BE721188A - - Google Patents

Description

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  "Dérivés à fonotion guanidine, doues d'une action hypotensive et sympathicolytique" 
Catte invention a pour objet un groupe de nouvelles substances correspondant à la formule générale suivante : ' 
 EMI1.1 
 

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 dans laquelle R peut représenter un groupement aryle, éventuelle-* ment 'substitué, comme par exemple le groupement 3,4-diméthoxyphé- nyle; ou bien un groupement   aryloxy     éventuellement   substitué, comme par exemple le groupement   o-méthoxy-phénoxy,   ainsi que leurs sels avec des acides organiques et inorganiques non toxiques, dont l'emploi est indiqué pour l'usage pharmaceutique. 



   On a trouvé que les composés qui font l'objet de cette invention sont doués de propriétés pharmacologiques   remar-   quables qui rendent possible leur usage dans la thérapeutique   de l'hypertension : eneffet, ces substances sont en mesure de   réduire remarquablement la tension artérielle en agissant avec un mécanisme analogue à celui des autres composés à fonction guanidine déjà connus ; cependant, ils exercent simutanément une inhibition des récepteurs Ó -adrénergiques. Par conséquent, leur effet s'exerce à l'intervention d'un double mécanisme d'action, d'une façon prolongée et sans la phase hypertensive initiale qui est une caractéristique de certains composés à fonction guanidine   d6jà   connus. 



   Les substances qui font l'objet de cette invention peuvent être préparées en utilisant un nouveau procédé qui com- prend : un premier stade durant lequel la 6,7-diméthoxy-1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine, en réagissant avec le bromure de cyaco- gène, produit la 2-cyano-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxyisoqui- noléine; un deuxième stade durant lequel ce dernier composé est transformé, par traitement avec l'hydrogène sulfuré, en 2-thio- carbamoyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine; un troisième stade durant lequel on fait réagir ce dernier dérivé avec le bromure d'éthyle pour obtenir le bromhydrate de l'ester éthylique de l'acide 1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy -2-isoqui noléinethioformimidique;

   et un quatrième stade durant lequel ce dernier composé, par réaction avec une aryl- ou   aryloxy-éthyla-   mine appropriée, donne les composés finals désirés de formule générale I. 

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  Le procédé peut être illustré par le schéma suivant : 
 EMI3.1 
 où R a la signification spécifiée précédemment. 



   Lits conditions préférées pour le premier stade sont l'emploi de bromure de cyanogène (préparé extemporanément) dans un mélange d'eau et de dioxane, en présence d'accepteurs d'acide bromhydrique appropriés, en particulier d'hydroxyde de sodium. 



   Lits conditions préférées pour le deuxième stade sont l'emploi de pyridine, de triéthylamine ou de leur mélange comme solvant et d'hydrogène sulfuré gazeux anhydre comme réactif, 
Les conditions préférées pour le troisième otade sont l'emploi d'acétone, de chloroforme ou d'alcool comme solvant et d'un excès de bromure d'éthyle comme réactif à des températures comprises entre la température ambiante et celle d'ébullition du solvant. 



     Los   conditions préférées pour le dernier stade sont l'emploi de quantités équimoléculaires des réactifs choisie   ./ou dilués non dilués,ou dilué solvants appropriés comme les alcools, l'acéto-   ne,   l'eau, à   des températures comprises entre 60  et 150 , 
Los substances qui font l'objet de la   présanbe   invention peuvent être formulées pour l'usage pharmaceutique, seules ou combinées à   d'outrés   substances utiles dans le traitement de l'hypertension artérielle, comme les hypotensifs à mécanisme d'action   différent,   les diurétiques, les sédatifs,   etc..., comme        peuvent l'être par exemple la réserpine, la dihydroergotamine, 

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 EMI4.1 
 l'hydrochlorothlazide,

   le mébutamate, les barbituriques, les composés sédatifs du groupement des benzodiazépines, et ce eous forme de comprimés, dragées ou capsules pour l'administration par voie orale, sous forme de solution pour l'administration par voie orale ou parentérale,.'ou même sous forme de suppositoires, avec l'emploi de diluants et d'excipients appropriés. 



   Les exemples qui suivent doivent être   considères   indicatifs et non limitatifs de l'invention. 



     EXEMPLE   N.1 
A unes solution de 193 g de   6,7-diméthoxy-1,2,3,4-     tétrahydroisoquinoléine   dans 250 ml d'eau et 250 ml de dioxane, on ajoute en même temps mais séparément, en agitant et en mainte- nant la température   à     25-30 ,   40 g d'hydroxyde de sodium dans 50   ml   d'eau et une solution de bromure de cyanogène, préparée à partir de 160 g de brome et 65 g de cyanure de potassium dans 250 ml d'eau et additionnée de 100 ml de dioxane. A la fin de cette opérantion, on maintient la température pendant 2 heures à 25-30 , puis on distille à pression   réduite   la plus grande partie du solvant   et.  on dilue le résidu dans de l'acide chlorhydrique 
 EMI4.2 
 dilué.

   On filtre la 2-cyano-fl,2,µ,4-tétrahydro-6,?-dinéthoxyiso- (iuîn,il4ine qui, cristallisée dans do l'éthahol, a un point .1e fusion de 124-126 . 



