BE726010A

BE726010A -

Info

Publication number: BE726010A
Authority: BE
Priority date: 1967-11-13
Filing date: 1968-12-24
Publication date: 1969-05-29

Description


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  "Nouveaux cyclopropylamides dérivés d'acides pyridine carboxyliques, leurs sels et dérivés, ainsi que leur préparation" 
La présente invention est relative à de nouveaux cyclopropylamides dérivés d'acides pyridine carboxyliques, ainsi qu'à leur préparation et à leur utilisation. 



   L'invention se rapporte également aux sels de ces composés- avec. les acides organiques ou minéraux, ansi qu'à d'au- tres dérivés de ces composés. 

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   Les composés nouveaux suivant 1'invention peuvent être représentés par la   formule:   
 EMI2.1 
 dans-laquelle R représente un ou plusieurs   substituants   identi- ques ou différents, appartenant au groupe suivant: hydrogène, chlore,brome,   iode, fluor,   groupements OH éventuellement acylés par les acides ayant   de 3   à 4 atomes de carbone; groupements carboxyliques, éventuellement estérifiés ou   amidifiés;   groupements d'acides   sulfoniques,   éventuellement amidifiés; chaînes carbonées, éventuellement ramifiées ou-cycliques comportant éventuellement une ou plusieurs liaisons multiples et comportantau   plus --8- atomes   de carbone;

   formule dans laquelle également le groupe cyclopropyl-' amide carboxylique et le substituant R peuvent occuper toutes les positions sur le cycle pyridinique. 



   Les produits selon l'invention et répondant à la for- mule I ci-dessus sont généralement cristallisés, parfaitement stables et solubles dans l'eau. Dans le cas où la solubilité dans celle-ci serait insuffisante, ils peuvent être facilement transfor-      més en sels avec des acides minéraux ou organiques, qui rentrent également dans le cadre de la présente invention, de même que les dérivés d'addition sur l'azote du noyau pyridinique, tels que les halogéno-alcoylates, les sulfo-alcoylates et les amine-oxydes. 



   Les produits selon l'invention sont doués de proprié- tés particulièrement intéressantes les rendant aptes à de   nombreu-   ses applications en thérapeutique, notamment dans le traitement des affections du système nerveux. 



   Les produits selon l'invention peuvent être obtenus 

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 à partir des acides pyridine carboxyliques substitués   correspon-   dant à la formule: 
 EMI3.1 
 dans laquelle R peut   avoir toutes   les significations exposées précédemment, et ce soit par élimination directe d'une molécule d'eau entre l'acide pyridine carboxylique et la cycloppropylamine en opérant éventuellement an sein d'un solvant et en présenced'un catalyseur convenable, soit par action d'un halogénure d'acide pyridine carboxylique sur la cyclopropylamine, éventuellement en présence d'un-agent alcalin destiné à fixer l'hydracide formé au cours de la réaction, soit enfin par action sur la cyclopropylamine d'un ester d'alcool à bas poids moléculaire de l'acide pyridine carboxylique, éventuellement au sein d'un solvant approprié..

   



   Les-produits selon 1'invnetion, peuvent-également être obtenus avec de bons rendements -soit par introdution directe du substituant R dans le cycle pyridinique à partir du cyclopro- pylamide 
 EMI3.2 
 soit par substitution d'un groupement R' préalablement introduit dans le noyau, par le substituant R- 
Par exemple, il est facile si l'on désire obtenir des produits substitués dans le noyau par des atomes de chlore, d'obtenir ceux-ci en traitant les dérivés   hydroxylés     correspondant   avec-un agent de chloruration approprié. 



