JPS6345282A - アシル基及び置換アルキル基を有するリフアマイシン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規なリファマイシン誘導体またはその塩お
よびその製造法、並びにこれを有効成分とする抗菌剤に
関するものである。更に詳しくは、本発明は式〔Ｉ〕］ ［（式中、Ｘｌは酸素原子まｔコは硫黄原子を表わし、
（１はホルミル基、炭素数１〜３のハロゲン置換アルキ
ル基、炭素数１〜４のアシル基、あるいは（ＣＨ２）ｍ
Ｘ２（ｍは１〜４の整数を示し、Ｘ２は水酸基、シアノ
基、炭素数１〜３のアルコキシ基。

テトラピラニルオキシ基、炭素数１〜４のアシル（Ｒ２
は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数
１〜４のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ３は水素原子
、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６のモノまｆ
こはジヒドロアルキル基、またＲ４．Ｒ５は同一まｒこ
は相異なる炭素数１〜３のアルキル基を示す）で表わさ
れる基を示す〕で表わされる基、 （Ｘ８はＣＨ２，Ｃ＝Ｏまたは酸素原子を示す）で表わ
さｎる基、あるいは （Ｘ’は水素原子、炭素数１〜４のヒドロキシアルＯ す）で表わさｎる基を示す）で表わされる基を表わす）
）で表わされる新規リファマイシン誘導体またはその塩
およびこｎを有効成分とする抗菌剤に関するものである
。

（従来の技術） 本発明によるリファマイシン誘導体は文献等に記載のな
い新規化合物である。

（問題を解決するｆコめの手段および作用効果）本発明
者らは新しい抗菌剤を開発するため、各種リファマイシ
ン誘導体を合成し、その抗菌力を調べた結果、前記式〔
Ｉ〕で表わさｎる新規リファマイシン誘導体が優れた抗
菌力を有することを見出し本発明に到達した。

本発明による前記式〔Ｉ〕で表わされる新規リファマイ
シン誘導体は、多くの百機溶媒、クロロホルム、塩化メ
チレン等のハロゲン化炭化水素類、メチルアルコール、
エチルア゛ルコール等のアルコール類、ギ酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン等の芳香
族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル類に可溶である。

本発明による前記式（１，）で表わさｎる新規リファマ
イシン誘導体は塩基と塩を形成することが可能である。

また、前記式〔Ｉ〕で表わされる新規リファマイシンの
うち　Ｒ１中に塩基性の残基を含むものは酸と塩を形成
することが可能である。塩を形成するために用いること
ができる塩基または酸としては式〔Ｉ〕で表わされるリ
ファマイシン誘導体と造塩可能な任意のものを選ぶこと
ができる。

具体的な塩基との塩の例としては＜１）金属塩、特にア
ルカリ金属塩、アルカリ土類金属との塩、（２）アンモ
ニウム塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エチル
アミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ
ン、モルホリン、ヘキサメチレンイミン等との塩がある
。まｒこ酸との塩の例としては（１）硫酸、塩酸等の鉱
酸との塩、（２）１）　−トルエンスルホン酸、トリフ
ルオロ酢酸、酢酸等の宵機酸との塩がある。

本発明による前記式〔Ｉ〕で表わされる新規リファマイ
シン誘導体の製造は次の様にして行なうことができる。

（１）　　リファマイシンＳまたは３−ハロゲノリファ
マイシンＳに、式（１） （ＸＩ　、　Ｒ１は前述の通り）で表わさｎる化合物ま
ｒこはその亜鉛、銀等との塩を反応させることによって
合成することができる。反応に用いることができる３−
ハロゲノリファマイシンＳとしては３−クロロリファマ
イシンＳ、３−ブロモリファマイシンＳ、３−ヨードリ
ファマイシンＳなどが挙げらｎる。

（Ｈ）　　Ｒ’が炭素数１〜４のアシル基である式（Ｄ
で表わされるリファマイシン誘導体は、Ｒ１が−ＣＨＲ
６（Ｒ６は水素原子まｆコは炭素数１〜３のＨ アルキル基を示す）で表わさｎる基である式（１，１で
表わさｎるリファマイシン誘導体を二酸化マンガン等で
酸化することにより合成することができる。出発原料と
なるＲ１が−ＣＨＲ６（Ｈ６Ｈ は前述の通り）で表わされる基である式（１，）で表わ
さｎるリファマイシン誘導体は〔Ｉ〕に記載し１こ方法
により合成することができる。

