CH640136A5 - Derives de la dibenzothiepinne et procedes pour les synthetiser. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D337/14—[b,f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Cette invention concerne de nouveaux dérivés de la dibenzothié-pinne représentés par la formule I ainsi que des procédés pour leur préparation:
30
R.
r
(ii)
(III)
dans lesquelles Ri est défini comme ci-dessus.
Dans les composés de formule I, on prend de préférence ceux dont le groupe Rj est un atome d'halogène ou un groupe alkoxyle inférieur possédant entre 1 et 5 atomes de carbone.
D'après l'invention présentée ici, les composés de formule I sont préparés par l'un des procédés décrits ci-dessous.
Procédé 1
ch3
chconh,
dans lequel R3 représente un atome d'halogène ou un des groupes nitro ou trihalogénométhyle ou alors un groupe alkoxyle inférieur qui possède entre 1 et 5 atomes de carbone.
D'après le procédé 1, les corps de formule V sont produits par la cyclisation des corps de formule IV ou des dérivés actifs de ceux-ci.
La réaction est effectuée de préférence pendant 0,5 à 4 h entre 70 et 200° C, en présence ou non d'un solvant tel que le benzène, le toluène ou le xylène et en présence d'un agent de condensation. Les agents de condensation appropriés utilisables comprennent par exemple l'acide polyphosphorique, l'ester polyphosphorique et 45 d'autres semblables.
Les produits de départ de formule IV peuvent être obtenus par la réaction suivante:
r.
a ch,
(VI> ÌOOR,
♦XX
(VII)
coch.
->
r,
H2
I ^ coori coch.
(VIII)
(XI) COORfj r,
î"2
coor
çh2 cooh x l
— chch.
(X)
cn l chch.
(IV)
640136
4
dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus, R4 représente un résidu d'ester, A et B représentent des atomes d'halogène ou un groupe mercapto d'un sel métallique et A est un atome d'halogène lorsque B est un groupe mercapto ou un sel métallique de celui-ci, et A est un groupe mercapto ou un sel métallique de celui-ci lorsque B est un atome d'halogène; X représente un atome d'halogène.
De manière plus spécifique, on fait réagir les corps de formule VI avec les dérivés de l'acétophénone de formule VII pour produire les composés de formule VIII qui sont réduits pour donner les composés de formule IX, qui sont ensuite halogénés pour donner les composés de formule X, qu'on fait ensuite réagir avec un cyanure métallique pour produire les composés de formule XI, qui sont hydroly-sés, et on obtient par ce moyen les corps de formule IV.
Procédé 2
?3
chconh,
dans lequel R3 est défini comme ci-dessus.
Selon le procédé 2, les composés de formule XII sont produits par l'hydrolyse des composés de formule V.
La réaction est effectuée par des moyens traditionnels, c'est-à-dire dans un solvant contenant une petite quantité d'eau, par
(XII)
ÏH3
chcooh exemple un alcool comme le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un 20 catalyseur comme de I'hydroxyde de potassium, de l'hydroxyde de sodium, de l'acide chlorhydrique ou sulfurique, et à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant.
(XIII)
Procédé 3
chconh^
dans lequel R5 représente un groupe alkoxyle inférieur possédant entre 1 et 5 atomes de carbone.
ho
(XIV)
0
seur comme l'acide bromhydrique.
D'après le procédé 3, les corps de formule XIV sont produits par 35 La réaction est effectuée de préférence dans un solvant acide tel l'hydrolyse des composés de formule XIII en présence d'un cataly-
que l'acide acétique ou l'acide formique, au point d'ébullition du solvant et pendant 2 à 5 h.
(XV)
Procédé 4
ch.
I 3
chcooh
(XVI)
ÏH3
chcoor
ïh3
chcoor,
îh3
chcooh
(XVIII)
dans lequel Rs représente un groupe alkyle inférieur contenant entre 1 et 5 atomes de carbone.
D'après le procédé 4, les composés de formule XVIII sont obtenus en faisant réagir les composés de formule XV ou leurs dérivés actifs avec un alcool contenant entre 1 et 5 atomes de carbone ou un dérivé actif de celui-ci, puis en réduisant le composé obtenu, de formule XVI, et finalement en hydrolysant le corps résultant de formule XVII.
Pour produire les composés de formule XVI à partir des corps de formule XV, on peut effectuer la réaction dans un alcool RsOH où R5 est défini comme ci-dessus, en présence d'un acide minéral comme l'acide sulfurique ou chlorhydrique, à une température variant entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant pendant 1 à 15 h.
55
Les dérivés actifs de l'alcool comprennent les diazoalkanes tels que le diazométhane. Lorsqu'on utilise du diazoalkane, la réaction est effectuée dans une solution d'éther contenant le diazoalkane, par exemple le diazométhane, à une température variant entre 0°C et la 60 température ambiante.
Pour produire les composés de formule XVII à partir des corps de formule XVI, on effectue la réaction sous forme de réduction ca-talytique en utilisant du palladium sur charbon actif dans un solvant tel que de l'acétone.
65 Pour produire les composés de formule XVIII à partir des composés de formule XVII on effectue la réaction d'après les méthodes traditionnelles, c'est-à-dire qu'on effectue la réaction dans de l'eau ou dans un solvant qui contient un peu d'eau, tel qu'un alcool
5
640 136
comme le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un catalyseur tel que de l'hydroxyde de potassium ou de sodium, à une température variant entre la température ambiante et le point d'ébullition du solvant.
Procédé 5
ÎH3
chcooh où R, est défini comme ci-desssus.
D'après le procédé 5, les composés de formule II sont obtenus en faisant réagir les composés de formule III ou leurs dérivés actifs avec de l'ammoniaque. Les dérivés actifs de formule III incluent les halo-génures d'acides et les mélanges d'anhydrides et d'esters activés. La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte comme le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène, le toluène ou le tétra-hydrofuranne, qui ne participe pas à la réaction, à une température comprise entre 0°C et le point d'ébullition du solvant pendant 1 à 20 h.
