BE736899A - - Google Patents

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BE736899A
BE736899A BE736899DA BE736899A BE 736899 A BE736899 A BE 736899A BE 736899D A BE736899D A BE 736899DA BE 736899 A BE736899 A BE 736899A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Nouvelles substances antibiotiques et leur préparation" 
La présente invention est relative à de nouveaux déri- vés de rifamycine SV, qui ne comportent pas de groupe hydroxy en position 4. Les nouvelles rifamycines auxquelles la présente in- vention se rapporte sont plus particulièrement représentées par la formule suivante : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 sà * .p..1 Re (JM macoo OR- OH Y 0-01" dans laquelle X   est     choiai   parmi l'hydrogène ou un membre de la   classe comprenant :   a)   -CH2NB   et -CH:+NB, où NB est choisi parmi les radicaux anilino, mono- et dialkyl inférieur amino, benzylamino, dialkyl inférieur amino-alkyl inférieur amino, pyrrolidino, pipéridino et morpholi- no;

   et b) -(CH:NR, où R est choisi parmi les radicaux anilino, dialkyl in-   férieur   amino et 4-méthylpipérazino; R1 représente l'hydrogène ou, lorsque X représente -CH:N+B, un charge négative. 



   La nouvelle classe de rifamycines est préparée en partant de 4-désoxy-4-diazorifamycine S, que l'on   soumet   à reflux pendant 2 à 12 heures dans une solution organique avec un excès supérieur à 3 quantités équimoléculaires de formaldéhyde et une amine de la   formule   HNE, dans laquelle le groupe NB a la signifi- cation donnée ci-dessus.

   Les bases de Mannich obtenues de 4-désoxy- rifaaycine SV, ayant la formule : 
 EMI2.2 
 Me Me HO '00 MeC00 Me me OH H Me0 e / ! \ 'H2NB e sont alors converties en les composés de la structure partielle -CH:N+B par réaction avec du bioxyde de manganèse à la température ambiante; à partir de ces composés, on obtient les composés de la structure partielle-CH:NR par traitement avec une hydrazine 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
H2NR, où à a la signification donnée précédement, à la température ambiante et dans un solvant inerte. 



   Dans la première phase de la réaction décrite ci-dessus,   c'est-à-dire   la phase partant de la 4-désoxy-4-diazorifamycine S, il y a toujours formation d'une quantité de 4-désoxyrifamycine SV, c'est-à-dire des composés de la première formule générique précitée, dans laquelle X représente   e   l'hydrogène. D'autre part, la même substance est formée à titre de seul produit lorsque la 4-désony- 
4-diazorifamycino S est dissoute dans un solvant organique à   -10 C   et que, à cette solution ,on ajoute avec précaution une solution aqueuse d'un agent réducteur modéré. Comme agents réducteurs ,les bisulfites, hydrosulfites et sulfites de métaux alcalins, l'hydru- re de lithium et d'aluminium et le borohydrure de sodium donnent les meilleurs résultats. 



   Les composés de la présente invention possèdent un de- gré remarquable d'activité antibactérienne in vitro, activité qui est particulièrement élevée contre le micro-organisme Psetdomonas   aeruqinosa   et contre d'autres micro-organismes ne prenant pas le gram, tels que l'Escharichia coli et le Klebsiella pneumoniae . 



   Le tableau suivant donne des données concernant cette activité pour certain.% membres représentatifs, cette activité étant ex- primée en mcg/ml. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 



  µ)1' Composé S.aureus Str.pyogen Dipl. Pr. E.coli Klebs. Pseudom. M,tubercul: formule générique) pneumoniae vulgaris pneumoniae aeginosa H 3 7 RV -"n2MC"3 0,1 0,1 0,1 10 20 5 5 0,5 -CH2r8CZH5 0,05 0,1 0,1 5 10 10 5 O, yf.;r' -CH2C (CH33 0,05 0,1 0,1 20 20 20 10 0, -CHZHH2C65 0,02 0,05 0,02 10 10 10 10 0,2 i(2) 2p(3) 2 0,05 0,05 0,05 5 5 2 5 O, 5 -CH2DH (CB2) Zàï (C2H5) Z 0,05 0,1 0,05 10 5 5 5 O, 5 -OE 2 il (CH 3 2 0,1 0,1 0, 05 10 20 10 5 ' O, 5 /,E -CH2li (L2HS) 2 O, 05 O, 2 O, 2 10 20 10 5 0, 5 1±'< -C9b1CB22CH2C1d=CH2 0,01 0,1 0,1 10 20 10 5 0,1 x2 2 0,05 0,1 0,05 10 M 10 5 0,5 -CBâiCH2CH20CHICH2 0,05 O, Z O, 10 M 10 10 O, 5 -CH s 111C6HS 0,02 0,02 0,02 10 10 10 20 0, 5 gaz -Cii HHI2 O, 02 0, 02 O, 02 10 10 10 5 0, 5 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
 EMI5.1 
 ".'"î'wi":.: ' 'a '..,:.-". r ;" r;

