BE718393A - - Google Patents

Description

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  La présente invention est relative à des dérivés de 
 EMI1.1 
 l,-bia--b,iAdïm6thoxy-3,4-dihydroisoquinoldyl-(1)--2aryl- propane, à leur préparation et à leur utilisation dans le domaine   pharmaceutique,  
Les nouveau dérivés conformes à la présente invention répondent à la formule générale suivante : 
 EMI1.2 
 dans laquelle E1 désigne un groupe   alkyle   inférieur ou un Atome d'hydrogène et 2 et/ou R3désignent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un groupe alkyle inférieur ou alkoxy in-   férieur.   



   La présente invention concerne également les isomères optiques et les sels d'addition des composés susdite avec des acides minéraux et organiques physiologiquement acceptables. 
 EMI1.3 
 



  Les nouveaux dérivés substitués de 3<4-dihydroisoquino"      léine ainsi que leurs sels conformes à l'invention, sont des composés thérapeutiquement actifs sous leur forme racémique comme sous leur forme optiquement active.. Ils contrôlent en particulier plusieurs fonctions de thrombocytes comme   l'adhé-   sion, l'agglomération, la rétraction et la libération d'amines 

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 biogènes à partir de cellules qui les ont emmagasinées. 



  Ces dernière années ont vu apparaître l'explication de la fonction physiologique et pathogène des plaquettes sanguines (thrombocytes) dans les processus d'hémostase et de thrombose Cette fonction repose sur la capacité des trombocytes d'adhé-      rer à l'endothélium vasculaire, de former entre eux des agrégats et de changer de structure ainsi que de libérer des facteurs de coagulation et d'autres substances biologiquement actives MARKWARDT, F : "Uber die Beeinflussung der   Thrombogenese   durch medikamentöse Blockade der Thrombozyten   funktion"("De   l'action sur la thrombogénèse par le blocage médicamenteux de la fonction des thrombocytes) Dtsch. Ces.   Wesen 22,   923, année 1967]. 



   Ces processus induisent tant la formation de caillots hé- mostatiques que celles du thrombus blanc vasculaire , ' action des anticoagulants utilisés jusqu'à présent pour la prophylaxie des thromboses est basée sur une attaque des processus subsé- quents de coagulation qui provoquent la formation de fibrine. 



  Ces anticoagulants ne sont   pas à   môme d'empêcher la phase initiale de la formation du thrombus qui est déclenchée par les thrombocytes. 



   En effectuant des essais sur la posoibilité d'influen- cer à l'aide de médicaments la fonction des plaquettes, MARKWARDT a trouvé que la papavérine qui est un alcaloïde de l'opium connu depuis longtemps comme un   spasmolytique,   permet de contrôler plusieurs fonctions de plaquettes sanguines [MARKWARDT,F., BARTHEL,   E., GLUSA,  E.et HOFFMANN, A, : "Untersuchungen über den Einfluss von Papaverin au±   Reaktionon   des Blutplättshen ("Recherches sur l'influence de la papavérine sur les réactions des plaquettes sanguines') Naunyn-Schmiedebergs Arch. exp. Path.

   Pharmak. 257, 420 année 1967] :[MARKWARDT,   F.,     BARTHEL,   W.,   GLUSA,   E. et HOFFMANN, A. :"Der Einfluss von Papa- verin auf Funktionen der Blutplättchen"("L'influence de la 

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 papavérine sur les fonctions des plaquettes sanguines"), Experientia (Basel) 22, 578 année   1966¯7.   Ce remède ne con- vient cependant pas contre les thromboses car les doses élevées de papavérine qu'il faut pour contrôler les fonctions des   @   thrombocytes ainsi que d'autres propriétés pharmacodynamiques de cette substance (comme les effets spasmolytiques, vaso- dilalateurs, conduisant à l'hypotonie) interdisent son utili- sation thérapeutique pour la prophylaxie des thromboses. 



   Par contre, les composés conformes à la présente in- vention possèdent une action contrôlant la fonction des throm- bocytes, action plusieurs fois supérieure à celle de la papavérine, sans présenter les inconvénients pharmacodynamiques de la papavérine et des autres dérivés de cette substance. 



   Les substances conformes à la présente invention ont permis d'obtenir l'état voulu d'une thrombasthénie médicamen-   taupe   réversible in vitro et in vivo. Ainsi, les composés conformes à la présente invention conviennent en particulier à être utilisés dans la prophylaxie des thromboses, car ils arrêtent déjà la phase initiale de la formation d'un thrombus. 



   On prépare les composés conformes à la présente inven- tion,   r6pondant   à la formule générale I donnée plus haut, par 
 EMI3.1 
 réaction de dérivés de lwméthyl-),4-dihydro-iaoquinoléine de   formule Générale suivante :   
 EMI3.2 
 dans laquelle RI a la signification donnée plus haut, avec des aldéhydes aromatiques de formule générale suivante : 

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 EMI4.1 
 dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée plus haut, dans des solvants organiques inertes comme le benzène, le toluène ou le xylène ou d'autres hydrocarbures. 