（ｉｉｉ）　　Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍＸ２（ｍは前述の
通りであり、Ｘ２は炭素数１〜４のアシル基である）で
表わされる基である式〔Ｉ〕で表わさｎるリファマイシ
の通りであり、Ｒ７は水素原子まｒこは炭素数１〜３の
アルキル基を示す）で表わさｎる基である式（１，１で
表わされるリファマイシン誘導体を二酸化マンガン等で
酸化することにより合成することができる。出発原料と
なるＲ１が （ＣＨ２）ｍｃＨＲ７（ｍ　、　Ｒ７は前述の通’））
で、７わＨ さｎる基である式〔Ｉ〕で表わさｎるリファマイシン誘
導体は、（０に記載しｒこ方法により合成することがで
きる。

ＯＶ）　　Ｒ’が−（ＣＨ２）ｎｏｎ　　（ｍは前述の
通り）で表わさｎる基である式〔Ｉ〕で表わされるリフ
ァマイシン誘導体は、Ｒ１が−（ＯＨ２）ｍ−１０ＨＯ
（ｍは前述の通り）で表わさｎる基であるリファマイシ
ン誘導体を水素化はう素ナトリウム等の還元剤を用いて
還元することにより合成することができる。

される基である〕で表わされるリファマイシン誘導体は
、Ｒ１が−（ＣＨ２）ｍ−ｔ　ＣＨＯ（ｍは前述の述の
通り）で表わさｎる化合物とをシアノ水素化はう素ナト
リウム、ラネーニッケル等の還元剤存在下に反応させる
ことによって合成することができる。

は前述の通り）で表わさｎる基である〕で表わされる基
を有する式〔Ｉ〕で表わさｎるリファマイシン誘導体は
、５′位がメチル基であル式（１）は前述の通り）で表
わさｎる化合物を二酸化マンガン等の酸化剤の存在下あ
るいは非存在下に反応させることによって合成すること
ができる。

式〔Ｉ〕で表わされる新規リファマイシン誘導体はアス
コルビン酸等の還元剤により式（Ｉｌｌ）（Ｘｉ　、　
Ｒ１は前述の通り）で表わさｎる誘導体とすることも可
能である。式〔Ｉ〕で表わさＯるリファマイシン誘導体
も新規であり、強い抗菌力を有する。

本発明による式〔Ｉ〕で表わさｎるリファマイシン誘導
体は、反応生成物からの分離精製は比較的容易である。

即ち、過剰量の反応に用いた試剤、反応溶媒等を除去し
、得らｎた粗生成物を晶析、カラムクロマトグラフィー
等により精製することにより目的とするリファマイシン
誘導体を得ることができる。

本発明による式〔Ｉ〕で表わされる新規リファマイシン
誘導体の代表例を表１に示す。

表１において、薄層クロマトグラフィーはメルク社製シ
リカゲル６０　Ｆ２５４薄層クロマトグラフィー用プレ
ート（２０×２０Ｃ！１１）を用いて行なつ１こ。核磁
気共鳴スペクトルの測定はテトラメチルシランを内部標
準として、特に明記した場合を除き重水素化クロロホル
ム溶液として行なった。

以下余白 本発明によるリファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌及
び抗酸性菌に対して強い抗菌力を示す。

本発明による新規リファマイシン誘導体の抗菌力を日本
化学療法学会標準法〔日本化学療法学会誌、第２９巻、
７６頁（１９８１））に準じｒこ方法により調べた。代
表列を表２國示す。表２から明らかな様に本発明による
新規リファマイシン誘導体は、ダラム陽性菌及び抗酸性
菌に対して強い抗菌力を示すことが分る。なお、表中の
誘導体番号は表１の誘導体番号に対応するものである。

本発明による新規リファマイシン誘導体を１０００１１
９／ｋＱの割合でマウスｌこ経口投与したが、何らの毒
性を示さず、本発明による新規リファマイシン誘導体は
低毒性であることが分つ１こ。

以下余白 本発明による新規リファマイシン誘導体を有効成分とし
て含有する抗菌剤の製剤としては、経口、経腸まｆコは
非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができる
。具体的製剤としては、錠剤、カプセル剤、細粒剤、シ
ロップ剤、生薬、軟膏剤等を挙げる事ができる。本発明
による抗菌剤の製剤の担体としては、経口、経腸、その
他非経口的に投与するために適した有機または無機の固
体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が用い
られる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼラチ
ン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアルキレ
ングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明の抗
菌剤の割合は０．２〜１００％の間で変化させることが
できる。また、本発明による抗菌剤は、こｎと両立性の
他の抗菌剤その他の医薬を含むことができる。この場合
、本発明による抗菌剤が、その製剤中の主成分でなくて
もよいことはいうまでもない。