   :';r ;E :.. , lors d'une administration par voie sous-cutanée in vivo contre les infections à staphylocoques chez les souris. La valeur ED5C de certaines substances représentatives est donnée dans le tableau suivant : 
 EMI5.2 
 Composé X = ED 50 (mgr/kg) contre Staphylococcus aureus (voir formule générique) infections chez la sourisvoie aaus-çutanée 
 EMI5.3 
 
<tb> -CHNHCH <SEP> 9,2
<tb> 
<tb> -CHNHCH <SEP> 9,9
<tb> 
 
 EMI5.4 
 -CH2NHC(CH3)3 8,6 -CH2NHCH212N(C2HS)2 4,6 -CH 2NCH2CH2CH 2CH2CH2 3,7 -CH 2NCH2CH2OCH2CH2 13,9 
 EMI5.5 
 
<tb> -H <SEP> 11,5
<tb> 
 
Les exemples suivants donnent des préparations de composés suivant l'invention. 



  EXEMPLE1 
 EMI5.6 
 4-D6soxyrifamycine SV 
On dissout une quantité de 4 gr de 4-désoxy-4-diazorifa- mycine S (rifamycine   X,décrite   par   Sensi   et consort dans Il   Parmaco,   
 EMI5.7 
 Sci. Bd., 16 , 766, 1961) dan; 300 ml d'acétone. On refroidit la solution à -10 C et on ajoute ensuite avec précaution sous agita- tion une solution aqueuse de 4 gr   d'hydrosulfite   de sodium dans   100 'ni   d'eau. Le mélange est déversé, 10 minutes après l'addition 
 EMI5.8 
 précédente, dans 2000 ml d'eau glacée et on réalise unqhxtraction avec 500 ml d'acétate d'éthyle.

   La phase organique est extrait* de façon répétée avec un volume identique de solution de phosphate tamponnée au pH de 7,3, et elle est ensuite   rejetée..Les   couches aqueuses sont assemblées, lavées avec de l'acétate d'éthyle et, après réglage du pH à environ 2 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à   la%,   elles sont extraites avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique est concentrée sous vide et le produit cristallise en petit. cristaux de couleur vert   jaun8tre.   Ce précipité est 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 ' çécol,tét apès epvi,ron'r I6: heur, e..e!net.ritetin i¯lï,aôlûtion !1 4?C) , ..:rri6'a .¯s 't lïC!"'1!... 'f'a...,.t'"'..s Nl.7-Ss¯',t "K" il est lavé avec de l'acétate d'éthyle et il est desséché sous vide à 45 C. 
 EMI6.2 
 



  Rendement : 2,05 gr (54%)s point de fusion de 160-163OC; maxima d'àr option : (1) n max 298 mti (E lcm 'n 306,3); (2) max 420 mlt (E1%1cm = 261,4). 



  EXEMPLE 2 
 EMI6.3 
 3-Dimêthvlaminoéthvlaminomêthvl-4-désoxvrifamvcine SV 
On dissout une quantité de 7,1 gr de 4-désoxy-4-diazori- famycine S dans 300   ml   de   tétrahydrofuranne,   puis on ajoute 5,3 gr 
 EMI6.4 
 de N,Tt-dimbthylamfnobthylamine à la température ambiante, et en- suite 4,5 ml d'une solution aqueuse à   40%   de formaldéhyde. Le mélange est soumis à reflux pendant 4 heures ,puis le solvant est séparé par distillation sous vide. Le résidu est dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec un tampon de phosphate au pH de 7,3 et l'acétate d'éthyle est séparé par distillation sous vide. 



  Le résidu est dissous dans environ 20 ml de chloroforme et passé à travers une colonne de gel de silice. Cette colonne est ensuite éluée avec du chloroforme contenant 2,4, 5 et 6% de méthanol. 



  Les éluats combinés sont concentrés à un petit volume et dilués avec de l'éther de pétrole. Le précipité est récolté et séché. 



  Rendement s 3,0 gr   (38%);   point de fusion de   185-190      (décomposi-   
 EMI6.5 
 tion); maxima d'absorption 415 et 300 1161, f s 16.Z20 et 18.680; analyse s calculé s Cs 64,51= Hs 7,60: Ni 5,37; trouvé C: 63,40; H: 7,42; N: 5,20. 