   Les réactions se déroulent à des vitesses différentes selon l'aldéhyde mis en oeuvre. On peut cependant les   accélé-   rer considérablement par addition de catalyseurs comme l'acétate de pipéridine ou d'autres sels de bases. 



   Les composés de formule générale I donnée plus haut peuvent être purifiés par recristallisation dans des solvants appropriés comme l'acétone ou des mélanges d'alcool et d'eau. On peut aussi mettre en oeuvre directement, pour la préparation des sels des composés de formule générale I, les résidus restant après l'enlèvement du solvant du milieu de réaction. Dans ces cas, on opère utilement.la purification au stade du sel. 



   La transformation de bases de formule générale I en leurs sels se fait de façon connue en soi par dissolution de la base dans un solvant organique comme de l'alcool, de l'éther, de l'hydrocarbure et addition d'un acide approprié. Comme acide, oh peut utiliser tous les acides minéraux et organiques acceptables du point de vue physiologique, comme l'acide chlorhydrique,   1''acide   sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide adipique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide ascorbique, l'acide maléique, etc. 

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   Qband R1 désigne un groupe alkyle inférieur,, les composés de départ de formule générale II de même que les produits de formule générale I constituent des composés optiquement actifs. Dons ce cas, on peut mettre en oeuvre dans la réaction conforme à la présente invention aussi bien les mélange racémiques que les isomères optiques de formule II. 



   Il est cependant aussi possible de'scinder lesmélanges racémiques des composés de formule I, de façon à obtenir leurs isomères optiques. 



   Le succès du procédé conforme à la présente   intention   n'était pas prévisible, car.il est connu que les composés comportant-un groupe méthyle réactif se condensent avec les aldé-   @   hyde aromatiques pour former des dérivés styryliques. Il est d'autant plus surprenant que les composés de formule générale II ne se comportent pas de cette façon quand on laisse agir l'un sur l'autre des composés de formule II et III en quantités équimolaires, c'est-à-dire que la réaction se déroule indépendamment du rapport molaire entre les partenaires de réaction. 



   EXEMPLE 1 
 EMI5.1 
 10 g de 1-méth(1-6,?-diméthoxy-),µ-dihydro-isoquinoléine et 3,5 g de p-chlorobenzaldéhyde sont chauffés à ébullition dans 50 ml de benzène pendant 6 heures dans un séparateur d'eau. Après cela, on chasse le benzène par distillation sous vide et on laisse digérer le résidu visqueux, vert foncé, dans de l'éther, ce qui donne lieu à la séparation de cristaux , (9 g environ 69 % de la théorie), P.F. 150 à 153 C.

   Le produit peut aussi être recristallisé dans de l'acétone, de l'ester acétique ou dans un mélange d'éthanol et d'eau (mélange   1 : 1).   Par recristallisation dans de l'ester acétique, on obtient des cristaux faiblement jaunâtres du 1,3-bis-[6,7- 
 EMI5.2 
 dîméthoxY-3e4-dihydro-isoquinoléyl-(1)¯7 -2-(4-chlorophényl)- 

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 propane, P,F. 157 à 158 C, Analyse pour C31H33CIN2O4 
 EMI6.1 
 calculé : C - 69,84 /" Trouvé : é 5.t 69,6$ % 
H - 6,24% H - 6,45%
N -   5,26 %     N -   5,33 %
La base dissoute dans de   l'éthanol   est mise en réaction ' avec une solution d'acide chlorhydrique dans de l'alcool et ensuite, avec de l'ester acétique.

   Les cristaux obtenus par refroidissement et ensemencement sont dissous à chaud dans de l'éthanol et traites par un volume égal d'ester acétique. 



   La solution est filtrée à chaud. Par refroidissement   on'ob-   tient des cristaux faiblement colorés en vert-jaune, fondant avec décomposition à 181-183 C. 
 EMI6.2 
 



  Analyse pour C,X,clN0y.2Xcl,2H0,0,5cgX0 calculé : C -   57,7?   % Trouvé : C - 57,42 %
H -   6,32 %   H- 6,43 % 
 EMI6.3 
 Cl - 15,51 '/0 Cl - 15,66 % N - 4,08   %   N - 4,08 % 
EXEMPLE 2   @   
 EMI6.4 
 10 g de 1-méthyl-6j7-dim6thoxy-3t4-dihydro-isoquinoléïnep 4 g d'aldéhyde vératrique et 50 ml de benzène sont chauffés à l'ébullition pendant 8 heures avec addition d'une pincée d'acétate de pipéridine dans un séparateur d'eau. Le benzène est chassé par distillation sous vide. Le résidu obtenu,d'abord à l'état visqueux, se solidifiant au repos, est dissous dans de l'ester acétique à chaud et est traité à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique dans un solvant organique tel que de l'alcool jusqu'à réaction acide.

   Egalement après recris- 
 EMI6.5 
 tallisation, le dichlorhydrate de 1,3-bis--6,7-diméthoxy-3,4  dihydro-isoquinoléyl-(1)¯7-2-(3,4-diméthoxyphényï)-propane fond avec décomposition à 180-182 C après frittage ou agglomération à partir de 160 C. 