本発明による抗菌剤は、一般に所望の作用が副作用を伴
うことなく達成さｎる投与量で投与される。その具体的
な値は医師の判断で決定さｎるべきであるが、一般に成
人１日当り１０ダ〜１０ｙ。

好ましくは２０１１ｙ〜５ｖ程度で投与さｎるのが普通
であろう。なお、本発明の抗菌剤は有効成分として１１
９〜５ｇ、好ましくは３１ｔｇ〜１ｙの単位の薬学的製
剤として投与することができる。

（実施例） 本発明の理解を一層明確なものとするために実施例を挙
げて説明するが、これらは例示に過ぎず、本発明を限定
するものではない。

実施例１　誘導体１の合成 トルエン１００ｍ１にリファマイシン８３．４８ノと２
−アミノ−４−トリフルオロメチルフェノール０．８９
Ｆとを加えて６０°Ｃで１６時間撹拌後、溶媒を減圧留
去した。得られた残渣をエタノール１００ｍ／に溶解し
、二酸化マンガン３．４８ｙを加え、室温で２１時間撹
拌しｒこ。この反応混合物から不溶物を戸別し、溶媒を
減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラ゛ムクロマトグ
ラフイーで２回（溶出液はそれぞれ酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサン１：１およびクロロホルム−アセトン９：１）精
製し、目的とする誘導体１を２．４４９得た。

実施例２　誘導体２および５の合成 エタノール２１に４−ヒドロキシ−８−ニトロベンズア
ルデヒド８，３．５ｙと水素化はう素ナトリウム４０ｇ
とを加えて６時間加熱還流した後、反応混合物を大量の
水に投入しｆコ。そこへ１０％塩酸を加えて酸性とし、
酢酸エチルを用いて抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムを用いて脱水後、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルを・担体とするカラムクロマトグラフィー（
溶出液はクロロホルム−アセトン９５：５）により精製
して３５、ＦＭの４−ヒドロキシ−３−ニトロベンジル
アルコールを得た。

得られｔこ４−ヒドロキシ−３−二トロベンジルアルコ
ールをエタノールＩＡ’に溶解し、パラジウム炭素（５
％）３．！Ｍを加えて常温常圧で８時間水素添加した。

触媒を濾過除去後、溶媒を留去して１６．０ｇの３−ア
ミノ−４−ヒドロキシベンジルアルコール粗生成物を得
た。

得うれた３−アミノ−４−ヒドロキシベンジルアルコー
ル粗生成物１３．９１ダにリファマイシン８　６９．５
８ｙとベンゼン２１とを加えて１８．５時間５０°Ｃで
加熱撹拌し、次いで濃縮後メタノール１１と二酸化マン
ガン１８９．１６ｙとを加えて一晩室温で撹拌した。反
応混合物を濾過し、溶媒を留去して得た残渣をシリカゲ
ルを担体とするカラムクロマトグラフィーにより２度（
溶出液はそｎぞれクロロホルム−アセトン９５：５〜７
：３および酢酸エチル−ｎ−ヘキサン１：５〜８：２）
精製し、誘導体２を１４．４５Ｆおよび誘導体５を１０
．８Ｆ得た。

実施例３　誘導体３および７の合成 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ　）　４　Ｃ）
ｔｌに３−ヒドロキシ−４−ニトロベンズアルデヒド１
０．０ｙを溶解し、これに水素化はう素ナトリウム４，
５４１のＤＭＦ溶液溶液６０金／温撹拌下に滴下し、更
１こ室温で２時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去
して水３００ｓ＋／を゛加えた。こｎを塩醋酸性とし、
生じた沈澱を戸別、水洗、乾燥して、３−ヒドロキシ−
４−二トロペンジルアルコール５．８１　をン専ｒこ。

？得られｔこ３−ヒドロキシ−４−二トロベンジルアル
コールをエタノール２０ＯＮ／に浴解し、パラジウム炭
素（５％）０．２９１を加えて常温、１．９ｋｇ／ａｎ
２で３．５時間水素添加しｔコ。触媒を除去後、活性炭
５ｇを加えて濾過して濾過し、４−アミノ−３−ヒドロ
キシベンジルアルコール粗生成物３．３１ｙを得た。