  EXEMPLE 3 
 EMI6.6 
 3-pioiridinowithvi-4-disoxvrifaanrci A une solution de 7,1 gr de 4-dàeoxy-4-dianorifonycine S dans 300 ml de tétrahydrofuranne, en ajoute 5,1 gr de pip6ridine et 4,6 ml de formeldéhyde aqueux à 4o% et on soumet le "1."98 à reflux pendant 7 heures. La mélange est alors évaporé jwqa'1 sic- cité nous vide et on dissent le résidu dwm oo MI daodtàta 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 d'éthyle, puis on lave avec un tampon de phosphate au pH de   7,3.   
 EMI7.1 
 ,¯ .'ïTW .." ." -...il.i,.i'it:.u.iyi'é ."'Ii-=r Y='..:.cs:i, ..iA . ¯ - . ,.   et on   sépare le solvant. Le résidu est dissous dans environ 20 ml de chloroforme et absorbé sur du gel de silice ,après quoi il est élue avec du chloroforme contenant 5, 10 et   15%   d'acétone.

   Les éluats combinés sont évaporés à un petit volume et dilués avec de l'éther de pétrole. Le précipité est récolté et séché. 



  Rendement : 2,9 gr (37%);point de fusion de 187-190 ; maxima 
 EMI7.2 
 d'absorption 410 ( : 16. 7) ; 287 ( : 22.820) et 237 mw ( É : 
32.480). 



   Analyse : calculé : C: 66,30 ; H : 7,50 ; N : 3,59 trouvé : C:   66,2;   H : 7,60; N : 3,45 
EXEMPLE 4   3-Pentaméthylèneiminométhyl-4-désoxyrifamycine   SV 
A une solution de 7,8 gr de 3-pipéridinométhyl-4-désoxy- rifamycine SV dans 600 ml de chloroforme, on ajoute 39 gr de bioxy- de de manganèse avec agitation à la température ambiante. La sus- pension est agitée pendant 4 heures, puis elle est filtrée et le filtrat est concentré sous vide jusqu'à environ 30-40 ml . On le fait ensuite passer à travers du gel de silice. L'élution est réalisée avec du chloroforme contenant 5 et   10%   d'acétone, les éluats combinés sont concentrés à,un petit volume et dilués avec d e l'éther de pétrole. Le précipité de couleur jaune clair est récolté et séché.

   Rendement :s 3,5 gr (45%); point de fusion 166- 
 EMI7.3 
 169'C (décomposition); maxima d'ab.orption t1 max 414 ( : 16.780) et 288 mu (   #    27.910).   



  Analyse : calculé :1 CI 66,39; H: 7,38; N: 3,61 trouvé : C: 66,13; Ht 7,08; N: 3,80   EXEMPLE 5    
 EMI7.4 
 3 tCrvl-4-dlieoavritaig SV diméthvlhvdrazone A une solution de 7,8 gr de 3-pentaméthylèneiminométhyl- 4-dé HtyrifMyoiM SV dane 300 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 2,4 gr de N,W-dim6thylhydrarine dans 20 ml de té- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 ,1's',' t ndnt 45 minutes à la température ambiante et il est ensuite évaporé jusqu'à siccité sous vide. Le résidu est dissous dans 30 ml de chloroforme , adsor- bé sur gel de silice et élue avec un mélange 98/2 et un mélange 99/1 de chloroforme/méthanol. Les   éluate   combinés sont évaporés jusqu'à siccité et dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle.

   Après rapos pendant environ 10 heures à   4-5 C,   un produit de couleur jaune-orange précipite. Rendement   s 3,8   gr (50%); point de fusion 
 EMI8.2 
 de 167-170*C (décomposition) t maxima à =ab8orption t\ max 423 (É, 23.950) et 254tnt. (t 37.650). 



  Analyse 1 Calcul' Ci 63,90; Hs 7,101 Ns 5,59 
Trouvé : c: 62,94; H:   7,15:   Nt 5,52 EXEMPLES 6 à 14 
Suivant le procédé décrit dans les exemples 2 et 3, on a 
 EMI8.3 
 F tmaré tea composés suivants : -3-Méthylaminoaaéthyl-4-désoxyrifamycine SV, P.F. 287-29O C (dé- composition) ; ( max 415 (tl 17.830) et 298 mg ( 18.26(). 