Les composés de l'invention présentée ici, de formule I, possèdent une excellente activité anti-inflammatoire qui est démontrée dans les exemples suivants.
On donne oralement à un groupe de 5 à 7 rats Wistar mâles, qui pèsent environ 100 g chacun, les composés de cette invention ainsi que de l'indométhacine à titre de comparaison, et on provoque un œdème dans les pattes postérieures par une injection sous-cutanée de 0,1 ml de carragénine à 1% 1 h après l'administration des composés à tester.
Après un certain temps, on mesure le volume des pattes postérieures. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau:
r.
Composé
Dose
% d'inhibition
Par rapport à
testé
(mg/kg)
après 3 h l'indométhacine
Composé 1
2
67,8
5,2
2
2
48,2
1,9
3
2
40,4
1,2
4
2
46,8
1,4
5
2
61,6
2,7
6
2
58,4
2,29
7
2
66,8
4,56
8
2
41,9
1,45
Indométhacine
2
34,5
1,00
Composé 1: 2-(10,ll-Dihydro-8-méthoxy-ll-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionamide.
Composé 2: Acide 2-(10,ll-dihydro-8-méthoxy-ll-oxodi-benzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique.
Composé 3: 2-(10,ll-Dihydro-8-éthoxy-ll-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionamide.
Composé 4: 2-(8-Chloro-l 0,11-dihydro-ll-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionamide.
Composé 5: Acide 2-(8-chloro-l 0,11-dihydro-11-oxodi-benzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique.
Composé 6: 2-(10,l l-Dihydro-8-fluoro-l l-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionamide.
Composé 7: Acide 2-( 10,11-dihydro-8-fluoro-11-oxodi-benzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique.
Composé 8: 2-(10,ll-Dihydro-7-fluoro-ll-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionamide.
Comme on peut le déduire des résultats du tableau, les composés présentés ici ont une excellente activité en comparaison avec l'indométhacine qui a été utilisée largement comme médicament antiinflammatoire.
\\
O
(ii)
Les composés de cette invention présentent des activités orales et parentérales et ils peuvent donc être formulés sous forme de doses 15 pour l'administration orale, parentérale, rectale ou topique. Les doses pour l'administration orale comprennent les comprimés, capsules, pilules, poudres et granules. Dans les doses sous forme solide, les composés actifs sont mélangés à un diluant inerte au moins tel que du sucrose, du lactose ou de l'amidon. De telles doses incluent 20 habituellement d'autres substances que le diluant inerte, telles que des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium. Dans le cas des capsules, comprimés et pilules, la dose peut contenir des agents tampons. En outre, les tablettes et pilules peuvent être recouvertes d'un revêtement entérique.
25 Les doses sous forme liquide pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs qui sont acceptables du point de vue pharmaceutique et qui contiennent habituellement de l'eau pure et des alcools.
A côté du diluant inerte, ces compositions peuvent aussi contenir 30 des adjuvants tels que des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension ainsi que des agents adoucissants aromatisants et parfumants.
Les préparations parentérales comprennent les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les suspensions et les émulsions. Des 35 exemples typiques de solvants non aqueux comprennent le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales comme l'huile d'olive et les esters organiques injectables comme l'oléate d'éthyle.
Les compositions pour l'administration rectale sont sous forme de suppositoires qui peuvent contenir en plus des substances actives, des excipients comme du beurre de cacao ou une cire à suppositoire.
Le dosage de l'ingrédient actif dans chaque composition de cette invention peut être différent. Il est cependant nécessaire que la quantité d'ingrédient actif soit telle que l'on obtienne une dose appropriée. Le dosage dépend de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement. De manière générale, la dose appropriée se situe entre 0,3 et 20 mg/kg de poids du corps humain par jour pour obtenir un soulagement effectif de l'inflammation.
Cette invention est illustrée dans les exemples ci-dessous avec plus de détails.
Exemple 1:
55 2-(10,1l-Dìhydro-8-méthoxy-l 1-oxodibenzo(bf) thièpinnyl-2)-propionamide
On brasse un mélange de 1,0 g d'acide 2-(4-a-cyanoéthyl)phényl-thio-5-méthoxyphénylacétique et 20,0 g d'acide polyphosphorique à 75°C pendant 3 h. Après l'achèvement de la réaction, on ajoute de 60 l'eau glacée au mélange de façon à décomposer l'excès d'acide polyphosphorique et on extrait le mélange au chloroforme. L'extrait est lavé tour à tour avec de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir 65 un résidu que l'on fait passer sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice et que l'on élue par un mélange chloro-forme/méthanol (100/1), ce qui donne une substance solide. Celle-ci est recristallisée dans de l'éthanol pour donner 0,58 g (rendement
50
640136
6
58%) de 2-(10,l l-dihydro-8-méthoxy-l l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous la forme d'une poudre ayant un point de fusion situé entre 186 et 188°C.
IRvKBr cm-i; 3400 (NH), 3160 (NH), 1660 (C=0) RMN (CDC13)5:1,40 (3H, d, J=7 Hz, CH3CH=)
3,76 (3H, s, CH30)
4,24 (2H, s, ArCH2)
5,94 (2H, large s, NH2)
6,56-7,56 (5H, m, protons aromatiques) 8,02 (1H, d, 2 Hz, proton aromatique)
SM m/e: 327 (M+)
Exemple 2:
A cide 2-(10,1 l-dihydro-8-méthoxy-ll-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2 ) -propionique
On chauffe à reflux un mélange de 0,1 g de 2-(10,l l-dihydro-8-méthoxy-ll-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide, 1,0 g d'hydroxyde de sodium, 10 ml d'eau et 20 ml d'éthanol, pendant 3 h. Après l'achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu, auquel on ajoute de l'eau glacée, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice et on élue avec un mélange chloroforme/benzène (4/1), ce qui donne une substance solide. Cette substance est recristallisée dans un mélange benzène/n-hexane pour donner 35 mg (rendement 35%) d'acide 2-(10,l l-dihydro-8-méthoxy-1 l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique sous la forme d'une poudre ayant un point de fusion de 152-153°C.