   A titre exemplatif, l'invention concerne notamment 

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 les produits correspondant à la formule 1 ci-dessus et cités ci- -après. 
 EMI4.1 
 



  - le eyclopropylpicolylamide - le   cyclopropylnicotinamide     - le cyclopropylisonicotinamide   
 EMI4.2 
 - le 5-chlorocyclopropylnicotinamide - le Sa6-dichlorocyclopropylnicotinamide - le 2-ehlorocyclopropylnicotinamide - le   2,6-dihydroxycyclopropylisonicotinamide   - le   2,6-dichlorocyclopropylisonicotinamide   - le 2,6-dichlorocyclopropylanicotinamide - le 2-bromocyclopropylnicotinamide 
 EMI4.3 
 - le 2,c-dibronocyclopropylnicotinamide - le, 6-bromocyclopropylnîcotinamide - le   2-bromo-6-chlorocyclopropylnicotinamide   - le 2-fluorocyclopropylnicotinamide   - le 2,

  6-difluorocyclopropylnicotinamide   
 EMI4.4 
 - le 2-r.éthylyclopropylnicotinamide - le 2-éthyleyclopropylnicotinamide - le 2-phénylcyclopropylnïcatinara.ide ¯ - le 2-pnenyl- -chlorocyclopropylnicotinamide - le t-p;p;yl--brrL ocyclopropyl n3co t inaïde - le 2-phesyl-5-chlorocyclopropyliiicotirtamide - le 2-phényl-5-bromocyclopropylnicotinamide - - 2-(2-chTorophényl) .Iclopropylnicotina1nide -- -- # - le 2-t4-chlorophênyl) cyclopropylnicotinamide l-e-=-- 2-( If-méthoxyph-ényl) cyclopropylnicotinamide - le 4-phênylcyclopropylnicotinaBide   - le     2-anilinocyclopropylnicotinamide,     ainsi.que   les isomères en position 4,

   5 et 6 
 EMI4.5 
 - les chlorocyclopropylisonicotinamides #les bromocyclopropy1isonicotinamides -   - les chlorocyclopropylpicolylamides   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 - les bromocyclopropylpicolylamides 
 EMI5.1 
 - le 4-hydroxycyelopropylnicotinamide - le   4,5-dihydroxycyclopropylnicotinamide   et les dérivés de substitutions de   ceux-ci--sur les.     groupements- hydroxyles   par des groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et butyle 
 EMI5.2 
 - le 2-aminocyclppropylnicotinamide - le 2-aminocyclopropylisonicatànamiàe - le 4-sulfamidocyclopropylnicotinamide 
Les produits selon l'invention se présentent géné- ralement sous forme de poudres cristallines-blanches   d'une   parfaite stabilité;

   ils sont,   généralement.,   assez solubles dans l'eau, mais peuvent toujours par acidification de l'atome d'azote du noyau pyridinique par un   acide.approprié,   être transformés en sels très solubles. 



   Pour expliciter la préparation des produits selon 
 EMI5.3 
 l'invention, des exe¯mgles¯¯dë¯réa7.isation sont donnés ci-après, sans toutefois que les précisions apportées, en particulier en ce qui concerne les détails opératoires, tels que concentration des      réactants, température, durée de réaction, puissent être considérés comme ayant un caractère restrictif. 
 EMI5.4 
 



  Exemple 1 - Préparation du cyc2oarop rlnzcotinamide   On   prépare du chlorhydrate de chlorure de l'acide- nicotinique (1 mole) par action du chlorure de thionyle en excès sur celui-ci. Après concentration de l'excès de chlorure de 
 EMI5.5 
 - -.. ------ ------ - thiony1.e, 'on¯reprend le- résidu pmràu-benzène, et en refroidissant de telle sorte   que.la   température ne dépasse pas + 5 , on ajoute en agitant de la cyclopropylamine, diluée au benzène, jusqu'à réaction franchement alcaline (2,5 moles environ).

     -On   continue l'agitation pendant 2 heures à température ambiante, puis on essore 
 EMI5.6 
 le chlorhydrate de cyclopropylamine 'cristallisé.- La solution-est ensuite   concentrée   sous vide et on reprend le résidu par un poids      

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      égal de benzène. Il se sépare un produit cristallisé blanc   qui-est :   essoré et recristallisé dans un volume de benzène. 