得うれｆこ４−アミノ−３−ヒドロキシベンジルアルコ
ール粗生成物３．３１ｆにリファマイシン８１６、’＃
とベンゼン１０００ｘｔとを加えて、６．５時間加熱還
流し、次いで濃縮後メタノール５００ｍ１と二酸化マン
ガン１６．’ｌ’；Ｉとを加えて一晩室温で撹拌しｒコ
。反応混合物を濾過し、溶媒を留去して得ｒこ残渣をシ
リカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで２回
（展開溶媒はクロロホルム−アセトン９５：５〜７二３
）精製し、５．３ｙの誘導体３および０．３９５’の誘
導体７を得た。

実施例４　誘導体４の合成 ｐ−ヒドロキシアセトフェノン５．０８ｇを酢酸４０ｍ
１に溶解後、氷冷し、硝酸（比重１．３８）５、７　ｔ
ｔｒｔを加えて３０分間撹拌しｒこ。次に室温にもどし
て更に５０分間撹拌後、水２００ｒｘｌを加えて生成し
た沈澱をＰ取、水洗しｆこ。この沈澱をエタノールより
２度再結晶して４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェ
ノン２．５９１を得た。

この４−ヒドロキシ−３−ニトロアセトフェノン１．１
５ｙをエタノール１００＋／に溶解し、５％パラジウム
炭素０．０５６１を加えて常温常圧で水素を１１時間通
気し１こ。この反応混合物を濾過してＰ液から溶媒を減
圧留去し、得られｒコ残渣を水より晶析して３−アミノ
−４−ヒドロキシアセトフェノンｏ、ｒｓｙを得た。

トルエン８０ｙｓｌにリファマイシン８　２．７８ｆと
３−アミノ−４−ヒドロキシアセトフェノン０．５６Ｆ
とを加え、６０°Ｃで３時間撹拌した。反応混合物より
溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノール８０ｇ／ｌこ
溶解して二酸化マンガン２．７８１を加え、室温で２日
間撹拌しｒこ。この反応混合物より不溶物を戸別し、溶
媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液はクロロホルム−アセトン９：１）
により精製して、目的とする誘導体４を２．０１Ｆ得た
。

実施例５　誘導体６の合成 酢酸５０ｍ１に４−（２−ヒドロキシエチル）フェノー
ル５．５３ｇを加えて水冷撹拌し、硝酸（比重１．３８
）８ｇ／を加えて氷冷しながら５０分間、次いで室温で
２０分間撹拌した。そこへ水２００肩ｌを加えて炭酸水
素ナトリウムで中和後、エーテルで５回抽出しく計３０
０ｇ／）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。そして溶媒
を減圧留去して得た油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液はクロロホルム−アセトン１９：１
）に付Ｌ／、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−二ト
ロフェノール１．４Ｅｌと４−（２−アセトキシエチル
）−２−二トロフェノール０．６６ｇとを得た。

４−（２−ヒドロキシエチル）−２−二トロフェノール
１．４８ダと亜ニチオン酸ナトリウム３．００ｙとを水
５０１１１に加えて９０°Ｃで３０分間撹拌した。亜ニ
チオン酸ナトリウムａ、ｏｏｙを追加して９０°Ｃで更
に３０分間撹拌後、室温に冷却し、炭酸ナトリウムで中
和した。この反応混合物より酢酸エチルで５回抽出（計
３００ｍ／）Ｌ、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。そして溶媒を減圧留去する事により、２−アミノ−
４−（２−ヒドロキシエチル）フェノール粗生Ｆ５．物
０．５０９ヲ得た。

リファマイシン８２．２７ｆと上記で得た２−アミノ−
４−ヒドロキシエチルフェノール粗生成物０．５０ｆを
トルエン４０肩ｔに溶解し、６０°Ｃで４２．５時間撹
拌反応させた。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタ
ノール４０肩ｔに洛解し、二酸化マンガン２．２７１を
加え、室温で７２時間撹拌反応させた。濾過助剤を用い
二酸化マンガンを戸別し、溶媒を減圧下で除去した。残
渣をワコーゲル■Ｃ−２００を用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィー←溶出液はクロロホルム−アセトン
８：２）で精製し二次いで酢酸エチル−ｎ−ヘキサンよ
り晶析し、０．８８ｇの目的とする誘導体６を得た。