IRvKBr cm-i; 1700, 1660 (C=0)
RMN (CDC13)5:1,46 (3H, d, J=7 Hz, CH3CH=) •
3,70 (1H, q, J=7 Hz, CH3CH=)
3,76 (3H, s, CH30)
4,28 (2H, s, ArCH2)
6,56-7,56 (5H, m, protons aromatiques) 8,06 (1H, d, J=2Hz, proton aromatique) 9,86 (1H, s large, COOH)
SM m/e: 328 (M+)
Exemple 3:
2-(10,1 l-Dihydro-8-èthoxy-l 1 -oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2 ) -propion-amide
On brasse un mélange de 1,0 g d'acide 2-(4-(a-cyanoéthyl)-phénylthio)-5-éthoxyphénylacétique et 20,0 g d'acide polyphosphorique pendant 3 h entre 70 et 75° C. Après l'achèvement de la réaction, on ajoute à cela de l'eau glacée pour décomposer l'excès d'acide polyphosphorique et on extrait le mélange avec du chloroforme. On lave l'extrait tour à tour avec de l'eau, une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5% et de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice et on élue avec un mélange chloroforme/éthanol 100/1, ce qui donne une substance solide. Cette substance est recristallisée dans un mélange benzène/éther pour donner 0,3 g (rendement 30%) de 2-(10,ll-dihydro-8-éthoxy-ll-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 128-130° C.
IRvKBr cm-1: 3400 (NH), 3200 (NH), 1660 (C=O) RMN (CDC13)S: 1,40 (3H, t, J=7Hz, CH3CH2-)
1,44 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3,58 (1H, q, J=7Hz, CH3CH=)
4,00 (2H, q, J=7Hz, CH3CH2 -)
4,28 (2H, s, ArCH2)
5,80 (2H, large s, CONH2)
6,60-7,60 (5H, m, protons aromatiques) 8,04 (1H, s, proton aromatique)
SM m/e: 341 M+
Exemple 4:
Acide 2-( 10,1 l-dihydro-8-éthoxy-l 1-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2)-propionique
On chauffe à reflux pendant 3 h un mélange de 70 mg de 2-(10,11 -dihydro-8-éthoxy-11 -oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propion-amide, 800 mg d'hydroxyde de sodium, 5 ml d'eau et 5 ml d'éthanol. Après l'achèvement de la réaction, on élimine le solvant pour obtenir un résidu auquel on ajoute de l'eau et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique à 10%, puis on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice et on l'élue avec un mélange chloroforme/benzène (4/1), et on obtient ainsi 26 mg (rendement 37%) d'acide 2-(10,l l-dihydro-8-éthoxy-l l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique sous la forme d'une huile.
IRvgfr cm-': 1710, 1670 (C=0)
RMN (CDC13)8: 1,38 (3H, t, J=7Hz, CH3CH2)
1,48 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3,72 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=)
4,00 (2H, s, ArCH2)
6,60-7,60 (5H, m, protons aromatiques) 8,12 (1H, d, J=2Hz, proton aromatique) 9,90 (1H, large s, COOH)
SM m/e: 342 (M+)
Exemple 5:
2- ( 8-Chloro-10,l 1-dihydro-11-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2)-propion-amide
On brasse pendant 2 h un mélange de 7,0 g d'acide 2-(a-cyano-éthyl)phénylthio-5-chlorophénylacétique et 150,0 g d'acide polyphosphorique, cela à 105-110° C. Après l'achèvement de la réaction, on ajoute de l'eau glacée de façon à décomposer l'excès d'acide polyphosphorique, et on extrait le mélange avec du chloroforme. L'extrait est lavé tour à tour avec de l'eau, avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et on obtient un résidu qui est cristallisé dans un mélange chloroforme/n-hexane et qui donne 6,1 g (rendement 87%) de 2-(8-chloro-10,ll-dihydro-1 l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous la forme d'une poudre ayant un point de fusion de 180-181°C.
IRv&K cm-1: 3360 (NH), 3200 (NH), 1660 (C=0) RMN (DMSO-d6)8:1,35 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3,70 (1H, q, J=7Hz, CH3CH=)
4,36 (2H, s, ArCH2)
6,92 (2H, s, CONH2)
7,20-7,80 (5H, m, protons aromatiques) 8,12 (1H, s, proton aromatique)
Exemple 6:
Acide 2-(8-chloro-10,11-dihydro-l l-oxodibenzo(bf) thiépinnyl-2 )-propionique
On chauffe à reflux pendant 3 h un mélange de 0,4 g de 2-(8-chloro-10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo(b,f)thiépinne)propionamide, 6,0 g d'hydroxyde de sodium, 50 ml d'eau et 60 ml de méthanol. On élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu auquel on ajoute de l'eau glacée et qu'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique, et on extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation pour donner un résidu qui est cristallisé dans un mélange benzène/n-hexane pour donner 190 mg (rendement 47%) d'acide 2-(8-chloro-10,11-dihydro-l l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique sous la forme d'une poudre ayant un point de fusion entre 195 et 196°C.