   On obtient ainsi avec un   rendement   de 70 à 75% le   cyclopropylnicotinamide   sous forme d'une poudre cristalline blanche, .soluble dans l'eau et l'alcool, insoluble dans l'éther et fondant - à 84-85  (microscope). 



   Ce produit soumis à l'analyse élémentaire a donné les résultats suivants: 
 EMI6.1 
 
<tb> C <SEP> 56,7 <SEP> H <SEP> 6,31 <SEP> N <SEP> 17,16
<tb> 
<tb> 66,6 <SEP> 6,31 <SEP> 17,19
<tb> 
 Calculé pour C9H10N20 162,19 
 EMI6.2 
 
<tb> C <SEP> 66,6 <SEP> H <SEP> 6,17 <SEP> N <SEP> 17,28
<tb> 
 
La parfaite concordance des chiffres obtenus avec la théorie con- firme l'exactitude de la formule proposée pour le nouveau composé. 



  Exemple 2 - Préparation du cycloproopylisenicotinamide 
On met dans un ballon 50g d'isonicotinate de méthyle, 
23 g de cyclopropylamine et 80 cc de glycol, et on laisse reposer le mélange à 50 . Au bout de quelques heures, il commence à se séparer un produit cristallisé. La réaction terminée, ce qui peut demander plusieurs¯jours, on laisse refroidir, on g ace. on essore, on lave à l'acétone et on sèche à 50 . On obtient ainsi 25 g de- preduit cristallisé Par concentration des eaux-mères et reprise l'acétone, on obtient un deuxième jet de 17 g. Les deux jets réunis   sont¯dissous   dans 3 volumes d'acétone à chaud. Après fil- tration, cristallisation et séchage, on obtient 35 à 37 g de pro- duit cristallisé blanc, présentant un point de fusion à 115-116  (microscope), soluble dans l'eau et l'alcool. 



   Soumis à l'analyse élémentaire, ce produit a donné les chiffrer suivants: 
 EMI6.3 
 
<tb> C <SEP> 66,42 <SEP> -ET <SEP> 6,55 <SEP> N <SEP> 17,4
<tb> 
<tb> 66,59 <SEP> 6,34 <SEP> 17,26
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 Calculé par CIi1flN20 = 162939 C 66,65 H 6,17   N   17,28 La concordance des chiffres observés avec les valeurs théoriques établit avec certitude la structure du nouveau composé. 



    Exemple 3 -     Préparation   de   cyclopropylpicolylamide   
 EMI7.2 
 
Dans un appareil à réaction muni d'un dispositif d'agitation, on dissout 25,5 g d'ester éthylique de l'acide alpha-   picolique   dans 50 ml de glycol, et en ajoute en une fois 12 g de cyclopropylamine. On agite en maintenant le mélange à 50  pendant 15 heures. On concentre ensuite sous vide, puis on distille le résidu sous vide poussé: on recueille la fraction principale pas- sant à 95-96  sous 0,4 mm de mercure.

   C'est un liquide incolore    18  qui après redistillation présente un indice de réfraction n18D de     1,5605.   Sa chromatographie en--phase gazeuse ne fait apparaître 
 EMI7.3 
 -qu-un seul pie, et Tes analyses élémentaires sont en parfait accord avec les valeurs-théoriques calculées par C9H20N20 Le produit ainsi obtenu peut également être. facilement titré à l'acide per- chiorique Il est soluble dans l'eau froide à raison de   14%   envi- ron, et également soluble dans l'alcool, l'éther et l'acétone. Il est susceptible de donner des sels avec des acides minéraux ou organiques. Par exemple, le chlorhydrate se présente sous forme d'une poudre- cristalline blanche, très soluble dans l'eau et cristallisant aisément dans la méthyl éthyl cétone.

   Il fond à 
 EMI7.4 
 132  -- 1340 (microscope) et présente#ensolufiolT aqueuse un PH-- compris entre 1,5 et 2. 