実施例６　誘導体８の合成 酢酸５０　ｚｔにｐ−ヒドロキシベンジルシアニド５．
３３ｆを加えて水冷撹拌し、硝酸（比重１．３８）８　
ｍｌを加えて氷冷しながら９０分間撹拌し１こ。そこへ
水２００ａｗ／を加えて生じた沈澱を涙取して水洗し、
減圧乾燥する事により４−ヒドロキシ−３−二トロペン
ジルシアニド６．１０　ｆを得た。

この４−ヒドロキシ−３−二トロペンジルシアニド２．
８５１と亜ニチオン酸ナトリウム６．００ダとを水１０
０屑？に加えて９０°Ｃで２０分間撹拌した。亜ニチオ
ン酸ナトリウム６．００ｇを追加して９０°Ｃで更に３
０分間撹拌後、室温に冷却して炭酸水素ナトリウムで中
和した。この反応混合物より酢酸エチルで５回抽出しく
計３００１／）、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。そして溶媒を減圧留去する事により、３−アミノ−
４−ヒドロキシベンジルシアニド粗生成物１．３２２を
得た。

リファマイシン８　６．２Ｏｆと上記で得た２−アミノ
−４−シアノメチルフェノール粗生成物１．３２ｙをト
ルエン１００ｊＩｌに溶解し、６０″Ｃで２２時間撹拌
反応させｆコ。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタ
ノール１００ｘ／ｌｉ：溶解し、二酸化マンガン６．２
Ｏｆを加え、室温で２４時間撹拌反応させた。濾過助剤
を用いて二酸化マンガンを戸別し溶媒を減圧下で除去し
ｆこ。残渣をワコーゲル■０−２００を用いるシリカゲ
ルカラムクロマトクラフィー（＋ｌｌ液はクロロホルム
−アセトン９：１）を２度繰り返し精製し、部分精製物
２．８３１を得た。そのうち０．２０ｆの部分精製物を
高速分取液体クロマトグラフィー〔カラム：　Ｙ　Ｍ　
（：！　−Ｐａｃｋ　　Ｓ−３４８１−１５０ＤＳ（山
善（閑）、展開溶媒ニアセトニトリル−水（８：２））
を用いて精製し０．１９１の目的とする誘導体８を得た
。

実施例７　誘導体９の合成 ｐ−メトキシメチルフェノール２．８７ｆ’ｚ酢酸２０
ｘｌに溶解して氷冷し、そこへ硝酸（比重１．３８　）
１、４　ｍｌと酢酸１５譚ｊとの混合液を撹拌しながら
１０分間で滴下した。室温で９０分間撹拌後、水２００
ｔｌを加えて炭酸水素ナトリウムで中和した。

次いで、酢酸エチルで４回抽出（計２００１／）（／、
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
しｔこ。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液はクロロホルム）により精製して４−メトキシ
メチル−２−二トロフェノール１．０８ｇを得た。これ
に水４０ｍ１とエタノール１０ｍ／との混合液及び亜ニ
チオン酸ナトリウム２．２１ｇを加えて８０°Ｃで２０
分間撹拌しｒこ。亜ニチオン酸ナトリウム２．２１ｙを
追加して８０°Ｃで更に７０分間撹拌後、室温に冷却し
て炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。この反応混合
物より酢酸エチルで５回抽出（計２５０ｍ／）し、抽出
液を少量の飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。抽出液の溶媒を減圧留去する事により２−ア
ミノ−４−（メトキシメチル）フェノール粗生成物０．
４７ｇを得ｔこ。

トルエン６０ｍ１にリファマイシンＳ２．１：１Ｍと２
−アミノ−４−（メトキシメチル）フェノール粗生成物
０．４７９とを加え、６０°Ｃで一晩撹拌した。反応混
合物より溶媒を減圧留去した後、残渣をエタノール６０
３ｇ／に溶解し、二酸化マンガン２．１３ｇを加え、室
温で２日間撹拌し１こ。この反応混合物より不溶物を戸
別し、溶媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ｌｌ［はクロロホルム−アセトン
９：１）により精製し、目的とする誘導体９を１．４１
ｆ得た。

実施例８　誘導体１０の合成 水５０ｔｘｌに１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
ブタノン１０．０ｙを懸濁させ、水冷下６１％硝酸９．
１１を滴下し、室温に戻して２時間撹拌反応させた。反
応液を酢酸エチル２００ｍ１を用いて抽出し、水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
剤を戸別し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液はクロロホルム）
で精製し、１−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニル
）−３−ブタノン８．０９Ｆを得た。