IRvKBr cm-i; 1680 (C=0)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
640 136
RMN (DMSO-d6)5: 1,48 (3H, d, J = 7Hz, CH3CH=)
4,04 (1H, q, J=7Hz, CH3CH=)
4,60 (2H, s, ArCH2)
7,70-8,24 (5H, m, protons aromatiques) 8,48 (1H, s, proton aromatique)
Exemple 7:
2- ( 7-Chlor o-10,11-dihydro-11-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2 ) -propion-amide
On brasse un mélange de 0,5 g d'acide 2-(4-a-cyanoéthyl)phényl-thio-4-chlorophénylacétique et 10,0 g d'acide polypohosphorique à 100° C pendant 2 h. Après l'achèvement de la réaction, on ajoute de l'eau glacée pour décomposer l'excès d'acide polyphosphorique et on extrait le mélange avec du chloroforme. L'extrait est lavé tour à tour avec de l'eau, avec une solution à 5% d'hydrogénocarbonate de sodium et avec de l'eau, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et on obtient un résidu qui est cristallisé dans l'éthanol pour donner 370 mg (rendement 74%) de 2-(7-chloro-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo(b,f> thiépinnyl-2)-propionamide sous forme de plaquettes cristallines brun jaunâtre ayant un point d'ébullition de 207-208° C.
IRvKBr cm-': 3400 (NH), 3200 (NH), 1640 (C=0) RMN (DMSO-d6)S: 1,30 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3,64 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=)
4,30 (2H, s, ArCH2)
6,80 (2H, large s, CONH2)
7,32-7,76 (5H, m protons aromatiques) 8,00 (1H, s, proton aromatique)
Exemple 8:
Acide 2-(7-chloro-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo(bf)thiépinnyl-2)-propionique
On chauffe un mélange de 0,2 g de 2,(7-chloro-10,11-dihydro-l 1-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide, 10 g d'hydroxyde de potassium, 60 ml d'eau, 20 ml de tétrahydrofuranne et 200 ml de méthanol, cela pendant 5 h. Le solvant est éliminé par distillation pour donner un résidu auquel on ajoute de l'eau glacée, on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et on obtient un résidu qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice et on élue avec un mélange chloroforme/benzène (3/1), ce qui donne une substance solide. Celle-ci est recristalisée dans un mélange benzène/n-hexane pour donner 91 mg (rendement 45%) d'acide 2-(7-chloro-10,l 1-dihydro-l 1-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique sous forme de granulés cristallins jaune clair ayant un point de fusion de 142-143°C.
IRvKBr cm-i: 1700,168Ò(C=0)
RMN (CDC13)8: 1,44 (3H, d, J = 7Hz, CH3CH = )
3,66 (1H, q, J=7Hz, CH3CH=)
4,24 (2H, s, ArCH2)
7,10-7,56 (5H, m, protons aromatiques) 8,02 (1H, d, J = 2Hz, proton aromatique) 9,50 (1H, large s, COOÖ)
Exemple 9:
2-(9-Chloro-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo(bf) thiépinnyl-2 )-propion-amide
On brasse pendant 1,5 h à 70-80° C un mélange de 700 mg d'acide 2-chloro-6-(4-(l-cyanoéthyl)phénylthio)phénylacétique et 18 g d'acide polyphosphorique. Après l'achèvement de la réaction, on ajoute de l'eau glacée et on extrait le mélange avec du chloroforme. L'extrait est lavé tour à tour avec de l'eau, avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et finalement on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et on obtient des cristaux qui sont recristallisés dans l'éthanol pour donner 290 mg (rendement 42%) de 2-(9-chloro-10,11-dihydro-l 1-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 195-196° C.
IRv&fr cm-1; 3540, 3400 (CONH), 1680 (C=0) RMN (DMSO-d6)8: 1,28 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3,60 (1H, q, J = 7Hz, CH3CH=)
4,50 (2H, s, CH2CO)
6,80 (2H, s, CONH2)
7,10-7,60 (5H, m, protons aromatiques) 8,00 (IH, d, C1H)
Exemple 10:
Acide 2-(9-chloro-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo(bf) thiépinnyl-2 )-propionique
On chauffe à reflux pendant 14 h un mélange de 200 mg de 2-(9-chloro-10,11-dihydro-l l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propion-amide, 25 ml d'eau, 3 g d'hydroxyde de sodium, 30 ml de méthanol et 2 ml de tétrahydrofuranne. Après l'achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu auquel on ajoute de l'eau et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique à 10%, puis on extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec de l'eau et séché sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et on obtient des cristaux qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant du gel de silice, et on élue avec du chloroforme. Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 95 mg (rendement 48%) d'acide 2-(9-chloro-10,11-dihydro-l l-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionique sous forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion de 163-164° C.
mvCHCia cm-': 1710, 1680(C=0)
RMN (DMSO-d6)5: 1,34 (3H, d, J = 7Hz, CH3CH=)
3,78 (IH, q, J = 7Hz, CH3CH=)
4,56 (2H, s, CH2CO)
7,20-7,80 (5H, m, protons aromatiques)
8.00 (IH, d, QH)
Exemple 11:
2-(10,1 l-Dihydro-8-fluoro-11-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2 ) -propion-amide
A 100 mg d'acide 2-(4-(a-cyanoéthyl)phénylthio)-5-fluoro-phénylacétique on ajoute 2 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange pendant 30 min à 83° C. Après l'achèvement de la réaction, on ajoute de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution d'hydroxyde de sodium IN puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et finalement on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir des cristaux jaune pâle qui sont recristallisés dans un mélange acétone/n-hexane pour donner 46 mg (rendement 46%) de 2-(10,l l-dihydro-8-fluoro-l 1-oxodi-benzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous forme de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 224-225° C.
IRv&Br cm-': 3380, 3200 (CONH2), 1680, 1650 (C = 0) RMN (DMSO-d6)8:1,28 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3,62 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=)
4,33 (2H, s CH2CO)
6,80 (1H, large s, CONH2)
6,98-7,84 (6H, m, protons aromatiques et CONH2)
8.01 (1H, d, J=2Hz, CjH)
Exemple 12:
Acide 2- ( 10,1 l-dihydro-8-fluoro-l 1-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2 ) -propionique
A un mélange de 150 mg de 2-(10,ll-dihydro-8-fluoro-ll-oxo-dibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide et de 1,5 ml d'acide acétique on ajoute 1,5 ml d'acide bromhydrique et on chauffe à reflux en brassant pendant 1 h. On ajoute à cela de l'eau glacée et on extrait le
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mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir des cristaux bruns qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant 10 g de gel de silice et on élue avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1). Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/n-hexane pour donner 105 mg (rendement 70%) d'acide 2-(10,l l-dihydro-8-fluoro-ll-oxodibenzo(b,fjthiépinnyl-2-)-propionique sous forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion entre 213 et 214°C.