  Exemple 4 - Préparation de 5-ehlorocycloDrcDylfi-îc-o-tinamide . On dissout ô5 -g de 3-chloronicotinate de méthyle ¯ ' = 

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   (PF;     88/900).dans   80   ml   d'éthylène glycol et on ajoute 24 g de cyclopropylamine On laisse reposer le mélange plusieurs heures à 50  La réaction terminée, on concentre Ie glycol sous vide, et reprend le résidu par de l'acétone. Le 5-chlorocyclopropylni-   cotinamide   cristallise. On   l*essore,   on lave   et -on   sèche. Le produit peut-éventuellement être recristallisé dans   l'alcool   iso- propylique. 
 EMI8.1 
 



  On obtient ainsi 40 à 45 g de 5-ehlorocyclopropyi   cotinamide-qui,   soumis à l'analyse élémentaire, a donné les chif- fres suivants : C = 55,1 - 55,2; H =   4,60 -   4,63; N = 14,1 - 14,15 ; Cl=17,7 
 EMI8.2 
 Calculé pour: Cg Hg N2 0 CI = 13 ô, 70 --¯-¯¯¯ ¯¯¯ ¯ ¯¯ ¯¯¯¯ ¯ ¯ ¯ C 54,90 H 4,57   N =     1,23   C1=18,0 La concordance des chiffres observés avec les valeurs théoriques établit avec certitude la structure du nouveau composé. 
 EMI8.3 
 



  Exencle 5 - PréDaration du 5-6-dzchloroçycioropylnicoti.namide      
 EMI8.4 
 En opérant selon l'exemple 4, mais en utilisant le 
 EMI8.5 
 5,6-diehloronicoti.rïate de méthyle (PF--±8 ),on obtient avec un- rendement de 65% du   5,6-dichlorocyclopropylnicotinamide   sous forme - d'aiguilles   blanches,   assez peu solubles dans l'eau. 
 EMI8.6 
 



  Exemple 6 - Préparation du 2-chloroclouropylnicotinamide 
On prépare du chlorhydrate de chlorure de l'acide 2-chloronicotinique en traitant une molécule de celui-ci (PF: 193 ) par un excès de chlorure de   thionyle.   La transformation une fois complète, on élimine l'excès, on reprend le résidu par du benzène et, en refroidissant de t-elle sorte que la température ne dépasse pas + 5 , on ajoute en agitant de la cyclopropylamine jusqu'à réac- 

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 tion franchement alcaline (2,5 moles environ). 



   On continue l'agitation pendant 2 heures à froid, et on porte 1/2 heure à reflux* On laisse refroidir et on essore le chlorhydrate de cyclopropylamine cristallisé. La solution est lavée à l'eau, concentrée et   additionnée .d'acétone-   Le   2-chloro-   
 EMI9.1 
 cyclopropylnicotinamide cristallise. On 1'essore,¯ on lave à l'acétone et on recristallise dans un mélange éther-éther de pétro- le. 



   Le rendement atteint 85 à 90%. Le produit fond à   172  et   donne des résultats analytiques en parfaite conformité - . avec les valeurs théoriques. 
 EMI9.2 
 



  Exemple 7 - PréparatJLon du 2,6-dihydroxycycloDropylisonicotinamide--- (C9H1003N2)
Un mélange   de-21,5   g de 2,6-dihydroxyisonicotinate de --méthyle, 125 ml d'éthylène-glycol et 30 g de cyclopropylamine est conservé 150 heures à l'étuve à 50 . Tout passe progressivement 
 EMI9.3 
 en solutiOI1-- 1.<'1 act-i<>n terminée, on concentre sous vide et on reprend le résidu avec 50 ml   dalcool.   On glace et on essore le produit cristallisé, on lave à l'alcool, puis à   l'eau.   On obtient ainsi 20 g de produit brut qui, recristallisé dans de l'eau acide, -donne un bon rendement du produit désiré sous forme d'aiguilles      jaune pâle, solubles dans l'eau chaude et fondant avec décomposi- tion à 234-236    (microscope-).   