   Dans une solution de   218   g de la 2-cyano-1,2,3,4- 
 EMI4.3 
 t4trahydro-,'-diméthoxyisoquinoléine ainsi obtenue dans 400 ml de pyridine et 200 ml de   triéthylamine,   on fait bouillonner sous agitation pondant 4 heures un courant d'hydrogène sulfuré anhydre; après avoir laissé le mélange de réaction sous agitation à   20-250   pendant 12 heures, on dilue avec de   1 eau,   on acidifie à pH- 3 avec de l'acide chlorhydrique, et on filtre le précipité : la 
 EMI4.4 
 ?-thiocaxbanoyl-±,-dimèt2xoxy-1 ,2,3,4-tctzahydroisoqu3nolQine ainsi   obtenue,   cristallisée dans de   l'éthanol à     80     %,   a un point de fusion de 171-172 . 

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  Dans le stade suivant, on ajoute à une solution de 
 EMI5.1 
 252 g de 2-thioeaibamoyl-6,7-diméthoxy-,fl,2,µ,4-tétrahydroisoquiro- léine dans un litre de chloroforme, 500 ml de bromure d'éthyle; on   agita   pendant 72 heures à 20-25 . On filtre le précipité qui est constitué par le bromhydrate de l'ester éthylique de l'acide 
 EMI5.2 
 fl ,é ,µ,4-tétrahydro-6,?-dinéthoxy-2-isoquinoléinethioforminidique , ayant un point de fusion de 142-144 . 



   On mélange 280 g du bromhydrate ainsi obtenu à 168 g de o-méthoxyphénoxyéthylamine et on chauffe à 120  jusqu'à la fin du développement d'éthanethiol. En cristallisant la masse, après refroidissement, dans de l'éthanol absolu, on obtient le 
 EMI5.3 
 bromhydrate de N-(o-mthaxyphénoxyéth,yl)-6,'-diméthoxy-'I ,2,,4-   tétrahydro-2-isoquinoléine -   carboxyamidine ayant un point de fusion de   188-190 .   



     EXEMPLE   N.2 
En   opérant   comme dans l'exemple n.1. mais en rempla- çant dans le dernier stade la o-méthoxyphénoxyéthylamine par une quantité équivalence   d'homovératrylamine,   on obtient le bromhydrate 
 EMI5.4 
 de N-(3,4 d.mâthoxwrpYny.thy)-1,2,,4-tétrahydro-6,'-.dimthoxy- -2-isaquinol.ne-ctxboxyamidine ayant un point de fusion de 2')6-217 C. 
REVENDICATIONS 
1) Nouveaux composés   anti.hypertensifs,   de formule générale 
 EMI5.5 
 dans laquelle   R -   aryle ou aryloxy, éventuellement substitués, ainsi que leurs sels avec des acides organiques ou inorganiques pharmaceu- tiquement acceptables.

Claims (1)

1. 2) Composés selon la revendication 1), caractérisés par le fait que R représente un groupement o-méthoxyphénoxy. <Desc/Clms Page number 6>

   3) Composé selon la revendication 1), caractérisé par le fait que R représente un groupement 3,4-diméthoxyphényle.

   4) Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1,2,3, caractérisé par le fait que, EMI6.1 pour obtenir la 2-cyana-6t7-dimdthaxy-1,2,3,4-tbtrahydroisoquinoléi- ne, on fait réagir la 6,7-dim6thoxy-1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléi- ne avec du bromure de cyanogène.

   5) Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1,2,3, caractérisé par le fait que, EMI6.2 pour obtenir la 2-thïocarbamoyl-;;-diméthoxy--1,2,3,4-tétrahydroï- soquinoléine, on fait réagir la 2-cyano-6,?-dimé;,..oxy-1 ,2,3,4-té- trahydroisoquinoléine avec de l'hydrogène sulfuré.

   6) Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1,2,3, caractérisé par le fait que, pour obtenir le bromhydrate de l'ester éthylique de l'acide 6t?- EMI6.3 diméthoxy-fl ,2 ,µ,4-tétrahydro-2-isoquinoléine-thiofornimiàique, on fait réagir la 2-thiocarbamoyl-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroiso- quinoléine avec du bromure d'éthyle.

   7) Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendications 1,2,3, caractérisé par le fait qu'on fait réagir le bromhydrate de l'ester éthylique de l'acide 6,7- EMI6.4 dimbtrboxy.-i ,2,3,4,.-tétrahydro-2.-isaquinaléine-thïoformimid.que avec des aminés appropriées.

   8) Préparations pharmaceutiques contenant les com- posés selon l'une quelconque des revendications 1,2,3, seuls ou combinés à d'autres substances médicamenteuses en présence de di- luants et d'excipients appropriés.

   9) La 2-cyano-1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy- EMI6.5 isoquinoléine, la 2-thiocarbamoyl- 1,2,3,4-tôtrahydro-6,7-dimé- thoxyisoquinoléine et le bromhydrate de l'ester éthylique de l'acide 6,7-diméthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro-2-isoquinoléine- thioformimidique comme nouveaux produits chimiques utilisés comme intermédiaires pour des produits pharmaceutiques.