IRVmax cm-1:1700,1680 (C=0)
RMN (acétone-d6)S: 1,41 (3H, d, J=7HZ, CH3CH=)
3,75 (IH, q, J=7Hz, q, J=7Hz, CH3CH=) 4,31 (2H, s, CH2CO)
6,82-7,74 (5H, m, protons aromatiques) 7,98 (IH, d, J=2Hz, QH)
Exemple 13:
acide 2-( 10,11-dihydro-8-hydroxy-ll-oxodibenzo(bf) thiépinnyl-2)-propionique
On chauffe à reflux en brassant un mélange de 130 mg de 2-(10,11 -dihydro-8-méthoxy-l 1 -oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propion-amide, 20 ml d'acide bromhydrique et 8 ml d'acide acétique pendant 3 h. On élimine le solvant par distillation pour obtenir un résidu qui est extrait avec du chloroforme. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir des cristaux bruts qui sont recristallisés dans un mélange acétate d'éthyle/n-hexane pour donner 102 mg (rendement 82%) d'acide 2-(10,ll-dihydro-8-hydroxy-ll-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique sous la forme d'une poudre jaune pâle ayant un point de fusion de 216-217°C.
IRvCHCU cm-1; 1715, 1680 (C=0)
RMN (acétone-d6)8: 1,46 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3,86 (1H, q, J=7Hz, CH3CH=)
4,34 (2H, s, CH2CO)
6,70-8,28 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 14:
2-(10,ll-Dihydro-6-méthoxy-ll-oxodibenzo(bf)thiépinnyl-2)-propionamide
A 48 mg d'acide 2-(4-(a-cyanoéthyl)phénylthio)-3-méthoxy-phénylacétique on ajoute 1 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange à 70° C pendant 1 h. On ajoute à cela de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait tour à tour avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium, avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation pour obtenir une huile jaune qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant 3 g de gel de silice et on élue avec du chloroforme.
Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange chloroforme/méthanol pour donner 24 mg (rendement 50%) de 2-(10,ll-dihydro-6-méthoxy-11 -oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous la forme d'une poudre blanche ayant un point de fusion de 210-211e C.
IRvKBr cm-i; 3370, 3200 (NH2), 1660 (C=0)
RMN? cdci3 \5: ij44 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3,70 (1H, q, J=7Hz, CH3CH=)
3,86 (3H, s, OCH3)
4,31 (2H, s, CH2CO)
6,80-7,7 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 15:
Acide 2-(10,1 l-dihydro-6-méthoxy-l 1-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2 ) -propionique
A un mélange de 273 mg de 2-(10,l l-dihydro-6-méthoxy-l 1-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide et de 8 ml d'éthanol on ajoute 800 mg d'hydroxyde de potassium dilués dans 2 ml d'eau, et on chauffe à reflux en brassant pendant 6 h. Le solvant ou éthanol est éliminé par distillation pour donner un résidu auquel on ajoute de l'eau et on lave le mélange avec du benzène. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est alors lavé par une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et on obtient, une huile jaune-brun qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant 9 g de gel de silice, et on élue avec du chloroforme pour obtenir des cristaux jaune clair. Les cristaux sont recristallisés dans un mélange benzène/n-hexane pour donner 165 mg (rendement 60%) d'acide 2-(10,1 l-dihydro-6-méthoxy-l l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propio-nique sous forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion de 176-178° C.
IRvgBr cm 1: 1710,1670 (C=0)
RMN (CDC13)8: 1,50 (3H, d, J=7Hz, CH3CH=)
3,80 (IH, q, J=7Hz, CH3CH=)
3,86 (3H, s, OCH3)
4,33 (2H, s, -CH2CO-)
6,72-7,72 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 16:
2-(10,11-Dihydro-7-fluoro-l 1-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2 ) -propion-amide
A 1,2 g d'acide 2-(4-(a-cyanoéthyl)phénylthio)-4-fluorophényl-acétique on ajoute 25 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange à 85° C pendant 45 min. Après refroidissement, on ajoute de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir des cristaux jaunes qui sont recristallisés dans du benzène, ce qui donne 0,6 g (rendement 50%) de 2-(10,ll-dihydro-7-fluoro-11 -oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous forme de cristaux jaune pâle qui ont un point de fusion de 176,5-177,5°C.
IRvKgr cm-1: 3400, 3200 (NH2), 1650 (C=0)
RMN(oM^o-do)®' 34 (3H- d'J=7Hz> =CHC1,H3)
3,60 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3)
4,22 (2H, s, -CH2CO-)
6,36 (1H, large s, -CONH)
6,90-8,00 (7H, m, protons aromatiques) et NH2)
Exemple 17:
Acide 2-(10,l l-dihydro-7-fluoro-l 1-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2)-propionique
A un mélange de 300 mg de 2-(10,l l-dihydro-7-fluoro-l 1-oxodi-benzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide et de 3 ml d'acide acétique on ajoute 3 ml d'acide chlorhydrique et on brasse le mélange résultant pendant 2 h à 100° C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est réextrait avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir des cristaux jaunes qui sont recristallisés dans le benzène, ce qui donne 200 mg (rendement 67%) d'acide 2-(10,ll-dihydro-7-fluoro-ll-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)propionique sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 147,5-148° C.