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 EMI7.1 
 Analyse pour 33)826" 2 Calculé :: C- 59,36 % Trouvé : C- 59,30%   H-     6,64 %   H - 6,87%
N -   4,20 %     N -   4,08 %
EXEMPLE 3 
 EMI7.2 
 11,5 g de D, L-1,3-diméthyl-3,%-dihydro-6,7-di-   méthoxy-isoquinoléine ,   4, g d'aldéhyde vératrique, 50 ml de benzène et une pincée d'acétate de pipéridine sont chauffés pendant 8 heures dans un séparateur d'eau. Ensuite, on chasse le solvant par distillation sous vide et on reprend le résidu à l'aide de 500 ml d'éther.

   Après filtration des parties inso-   lubles,   on précipite le chlorhydrate du produit de réaction à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique dans de l'éther, on essore et on lave à l'aide d'éther. Rendement : 13,4 g soit environ 77 % du rendement théorique de produit, P.F. 130 à 140 C. Pour le purifier, on recristallise ce produit brut deux fois dans de l'isopropanol. Le dichlorhydrate-tétrahydrate de 
 EMI7.3 
 1, 3. bis.--3-méthyl-3 ,4-dihydro-6, 7.di,méthoty-isoquinoléyl-( 1 ) --   2-(3,4-diméthoxyphényl)-propane   pur fond à 153- 156 C.
R E V E N D 1 C A T   ION   S 
 EMI7.4 
 1.- Procédé de préparation de dérivés de 1,J-b1s--6,7diméthoxy-3,Y-dfihydro-isoquinoléyl-(1)¯7-2-aryl-propane de for- 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. mule générale suivante : EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alk)xy inférieur, ainsi que les isomères optiques et les sels de cea composés avec des acides minéraux et organiques physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir à chaud EMI8.1 des dérivés de 1-méthyl-34-dihydro-iaoquinoéin de formule générale suivante : EMI8.2 dans laquelle R1 a la signification donnée plus haut, avec des aldéhydes aromatiques de formule générale suivante :

   EMI8.3 dans laquelle R et R3 ont la signification donnée plus haut, . dans un solvant organique inerte tel que le benzène, le toluène, le xylène ou d'autres hydrocarbures,et en ce qu'on transforme, si on le désire, les composés obtenus de formule générale I à l'aide d'acides minéraux ou organiques physiologiquement acceptables, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide malonique, l'acide adipique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, l'acide citrique et, l'acide ascorbique, en leurs sels* <Desc/Clms Page number 9> 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisa en cc qu'on effectue la transformation en présence de catalyseurs,

   comme l'acétate de pipéridine ou d'autres sels provenant de bases.

   ).-' Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre comme matière première les isomères optiquement actifs des composés de formule générale II dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle in- férieur, 4.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on scinde les mélanges racémiques des composés de formule 1 dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle inférieur et R2 et R3 ont la signification donnée plus haut, de façon à obtenir les isomères optiques. EMI9.1

   5.- Dérivés de 1,-bis-'"6,7-diméthoxy-3,tr-dihydroisoquinoléyl-(1j--.2-aryl-propane de formule générale sui- vante : EMI9.2 dans laquelle R1 désigne un groupe alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène, tandis que R2 et/ou R3 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un,atome d'halogène ou bien un groupa alkyle EMI9.3 infé;ur':lkoXY inférieur, ainsi que les sels de ces com- posés avec des acides minéraux et organiques physiologiquement <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 acceptables, éventuellement sous la forme de leurs racontâtes ou sous la forme de leurs isomères optiquement actifs. EMI10.2

   6.- lj3-bie-Z-6#7-diméthoxy-3j4-dihydro-isoquinoléyl- (1) - Í-2...(4-chlorophényl)-propane.

   7.- 1,)bis--6,7-diméthoXY-3,4-dihydro-isoquinoléyl- (1).Í-2-3(3,4-diméthoxyphényl).propane.

   6.- le3-bie -3-méthyl-6,7-diméthoxY-3,4-dihydroisoquinoléyl-(1).7-2-(3,4-diméthoxyphényl)-propone.

   9.- Oompomés suivant l'une ou l'autre des revendications 6 à 8, sous la forme de leurs sels avec des acides minéroux et or88niqu81 physiologiquement aocùj..> i>loi comme l'acide EMI10.3 chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide EMI10.4 phoophqriquep R 3.' oo:l.d. c6tiqu" l' ae1do r'')r:Qniq\1o, l' ncde axaliqua; l'aida malonique, l'acide adipiqn l'acide maleiqu-e, 1#90de etxmax-îluel Ilgoide tgrtriquo, l'gQld0 a1tr1que et l'naie asBabiqu.

   109$ Componéa u1vant l'une ou l'autre des revendica.

   Hens 8 et 9, mono 14 forme de leurn racématen et de lourg igombroo Qptiquement P4%1±5, li#- Oonlpg1t1on phrmae@"t1qy@ contenant comme inze acte au moins un çompooé nuivant l'une ou l'autre des revenu EMI10.5 dations $ à 10.