac liq'éfié par des amidur es de métaux alcali @, puis on fait réagir <Desc/Clms Page number 20> avec de 1 à 3 moles d'iodure de méthyle par mole du composé à méthyler.

6 ) Un procédé de préparation des composés répondant à la formule générale I, représentée sous 1 , dans laquelle R1 et R2 ont les significations données sous 1 tandis que #x y représente le groupement -CH2-#CH#, procède selon lequel on hydrogène des composes répondant à la formule générale 1 dans laquelle R1 et R2 ont les significations données ci-dessus et #x y représente le groupement -CH=#C.# 7 ) Un mode d'exécution durprocédé spécifie sous 6 , selon lequel on effectue l'hydrogénation dans un solvant organique inerte,

à la température ambiante et sous la pression normale, en présence d'un catalyseur au palladium.

8 )Produits et procèdes en substance comme ci-dessus' décrit avec référence aux exemples cites.