IRvKBr on-1:1690,1670 (C=0)
RMN (CDC13)8:1,44 (3H,d,J=7Hz, =CHCH3) -3,74 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3)
4,32 (2H, s, -CH2CO-)
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Exemple 18:
2-( 10,ll-Dihydro-9-méthoxy-ll-oxodibenzo(bf)thiépinnyl-2)-propionamide
A 1,3 g d'acide 2-(4-(a-cyanoéthyl)phénylthio)-6-méthoxy-phénylacétique on ajoute 15 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange pendant 1 h à 100°C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et on obtient un résidu qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant 12 g de gel de silice, et on élue avec du chloroforme pour obtenir des cristaux jaune clair. Les cristaux sont recristallisés dans du benzène pour donner 0,4 g (rendement 30%) de 2-(10,l l-dihydro-9-méthoxy-l l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous forme de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 178-180° C.
IRv&Br cm-1: 3400, 3200 (NH2), 1655 (C=0)
rmn(dmdso'-05: J'38 <3H' d'J = 7Hz> =CHCH3)
3,54 (1H, q, J=7Hz, = CHCH3)
3,79 (3H, s, -OCH3)
4,45 (2H, s, -CH2CO-)
5,87-6,25 (2H, large s, -CONH2)
6,63-7,95 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 19:
A cide 2-(10,1 l-dihydrto-9-méthoxy-l 1-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2 ) -propionique
A un mélange de 180 mg de 2-(10,l l-dihydro-9-méthoxy-l 1-oxo-dibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide et de 5 ml d'éthanol on ajoute 700 mg d'hydroxyde de potassium dilués dans 5 ml d'eau et on brasse le mélange à 75° C pendant 1 h, puis à 85° C pendant encore 2 h. L'éthanol est éliminé par distillation pour donner un mélange auquel on ajoute de l'eau, et le mélange résultant est lavé avec du chloroforme. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation pour donner une substance huileuse rouge qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant 3 g de gel de silice, et on élue avec du chloroforme, ce qui donne 48 mg (rendement 27%) d'acide 2-(10,ll-dihydro-9-méthoxy-ll-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-pro-pionique sous la forme d'une substance huileuse jaune.
IRvmax cm-1: 1710,1680 (C = 0)
RMN (CC14)8: 1,42 (3H, d, J = 7Hz, =CHCH3)
3,68 (IH, q, J=7Hz, = CHCH3)
3,84 (3H, s, -OCH3)
4,36 (2H, s, -CH2CO-)
6,80-8,16 (6H, m, protons aromatiques)
11,40(1 H, larges, -COOH)
Exemple 20:
2-( 10,1 l-Dihydro-7-méthoxy-l 1-oxodibenzo (bf) thiépinnyl-2 )-propionamide
A 1,90 g d'acide 2-(4-(a-cyanoéthyl)phénylthio)-4-méthoxy-phénylacétique on ajoute 40 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange à 80° C pendant 1,5 h. Après refroidissement, on ajoute de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution à 5% d'hydroxyde de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation pour obtenir une huile jaune qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant 50 g de gel de silice et on élue avec un mélange chloroforme/éthanol (50/1) pour obtenir une huile jaune clair. Celle-ci est recristallisée dans du benzène pour donner 0,64 g (rendement 33%) de 2-(10,ll-dihydro-7-méthoxy-ll-oxodi-
benzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous forme de cristaux incolores ayant un point de fusion de 154-155° C.
IRv&Br cm-i; 3390, 3200 (NH2), 1650 (C=0)
RMN (CDC13)8: 1,47 (3H, d, J=7Hz, =CHCH3)
3,64 (1H, q, J=7Hz, = CHCH3)
3,82 (3H, s, OCH3)
4,30 (2H, s, -CH2CO-)
5,76 (2H, large s, -CONH2)
6,89-8,10 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 21:
Acide 2-( 10,1 l-dihydro-7-méthoxy-ll-oxodibenzo(bf)thiêpinnyl-2)-propionique
A un mélange de 393 mg de 2-(10,l l-dihydro-7-méthoxy-l 1-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide et de 12 ml d'éthanol on ajoute 1,2 g d'hydroxyde de potassium dilué dans 3 ml d'eau et on chauffe le mélange à reflux en brassant pendant 7,5 h. L'éthanol est éliminé par distillation pour obtenir un mélange auquel on ajoute de l'eau, et le mélange résultant est lavé avec du benzène. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillatiçn et on obtient une huile orange qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant 10 g de gel de silice et on élue avec du chloroforme, ce qui donne 138 mg (rendement 33%) d'acide 2-(10,l l-dihydro-7-méthoxy-l 1-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique sous la forme d'une huile jaune pâle.
IRvCHCU cm-i; i7io, 1375 (C=0)
RMN (CDC13)8: 1,40 (3H, d, J=7Hz, =CHCH3)
3,68 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3)
3,71 (3H, s, -OCH3)
4,22 (2H, s, -CH2CO-)
6,80-8,15 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 22:
2-(10,ll-Dihydro-8-trifluorométhyl-ll-oxodibenzo(bf)thiépinnyl-2)-propionamide
A 100 mg d'acide 2-(4-(a-cyanoéthyl)phénylthio)-5-trifluoro-méthylphénylacétique on ajoute 2 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange à 85° C pendant 45 min. Après refroidissement, on ajoute de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on obtient des cristaux jaunes qui sont recristallisés dans du benzène pour donner 40 mg (rendement 40%) de 2-(10,1 l-dihydro-8-trifluorométhyl-l l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide sous forme de cristaux jaune pâle ayant un point de fusion de 159-161 °C.