１−（４−ヒドロキシ−３−二トロフェニル）−３−ブ
タノン８．０９１をエタノール３２０露ｌに溶解し、１
０％パラジウム炭素触媒０．８Ｆを加え、常圧室温で５
時間水素を導入しｒ、＝。濾過助剤を用い触媒を戸別し
、減圧下に溶媒を留去し、１−（３−アミノ−４−ヒド
ロキシフェニル）−３−ブタノン粗生成物７．Ｏ１’ｊ
を得た。

リファマイシン８　２２．９ＦＭと上記で得た１−（３
−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−３−ブタノン粗
生成物７．ｏｌｙをトルエン４５０ｍＪ（こ溶解し、室
温で１昼夜撹拌反応させＴこ。以下、実施例１と同様に
処理して、目的とする誘導体１０を５．１１Ｆ得た。

実施例９　誘導体１１の合成 実施例５に記載した方法により得ｔこ４−（２−アセト
キシエチル）−２−二トロフェノール０．６６ｙ１亜ニ
チオン酸ナトリウム１．０（Ｈ’及び水２０１１７を用
い、実施例５に記載した方法により、４−（２−アセト
キシエチル）−２−アミノフェノール粗生成物０．２０
ｆを得た。

リファマイシン８０．７０ｙと上記で得た２−アミノ−
４−アセトキシエチルフェノール粗生成物０．２０ｆを
トルエン１５罰に浴解し、６０°Ｃ１１９，５時間撹拌
反応させ１こ。反応溶媒を減圧下で除去し、残渣をエタ
ノール１５Ｎ！／に溶解し、二酸化マンガン０．７０ｔ
を腑え、室温で３１時間撹拌反応させた。濾過助剤を用
い二酸化マンガンを戸別し、溶媒を減圧下で除去しｆコ
。残渣をワコーゲル■０−２００を用いるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液はクロロホルム−アセ
トン８：２）を３度繰り返し精製し、部分精製物０．５
９ｆを得た。このうち０．２０ｆの部分精製物を荀速分
取液体クロマトグラフィー〔カラム：　ＹＭＯ−Ｐａｃ
ｋ　　Ｓ−３４３１−１５０ＤＳ（山善■）、展開溶媒
ニアセトニトリル−水（８：２））を用いて精製し、０
．１１１１の目的とする誘導体１１を得た。

実施例１０　誘導体１２の合成 ジエチルアミン２．６　ｍｌと３−ヒドロキシ−４−二
トロペンズアルデヒド８．３４１とをメタノール１５１
１ｔに溶解し、シアノ水素化はう素ナトリウム０．４８
ｙのメタノール溶液５　ｍｌ゛を室温撹拌下に１０分間
で滴下した。更に室温で１時間撹拌後、水Ｌｏｏｍ／を
加えてＩＮ塩酸で中和した。この反応混合物からエーテ
ルで２度抽出し、抽出液を水で２回、飽和食塩水で１回
洗浄し１こ。次いで抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去して得た残渣２．６２Ｆをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液はクロロホルム−アセ
トン９：１）及び調製用シリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー（展開液は酢酸ｎ−ブチル）により精製して５−（
Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−２−二トロフェノー
ル０．７４９を得１こ。

こｎを実施例２と同様の方法で水素添加し、２−アミノ
−３−（Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノ）メチルフェノール０
．７！Ｍを得た。これとリファマイシン８　１．０４ｙ
とベンゼン１５０ｍ１とを用い実施例２と同様の方法に
より目的とする誘導体１２を０、２６　ｆ得た。

実施例１１　誘導体１３の合成 Ｗ、　Ｋｕｍｐらの方法〔ヘルベティカ・キミ力・アク
タ（Ｈｅ１ｖ、　Ｏｈｉｍ、　Ａｃｔａ　）、５６巻、
２３４８頁、１９７８年〕に従って合成した５′−メチ
ルベンゾキサジノリファマイシン０．７９ｆをジメチル
スルホキシド１０ｔｌに溶解し、ピペリジン０．１５１
１？と二酸化マンガン０．７９９を加え、室温で撹拌−
昼夜反応させた。反応液に酢酸エチル８００ｇ／を加え
、濾過助剤を用いて二酸化マンガンを戸別した。

Ｐ液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥しｒコ。乾燥剤を戸別し、溶媒を減圧下に留去した
。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
は酢酸エチル）を３度繰り返し精製し、目的とする誘導
体１８を０．０９ｙ得ｔこ。