   Le produit soumis à l'analyse élémentaire a donné les résultats suivants: C 55,44- 55,21; H 5,33 5,30; N 14,43 - 14,49 Calculé pour: C9H1003N2   194,19   C 55,66 H 5,19 ; N 14,43 
 EMI9.4 
 Exemple 8 - 2 , 6-dichlcrocyclopropylzsonic'irîâmi.2t - 
En traitant le produit obtenu selon   l'exemple 7   par un agent d'halogénation, par exemple de l'oxychlorure   -ou   du   penta-   

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 chlorure de phosphore en présence d'un solvant inerte, on obtient 
 EMI10.1 
 sans difficulté le 2,6-dichlorocyclopropylisonicotinamide, ainsi que le dérivé brome correspondant. Le rendement atteint 75 à 80%. 



   Les produits, selon l'invention, ont la propriété d'être des molécules extrêmement actives sur le fonctionnement   ----du   système nerveux. Ils sont- généralement peu toxiques et sont susceptibles de très nombreuses applications pharmaceutiques et vénérinainres Ils sont d'une   * parfaite   stabilité et peuvent être présentés sous toutes les formes pharmaceutiques usuelles, tels que comprimés, dragées, solutions buvables ou injectables, granu- lés et sirops, éventuellement associés à d'autres principes actifs et en présence de tous excipients compatibles.      



   Les produits selon l'invention, qui ont   l'avantage   d'avoir une toxicité généralement faible,même lors d'administra- tions répétées, présentent à des degrés divers des propriétés diurétiques, hypotensives et sédatives qui permettent de les uti- liser dans un grand nombre d'applications, d'autant plus que leur action n'est généralement pas accompagnée d'effets secondaires génants. 



   A titre d'exemple, l'enregistrement de la tension artérielle d'un chien traité par des quantités variables de 
 EMI10.2 
 cycZoprogyl3sonieotinamide, pax exemple, fait apparaître une baisse de tension qui passe de 12 à 6 cm de mercure pour des doses voisi- nes de 50   mg/kg   et se maintient ensuite à cette valeur pendant plus de 100 minutes. 



   Les produits selon l'invention exercent une potentia-   lisation   du sommeil provoqué par les hypnotiques. Mesurée sur des souris, elle se manifeste par une diminution du temps d'endormisse- ment et par une augmentation de la durée du sommeil, variant de 25 à 75% de   ceux-ci selon   les cas. 



   Les produits selon   l'invention,     présentent   une action 

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 diurétique qui se manifeste particulièrement dans les molécules contenant un ou plusieurs atomes d'halogènes, et spécialement de chlore dans le noyau. 



   Les mesures d'augmentation de la diurèse effectuées , sur des rats   mâles   ont permis de constater une augmentation pro- portionnelle à la dose et   variant de 50   à 400% en fonction de celle-ci. Il est particulièrement intéressant de noter que cette augmentation de la diurèse n'entraîne pas de variation importante des taux   d'élimination   du sodium et du potassium. 



   Les produits selon l'invention ont également des propriétés hypotensives plus ou moins marquées, qui ne sont pas accompagnées d'effets secondaires, particulièrement sur le rythme   cardiaque et   respiatioe 
Enfin, il a été montré que les produits selon 1'in- vention sont des modérateurs de la consommation   alimentaire.   



   L'effet anorexigène se manifeste à des doses variant ' de 5 à 50   mg/Kg   chez le rat, et peut entraîner une diminution de 
20 à 30% de la consommation alimentaire.- Cet effet¯ est particuliè- rement net lors d'administration répétées plusieurs jours de suite. 



   L'ensemble de ces propriétés permet de réaliser, à l'aide des produits selon l'invention, des médications   particuliè-   rement efficaces et bien tolérées, spécialement du point de vue cardiaque, des troubles du métabolisme général, des états d'obésité et d'hypertension, la très faible toxicité des produits selon l'invention constituant un progrès considérable par rapport aux produits actuellement   connus,   particulièrement ceux de structure 
 EMI11.1 
 a7T7Ïiétam= n i qüB. 