IRvgBr cm-1: 3380, 3200, (NH2), 1670 (C = 0)
RMN(DCDCi_3d )5: U44 (3H, d, J=7Hz, =CHCH3)
3,68 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3)
4,40 (2H, s, -CH2CO-)
6,10, 6,90 (2H, larg s, -CONH2)
7,54-8,16 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 23:
Acide 2-( 10,1 l-dihydro-8-trifluorométhyl-l l-oxodibenzo(bf)-thiépinny 1-2) -propionique
A un mélange de 40 mg de 2-(10,l l-dihydro-8-trifluorométhyl-ll-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide et de 1 ml d'éthanol on ajoute 200 mg d'hydroxyde de sodium dilués dans 1 ml d'eau, et on brasse le mélange à 75° C pendant 5 h. Après refroidissement, on élimine l'éthanol par distillation et on obtient un résidu auquel on ajoute de l'eau, et on lave le mélange résultant avec du chloroforme. La couche aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique et on
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extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de. sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et on obtient une huile jaune qui est séparée par Chromatographie en couche mince et développée avec un mélange chlroforme/méthanol (10/1), et on obtient ainsi 15 mg (rendement 38%) d'acide 2-(10,l l-dihydro-8-trifluorométhyl-1 l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique sous la forme d'une huile jaune clair.
IRVCHCI3 cm-': 1710, 1675 (C=0)
RMN (CDC13)8:1,49 (3H, d, J=7Hz, = CHCH3)
3,72 (1H, q, J=7Hz, =CHCH3)
4.41 (2H, s, -CH2CO-)
7,35-8,13 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 24 ■'
2-(10,ll-Dihydro-8-nitro-ll-oxodibenzo(bf)thiépinnyl-2)-propion-amide
A 1,7 g d'acide 2-(4-(a-cyanoéthyl)phénylthio)-5-nitrophényl-acétique on ajoute 34 g d'acide polyphosphorique et on brasse le mélange à 90° C pendant 2 h. On ajoute à cela de l'eau glacée et on extrait le mélange résultant avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution à 1 % d'hydroxyde de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et finalement on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on obtient un résidu. On élimine le solvant par distillation et on obtient une huile jaune qui cristallise dans du méthanol, et on obtient ainsi 0,5 g (rendement 30%) de 2-( 10,11 -dihydro-8-nitro-l 1 -oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propion-amide sous la forme d'une poudre jaune clair ayant un point de fusion de 207-209° C.
IRvKfr cm-1: 3380, 3190 (NH2), 1670,1650 (C=0)
RMN? cdci3 \5; 137 (3H> dj J = 7HZ; =CHCH3)
3,67 (1H, q, J=7Hz, =CHCH3)
4,44 (2H, s, -CH2CO-)
6,50, 7,26 (2H, large s, -COBH2)
7,53-8,27 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 25:
Acide 2-( 10,1 l-dihydro-8-nitro-l l-oxodibenzo(bf) thiépinnyl-2)-propionique
On chauffe à reflux en brassant un mélange de 3 ml d'acide chlorhydrique concentré, 3 ml d'acide acétique et 0,33 g de 2-(10,ll-dihydro-8-nitro-ll-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide, cela pendant 3,5 h. On concentre le mélange réactionnel puis on ajoute de l'eau. Ensuite, on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on extrait à nouveau l'extrait obtenu avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On acidifie l'extrait avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on obtient une substance solide brune qui est passée sur une colonne de Chromatographie contenant 6 g de gel de silice et on élue avec du chloroforme pour obtenir des cristaux jaune clair. On recristallise les cristaux dans du chloroforme pour obtenir 0,14 g (rendement 43%) d'acide 2-(10,l l-dihydro-8-nitro-l 1-oxodi-benzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionique sous la forme d'une poudre jaune pâle ayant un point de fusion de 209,5-211°C.
IRvKfr cm-': 1710, 1675 (C=0)
RMN (CDC13)8: 1,47 (3H, d, J = 7Hz, =CHCH3)
3,70 (1H, q, J=7Hz, =CHCH3)
4.42 (2H, s, -CH2CO-)
7,43-8,23 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 26:
2-( 10,1 l-Dihydro-8-nitro-l l-oxodibenzo(bf) thiépinnyl-2 )-propionate de méthyle
A 72 mg d'acide 2-( 10,11 -dihydro-8-nitro-11 -oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionique on ajoute 10 ml d'une solution de diazométhane dans l'éther et 1 ml de méthanol, et on brasse le mélange à température ambiante pendant 30 min. On ajoute ensuite de l'acide acétique et on rend le mélange alcalin par addition d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis on extrait avec du benzène. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation et on obtient une huile jaune qui est passée sur une colonne de Chromatographie contenant 2 g de gel de silice, et on élue avec du chloroforme. On obtient ainsi 44 mg (rendement 57%) de 2-(10,l l-dihydro-8-nitro-l l-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionate de méthyle sous la forme d'une huile jaune. IRvCHa, cm-': 1735, 1680 (C=0)
RMN (CDC13)8:1,50 (3H, d, J = 7Hz, =CHCH3)
3m65 (3H, s, -COOCH3)
3,75 (IH, q, J=7Hz, =CHCH3)
4,45 (2H, s, -CH2CO-)
7,37-8,27 (6H, m, protons aromatiques)
Exemple 27:
2-(8-Amino-10,11-dihydro-l l-oxodibenzo(bf) thiépinnyl-2)-propio-nate de méthyle
A un mélange de 40 mg de 2-(10,l l-dihydro-8-nitro-l 1-oxodi-benzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionate de méthyle et de 3 ml d'acétone on ajoute une petite quantité de palladium sur charbon à 10% et on soumet le mélange obtenu à une réduction catalytique.
Le mélange réactionnel est filtré sous vide sur de la célite pour enlever le catalyseur. On élimine le solvant par distillation et on obtient une huile jaune qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant 2 g de gel de silice et on élue avec du chloroforme pour obtenir 13 mg (rendement 36%) de 2-(8-amino-10,ll-dihydro-1 l-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.