  Analyse : s calculé s Cs 64,62; Hs 7,231 Nt 3,86 trouvé : Ci 63,23; Ht 7,16; Nt 3,48 -3-Eti:j.ïf:ui:oôthyl-4-déeoxyrifamycine SV, P.F, s 283-286 C (dé- composieion); max 415 s 17.36Q, 299 < f. s 18.400) et 241 !Il1J. 



    (# : 32.870).   



  Analyse : calculé : C: 65,02; H: 7,36; N: 3,79 trouvé : C: 64,74; H: 7,50; Nt 3,73   -3-ter-Butylaminométhyl-4-désoxyrifamycine   SV, P.F, : 196-200 C ; 
 EMI8.4 
 saatw°3â.r) 18.660) , 300 ( : 19.300), 244 ( 34.990) et 223 mu   (# :   37. 260). 



    Analyse :   calculé : C: 65,77; H: 7,62; N: 3,65 trouvé : C: 64,81; H: 8,04 ; N: 3,40   -3-Benzylaminométhyl-4-désoxyrifamycine   SV,   P.F. :     150 C   (décompo- 
 EMI8.5 
 sition) ; 1 max 415 ( : 17.460) , 298 <t le.420) et 239 m41. 



    (# : 31.710).   

 <Desc/Clms Page number 9> 

   enalyes u caioulé C. 65,02, N 7,36, @ 3,79   trouvé ICI   64,571   H:   7,751   N: 3,66 
 EMI9.1 
 -3-Diéthylaminoéthylaminom6thyl-4-d6soxyrifamycine SV, point de fusion s 157-177 C (d'compo.ition): l' max 415 (t .17;660), 300 (        t 18.630)   et 239 mu (      : 32. 720). 
 EMI9.2 
 Analyse calculé 1 CI 65,24: Rs 7,841 Ni 5,19 trouvé : C:   65,021   H:   8,027   N: 5,16 
 EMI9.3 
 -3-Diméthylaminométhyl-4-déeoxyrifamycine SV, point de fusion i 195-200oc (d6co!DpOsition) 7 max 412 ( s 19.730), 242 ( 38. 660), 298 (      : 19.440) et 222 mu   (#:   39.600). 



  Analyse 1 calculé   1 CI   65,02; H: 7,36; N: 3,79 trouvé t C:   64,57:   H:   7,361   N: 3,66 
 EMI9.4 
 -3-Diéthylaminométhyl-4-désoxyrifamycine SV, point de fusion t 180-183  C (décompositiol1: Â max 415 (t 16.870), 299 (t: 16.870) et 243 mu ( s 32.510). 



  Analyse : calculé : : C: 65,77 ; H: 7,62; N: 3,65 trouvé : C: 65,76 ; H: 7,54 ; N: 3,54 
 EMI9.5 
 -3-Pyrrolidïnosnéthyl-4-désoxyrifamycine SV, point de fusion : 205-210 C (décomposition);1 maX 412 ( : 19.100), 298 ( : 19.170) et 240 mu   ( :     38.510).   



  Analyse : calculé : C: 65,95 ; H: 7,38 ; H: 3,66 trouvé : C: 65,95; H : 6,98; N: 3,80 -3-Morpholinométhyl-4-désoxyrifamycine SV, point de fusion : 
 EMI9.6 
 185-1880C max 412 et :18.750), 298 ( : 18.290j, 242 (E. :37.650) et 221   (#:     37.555).   



  Analyse : calculé C: 64,59; H : 7,22; M: 3,58 trouvé : C: 64,23; H : 7,36; N : 3,45 
 EMI9.7 
 3-DiéthvLiminométhyl-4-désoxyrifamycine SV 
La préparation se fait suivant le procédé décrit dans l'exemple 4, en partant de   3-diéthylaminométhyl-4-désoxyrifamyci-   
 EMI9.8 
 ne SV. Point de fusion de 150-152*C (décompositionj; max 414   (#:   18. 670) et 291   (#:  33.260). 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 
 EMI10.1 
 &U4Y4*-8  WW6,,a¯,,.Ci< .t.b f f , T. â01 Mom trouvés C:   65,45t   H: 7,70; N: 3,70 EXEMPLES 16 à 18 
Suivant le procédé de l'exemple 5, on prépare les composée suivants : 
 EMI10.2 
 -3-Phénylitainométhyl-4-dénoxyrifamycine SV, P.F. s 186-189 C (dé- composition) r Îi max 485 ( t t4.820), 613 ( s 15, 570) et 269 mw   (Et   35.150). 
 EMI10.3 
 



  Analyse 1 calculé Ci 66,061 Hs 6,681 Si 5,25 trouvé s Ci 65,41; Hi 6,71; Ni 5,40 -3- (4-xéthyl-1-pipérazinylieinométhyl) -4-déaoxyrifaaycine SV, PF,   155-160 C   (décomposition)!   [alpha] max   423   (#:  11.920) et 257 mu   (# :  32.000). 
 EMI10.4 
 



  Analyse : 1 calculé t Cs 64.00, Fis 7,24; Ni 6,94   trouvé : c: 64,05: H: 7,03; N: 6,82 -3-Formyl-4-désoxyrifamycine SV phénylhydrazone, P.F. : supérieur   à   200 C   (décomposition)   [alpha] max   350   (#    15.360)   et 259 mu   ( #:     33.590).   