実施例１２　誘導体１４の合成 Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２０１９４，Ｌ　ｆの８００ｍ＋／水溶
液中に４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド５０１
を加え８時間加熱還流後放冷し、反応液をエーテルで抽
出洗浄した。水層に塩化ナトリウムを加え飽和させ、生
じｒこ２−アミノ−４−ホルミルチオフェノールナトリ
ウム塩の沈澱を炉腹し、乾燥させ３８．３ｆの残渣を得
た。得らｎた残渣を水６００ａ＋ｔに溶解し、不溶物を
戸別し、枦液喘こ塩化亜鉛濃厚水溶液を水冷下に徐々に
加えｆコ。生じた黄色の沈澱を戸数し、水、メタノール
で洗浄後、乾燥し、２−アミノ−４−ホルミルチオフェ
ノール亜鉛塩を２９．１２得た。

得られた２−アミノ−４−ホルミルチオフェノール亜鉛
塩２４．３ｙを細かく砕きエタノール８００ｍ１に懸濁
し、３−ブロモリファマイシンＳ（特開昭５４−９５５
９９に記載の方法に従って合成）１００ｇを加えて室温
で３時間撹拌した。不溶物を戸別し、Ｐ液の溶媒を減圧
下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、水洗した。

クロロホルム層のクロロホルムを減圧下に留去し得ら口
た残渣をワコーゲル■Ｃ−２００を担体とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液はクロロホルム−
アセトン９５：５）により精製して５９．３１の目的と
する誘導体１４を得た。

実施例１３　誘導体１５の合成 実施例１２で得た誘導体１４　３０Ｆを２１０１１１１
のエタノールに溶解し、これを氷水で冷却した。

こｎにエタノールｌ１ｇ／に溶解した水素化はう素ナト
リウム０．２’＃を加え、３０分間撹拌した。

反応液を濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液はクロロホルム−アセトン
９５：５）により精製して２８．８ｙの目的とする誘導
体１５を得た。

実施例１４　誘導体１６の合成 ４−クロロ−３−二トロベンジルアルコール１．８８ｆ
をアセトン２０ｍ１に溶解し、これに乾燥脱水した炭酸
カリウム１．５２１を懸濁し、ヨウ化メチル０．７５ｇ
／を加え、室温で２４時間撹拌した。

反応液を濾過後、減圧乾固し残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ｍ出液はクロロホルム）により精製
して１−クロロ−４−メトキシメチル−２−二トロベン
ゼン０．６８ｇを得た。

得らｎた１−クロロ−４−メトキシメチル−２−ニトロ
ベンゼン１．０８ｆをＮａ２Ｓ・９Ｈ２０３，８５ｆの
２５ａ＋ｌ水溶液に加え、１６時間加熱還流放冷した。

反応液を濾過し、Ｐ液に細かく砕いた塩化亜鉛１．８４
１を加え、室温で６時間撹拌した。生じた沈澱を戸別し
；得らｎｔこ沈澱をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−水
に溶解し、食塩を加えて再度沈澱を生じさせた。得られ
た沈澱を戸別、乾燥し２−アミノ−４−メトキシメチル
チオフェノール亜鉛塩０．５７ｇを得た。

得られた２−アミノ−４−メトキシメチルチオフェノー
ル亜鉛塩０．３８ｙを細かく砕きエタノール１０ｓ／に
懸濁し、３−ブロモリファマイシン８１．２４ｇとを加
え、室温で４時間撹拌した。不溶物を戸別し、ｆＰ液の
溶媒を減圧下に留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、
水洗した。クロロホルム層のクロロホルムを減圧下に留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液はクロロホルム−アセトン９５：５）ｌこ
より精製して、０．２８９の目的とする誘導体１６を得
た。

実施例１５　誘導体１７の合成 ４−クロロ−３−二トロベンジルアルコール８．７５ｆ
を塩化メチレン２０耐に溶解し、３．４−シヒドロピラ
ン２．１　ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニ
ウム塩０．５ｙを加え、室温で６時間撹拌しｔこ。反応
液を水洗し、塩化メチレンを減圧留去し、４−クロロ−
３−ニトロテトラヒドロピラニルオキシメチルベンゼン
（化合物Ａ）５．２３ダを得１こ。