   A titre exemplatif, et sans que les précisions appor- tées puissent être considérées comme limitatives, des exemples de réalisation sont donnés   ci-après:   

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   -Exemple 1: comprimés    
 EMI12.1 
 cycropropy1.nlcotinide 250 mg excipient QS pour un comprimé terminé à 350 mg - --   Exemple 2?-comprimes   dragéifiés   2,6-dichlorocyclopropylnicotinamide   100 mg excipient QS pour un comprimé dragéifié terminé à 250 mg 
Exemple 3:

   suppositoires   2,6-dihydroxycyclopropylisonicotinamide   200 mg   excipient   QS pour un suppositoire ter- miné- à 25 g 
La posologie à utiliser varie de 100 à 500 mg/jour du produit actif, ou éventuellement   davantage.   La très faible toxi- cité des produits selon l'invention permet une administration répétée sans aucun phénomène d'intolérance ou d'accoutumance. 



   REVENDICATIONS -------------- 
1. Procédé de préparation de   cyclopropylamides   dé- - rivés des acides pyridine carboxyliques répondant à la formule: 
 EMI12.2 
 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

dans laquelle R représente un ou plusieurs substituants, identi- ques ou différents, appartenant au groupe suivant: hydrogène, chlo- re, brome, iode, fluor; groupements OH éventuellement acylés par les acides ayant de 1 à 4 atomes de carbone; groupements carboxy- liques, éventuellement estérifies ou amidifiés; groupements d'aci des sulfoniques, éventuellement amidifiés, chalnes carbonées, éventuellement ramifiées ou cycliques comportant éventuellement .une ou plusieurs liaisons multiples et comportant au plus 8 atomes de carbone;

formule dans laquelle également le groupe cyclopropyla- mide carboxylique et-le subtituankt R peuvent occuper toutes les <Desc/Clms Page number 13> positions sur le cycle pyridinique, ces produits étant préparés à partir des acides pyridine carboxyliques, substitués ou non, ré- pondant à la formule EMI13.1 dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus, soit par éli- mination directe d'une molécule d'eau entre l'acide pyridine carboxylique et la cyclopropylamine, en opérant éventuellement au sein d'un solvant et en présence d'un catalyseur convenable, soit par-action d'un halogénure d'acide pyridine carboxylique sur la cyclopro;

yamine éventuellement en présence d'un agent alcalin destiné à fixer 1'hydracide formé au cours de la réaction, soit enfin par action sur la cyclopropylamine d'un ester dralcool à bas poids moléculaire de l'acide pyridine carboxylique, éventuellement au sein d'un solvant approprié.

2. Procédé de préparation des composés de la formule (I); caractérisé en-ce qu'il comprend l'introduction directe du - substituant dans-le-..cycle pyridinique à partir du cyclopropyla- mide EMI13.2 EMI13.3 ou'la, :" substitutionsl'groupeten wpra3abement i11troduit -dans le noyau, par le substituant R.

3. Procédé de préparation de sels et dérivés des EMI13.4 composés répondant à la formule (1, -aiactérisé.¯erce que ceux-ci sont mis en réaction avec des acides minéraux ou organiques'pour obtenir les sels correspondants, ou-avec des composés appropriés pour-obtenir des dérivés d'addition sur l'azote du noyau pyridini- <Desc/Clms Page number 14> que, -tels que les halogéno-alcoylates les sulfô-alcoylates et les amine-oxydes- 4. Les composés nouveaux constitués par les cyclo- propylamides dérivés des acides pyridine carboxyliques répondant aux formules CI) ou (111) précédentes¯ 5, Les sels avec des acides minéraux ou organiques des composés répondant aux formules Ci) ou (III) précédentes,

et les dérivés d'addition sur 1-' azote du noyau pyridinique de ces composés, tels que les halogèno-alcoylates, les sulfo-alcoylates et les amine-oxydes.

6. Utilisation en thérapeutique de préparations contenant, à titre de principes actifs, employés seuls ou en association, éventuellement-avec des composés connus, des cyclo- propylamides des acides pyridine carboxyliques, leurs sels et dérivés suivant les revendications 4 ou 5.