IRvCHCI3 cm-': 3400 (NH2), 1730, 1670 (C=0)
RMN (CDC13)8: 1,46 (3H, d, J = 7Hz, =CHCH3)
3,58 (3H, s, -COOCH3)
3,70 (IH, q, J = 7Hz, =CHCH3)
4,22 (2H, s, -CH2CO-)
Exemple 28:
Acide 2-(8-amino-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo(bf) thiépinnyl-2 )-propionique
A un mélange de 78 mg de 2-(8-amino-10,l 1-dihydro-l 1-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionate de méthyle et de 3 ml de méthanol on ajoute sur bain de glace 200 mg d'hydroxyde de potassium dilués dans 3 ml d'eau et on brasse le mélange résultant pendant 6 h à température ambiante. Après avoir filtré le mélange réactionnel pour éliminer les parties insolubles, on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé avec une solution saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On élimine le solvant par distillation et on obtient une substance solide qu'on passe sur une colonne de Chromatographie contenant 2 g de gel de silice et on élue avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1), et on obtient des cristaux jaunes. Les cristaux ainsi obtenus sont recristallisés dans un mélange chloroforme/méthanol pour donner 49 mg (rendement 75%) d'acide 2-(8-amino-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionique sous forme de cristaux jaune clair ayant un point de fusion de 189-191° C.
IRvKBr cm-': 3360, 3280 (NH2), 1710, 1650 (C=0) RMN (acétone-d6)S: 1,43 (3H, d, J=7Hz, =CHCH3)
4,20 (2H, s, -CH2CO)
6,52 (1H, dd, J=9, 3Hz, C7H)
6,78 (1H, d, J=3Hz, C9H)
7,28-7,83 (3H, m, protons aromatiques) 8,09 (1H, d,J=3Hz,CaH)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
R
Claims (19)
- 640 136REVENDICATIONS1. Composé de formule (I) :sv dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus, ou d'un dérivé réactif de celui-ci.
- 12. Procédé de préparation d'un acide de formule (XII) :fh3chcor,(I)
- r.0dans laquelle R] représente un atome d'halogène ou un groupe hy-droxyle, nitro, amino, trihalogénométhyle, ou alkoxyle inférieur possédant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 représente un groupe hydroxy ou amino.
- 2. Composé selon la revendication 1 de formule (II):ïh3chcooh(XII)hCQCl r>chconh,(ii)dans laquelle R3 représente un atome d'halogène ou un des groupes nitro, trihalogénométhyle ou alkoxyle inférieur qui contient de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé par l'hydrolyse d'un amide de formule (V):15
- r.(v)dans laquelle R, représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, trihalogénométhyle ou alkoxyle possédant de 1 à 5 atomes de carbone.
- 3. Composé selon la revendication 1 de formule (III) :dans laquelle R3 est défini comme ci-dessus.
- 13. Procédé de préparation d'un acide de formule (XIV):r25H°-0C(III)ÏH3chcooh(XIV)dans laquelle R! représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy, nitro, amino, trihalogénométhyle ou un groupe alkoxyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone.
- 4. 2-(10,ll-Dihydro-8-fluoro-ll-oxodibenzo(b,f)thiépinnyl)-2)-propionamide en tant que composé selon la revendication 1.
- 5. Acide 2-(10,l l-dihydro-8-méthoxy-l l-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionique en tant que composé selon la revendication 1.
- 6. Acide 2-(8-chloro-10,l 1-dihydro-l l-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionique en tant que composé selon la revendication 1.
- 7. Acide 2-(10,l l-dihydro-7-fluoro-l l-oxodibenzo(b,f)-thiépinnyl-2)-propionique en tant que composé selon la revendication 1.
- 8. 2-( 10,11 -Dihydro-7-fluoro-11 -oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide en tant que composé selon la revendication 1.
- 9. 2-(8-Chloro-10,11 -dihydro-11 -oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide en tant que composé selon la revendication 1.
- 10. 2-( 10,11 -Dihydro-8-éthoxy-11 -oxodibenzo(b,f)thiépinnyl-2)-propionamide en tant que composé selon la revendication 1.
- 11. Procédé de préparation d'un composé de formule (V) :caractérisé par l'hydrolyse d'un amide de formule (XIII):R5(XIII)35 0dans laquelle Rs représente un groupe alkoxyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, en présence d'acide bromhydrique. 14. Procédé de préparation d'un acide de formule (XVIII):chcooh (XVIII)45 caractérisé par l'hydrolyse d'un ester de formule (XVII):ÏH3— chcoor,50(XVII)chconh,(v)j;dans laquelle Rs représente un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone.
- 15. Procédé de préparation d'un acide de formule (XVIII):dans laquelle R3 représente un atome d'halogène ou un groupe nitro, trihalogénométhyle, ou un groupe alkoxyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé par la cyclisation d'un acide de formule (IV):chcooh (XVIII)caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé de formule (XV) ou un de ses dérivés réactifs:
- r.(iv)coohïh3chcooh(XV)3640 136sur un alcool possédant de 1 à 5 atomes de carbone ou sur un dérivé réactif de celui-ci pour produire un composé de formule (XVI):.s . ^ ch.
- R.chcooh,(XVI)(I)dans laquelle R5 représente un groupe alkyle inférieur qui contient de 1 à 5 atomes de carbone, et par le fait que l'on réduit ensuite le corps de formule (XVI) pour obtenir un composé de formule (XVII):s ^ ch.Dans cette formule, R! représente un atome d'halogène ou un des groupes nitro, amino, trihalogénométhyle, ou alors un groupe alio koxyle inférieur qui possède entre 1 et 5 atomes de carbone, et R2 représente un hydroxyle ou un groupement amine.Les composés de formule I sont divisés en deux groupes de composés de formules respectives II et III :chcoor^ (XVII)dans laquelle R5 a la même définition que ci-dessus, puis que l'on hydrolyse le composé de formule (XVII).
- 16. Médicament renfermant un composé selon la revendication 1 en tant qu'ingrédient actif.
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