以下、化合物Ａを実施例１２と同様に処理して３−ブロ
モリファマイシンＳ　　Ｌ、３９Ｆから目的とする誘導
体１７を０．１６ｆ得た。

実施例１６　誘導体１８の合成 ５ｍｌのメタノールにメチルアミン塩酸塩２８４ダを溶
解し、水酸化ナトリウム１５７ｑを加え、実施例１２に
記載した方法に従って合成した誘導体１４　５８０”Ｐ
をメタノール５ｍｌに溶解したものを加えた。次いで、
これにシアノ水素化はう素ナトリウム２６Ｍ１をメタノ
ール５ｘｌに溶解したものを加え、室温で６時間撹拌し
た。反応混合物に二酸化マンガン３５０ｑを加え、５分
間撹拌し、戸別した。Ｐ液に酢酸エチルを加えて水で２
回洗浄し、更に飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を硫酸
ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を濃縮、乾固した。残渣
をシリカゲルヵラムクロマトグラフィー（溶出液はクロ
ロホルム−メタノール８：２）で精製し、９１′ｑの目
的とする誘導体１８を得た。

実施例１７　誘導体２３の合成 ５ｙｔｌのメタノールにＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジア
ミン０．６６　ｍｌを溶解し、１２規定塩酸０．１６１
を加え氷冷しｒコ。こ口に、実施例１２の方法に従って
合成した誘導［１４８３０！Ｉｔｙをメタノール５ｔｘ
ｔに溶解しｒこものを加え、次いでシアノ水素化はう素
ナトリウム３８Ｍ９を加え、室温で２時間撹拌しｒコ。

反応混合物に二酸化マンガン０．５ｙを加え５分間撹拌
し、戸別し１こ。Ｐ液に酢酸エチルを加え、水で２回洗
浄し、更に飽和食塩水で１回洗浄し、有機層を硫酸ナト
リウムで脱水乾燥し、溶媒を濃縮、乾固しｆこ。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液はクロロ
ホルム−メタノール９：１）により精製し、５７Ｍ９の
目的とする誘導体２３を得た。

実施例１８〜２８　誘導体１９〜２２および２４〜３０
の合成

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の式〔 I 〕で表わされるリファマイシン誘
   導体およびその塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ｛｛式中、Ｘ＾１は酸素原子または硫黄原子を表わし、
   Ｒ＾１はホルミル基、炭素数１〜３のハロゲン置換アル
   キル基、炭素数１〜４のアシル基、もしくは−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍＸ＾２｛ｍは１〜４の整数を示し、Ｘ＾２は水
   酸基、シアノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、テトラ
   ピラニルオキシ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１
   〜４のアシルオキシ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＾２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、また
   は炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ＾３
   は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６
   のモノまたはジヒドロキシアルキル基、または▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｎは１〜４の整数を示し、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または相異なる炭素数１〜３のア
   ルキル基を示す）で表わされる基を示す〕で表わされる
   基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＾３はＣＨ＿２、Ｃ＝Ｏまたは酸素原子を示す）で
   表わされる基、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＾４は水素原子、炭素数１〜４のヒドロキシアルキ
   ル基、または▲数式、化学式、表等があります▼で表わ
   される基を示す）で表わされる基を示す｝で表わされる
   基を表わす。｝｝
2. （２）式〔 I 〕に於て、Ｘ＾１が酸素原子である特許
   請求の範囲第１項記載のリファマイシン誘導体およびそ
   の塩。
3. （３）式〔 I 〕に於て、Ｘ＾１が硫黄原子である特許
   請求の範囲第１項記載のリファマイシン誘導体およびそ
   の塩。
4. （４）下記の式〔 I 〕で表わされるリファマイシン誘
   導体またはその塩を有効成分とする抗菌剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 ｛｛式中、Ｘ＾１は酸素原子または硫黄原子を表わし、
   Ｒ＾１はホルミル基、炭素数１〜３のハロゲン置換アル
   キル基、炭素数１〜４のアシル基、もしくは−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍＸ＾２｛ｍは１〜４の整数を示し、Ｘ＾２は水
   酸基、シアノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、テトラ
   ピラニルオキシ基、炭素数１〜４のアシル基、炭素数１
   〜４のアシルオキシ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＾２は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、また
   は炭素数１〜４のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ＾３
   は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６
   のモノまたはジヒドロキシアルキル基、または▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｎは１〜４の整数を示し、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または相異なる炭素数１〜３のア
   ルキル基を示す）で表わされる基を示す〕で表わされる
   基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＾３はＣＨ＿２、Ｃ＝Ｏまたは酸素原子を示す）で
   表わされる基、あるいは ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｘ＾４は水素原子、炭素数１〜４のヒドロキシアルキ
   ル基、または▲数式、化学式、表等があります▼で表わ
   される基を示す）で表わされる基を示す｝で表わされる
   基を表わす。｝｝