  Analyse :calculé : C: 66,06; H: 6,68;   N:   5,25 trouvé : C: 65,41; H: 6,71; N : 5,40. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS 1. Une 4-désoxyrifa mycine SV de la formule : EMI10.5 Me Me Me DH MeC00 ORl OH 0., Me Me0 Me dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un membre de la classe comprenant : (a) -CH2NB et CH:N+B ,où le groupe NB est choisi parmi les radicaux anilino, mono- et dialkyl inférieur amino, benzylamino, dialkyl inférieur amino-alkyl inférieur amino, pyrrolidino, pipéridino et <Desc/Clms Page number 11> morpholino ; (b) -CH:NR. où R est choisi parmi le* radicaux anilino, dialkyl EMI11.1 inférieur amino et 4-méthylpipérazinoi R1 représente de l'hydrogè- ne ou, lorsque X représente -CH:N+B une charge négative. EMI11.2
    2. La 4-d6soxyrifamycine SV.
    3. La 3-dim6thylaminodthylaminomàthyl-4-désoxyrifamycine SV.
    4. La 3-pipridinom6thyl-4-désoxyriftaycine SV .
    5. La 3-forayl-4-désoxyrifamycine SV diméthylhydrazone.
    6. La 3-(4-m6thyl-1-pipérazinyliminométhyl-4-désoxyrifa- mycine SV.
    7. Un procédé de préparation d'une 4-désoxyrifamycine SV, qui comprend le traitement de 4-désoxy-4-diazorifamycine S , en dissolution dans un solvant organique, à une température non supé- rieure à la température ambiante, avec un agent réducteur modéré, par exemple les bisulfites, hydrosulfites et sulfites de métaux alcalins, l'hydrure de lithium et d'aluminium, et le borohydrure ci! sodium.
    8. Un procédé de préparation d'une 4-désoxyrifamycine SV de la formule : EMI11.3 Me Ho JL..L MeC00 OH O 1 Me j0 dans laquelle NB est choisi parmi les radicaux anilino, mono- et dialkyl inf6rieur amino, benzylamino, dialkyl inférieur amino-alkyl inférieur amino, pyrrolidino, pipéridino et morpholino, ce procédé EMI11.4 comprenant le reflux de 4-désoxy--4-diazorifamycine S avec un excès supérieur à 3 quantités équimoléculaires de formaldéhyde et une <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 ,µpinq àµ1?Xfii,jqrygn# j o .nµfké ipgppe,flµ ,;;':..crb donnée 'V-"'Jf- >"'I ;4..,\..;;.,!\f.'W1!mr. 1 1 .'µéYà tài%,> 4> àF:.%. ' , précédemment, dans un solvant organique pendant une période de 2 à 12 heures.
    9. Un procédé de préparation d'une 4-désoxyrifamycine SV de la formule : EMI12.2 me Me HO MeC00 bH me 011 on ?Me CH:NR e dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant les radicaux EMI12.3 anilino, dialkyl inférieur amino et 4-méthylpipirazinos ce procédé comprenant le reflux de 4-désoxy-4-diazorifamycine S avec un excès de plus de 3 quantités équimoléculaires de formaldéhyde et une amine de la formule HNB, où le groupe NB est choisi parmi les ra- dicaux anilino, mono- et dialkyl inférieur amino, benzylamino, dialkyl inférieur amino-alkyl inférieur amino, pyrrolidino, pipé- ridiro, et morpholino, dans un solvant organique pendant une pé- riode de 2 à 12 heures,
    le traitement du dérivé 3-aminométhyle EMI12.4 obtenu ae.4-démoxyrifamyoine SV avec du bioxyde de manganèse à la température ambiante, et la mise en contact du produit de réac- tion ainsi obtenu avec un excès molaire d'hydrazine H2NR, dans laquelle R a la signification donnée précédemment, à la températu- re ambiante dans un solvant inerte. EMI12.5
    10. Les 4-disoxyrilamycinea SV et leur préparation, comme décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.
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