BE817496Q

BE817496Q - Alpha- et beta-mercaptopropionylglycocolles et leurs derives

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Publication number: BE817496Q
Application number: BE146428A
Authority: BE
Priority date: 1961-11-02
Filing date: 1974-07-10
Publication date: 1974-11-04

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
leurs procédés de préparation et leur utilisation".

  
L'invention est relative aux &#65533; et/ou &#65533;-mercaptopropionylglycocolles et à leurs dérivés, notamment à leur amide et à leurs esters alcoylés, représentés par la formule qénérale :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans laquelle A est choisi parmi -OH, -NH ou -OR', où R'

  
 <EMI ID=3.1>   <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
La présente invention a également pour objet les procédés de préparation de ces composés, ces procédés consistant à protéger le radical mercapto des produits intermédiaires par un substituant R ou bien à introduire

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ou l'in de ses esters alcoylés, un substituant soufré Y, R et Y étant choisis tels qu'ils puissent facilement conduire à un radical thiol dans une réaction de décomposition ou de réduction, de préférence en milieu basique (NH3,NaOH ou analogues), en permettant de passer des composés :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
aux composés représentés par la formule générale (I).

  
D'autre part, les composés suivant l'invention sont de nouveaux agents thérapeutiques, beaucoup moins toxiques, mais néanmoins très efficaces (si on les compare aux

  
composés soufrés utilisés jusqu'à présent) et utilisables

  
dans la prévention et le traitement, d'une part, de certains phénomènes d'intoxication par exemple par des métaux lourds

  
et par des médicaments anticancéreux et, d'autre part, de troubles consécutifs à des irradiations radioactives ; leur efficacité comme antidotes vis-à-vis de venins tels que celui du "trimeresurus riukiuanus" est également remarquable, de même que leur action stimulante vis-à-vis des fonctions du foie.

  
La présente invention a par conséquent également pour objet des médicaments contenant, comme substance active, au moins l'un des composés suivant l'invention, ainsi que

  
des adjuvants solides ou liquides. 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
avantageux de l'invention consiste, à introduire, dans, une réaction de condensation, en position ou de l'acide p'ropioniquë un radical

  
 <EMI ID=9.1> 

  
agent d'halogénation classique, on prépare ensuite l'halogénure d'acide correspondant L'halogénure d'acide est enfin soumis aune réaction de condensation avec le glycocolle ou son amide ou l'un de ses esters alcoylés à une température légèrement supérieure

  
à 0[deg.] Cet en milieu fortement basique. On aboutit ainsi au composé (lia) qu'il suffit de traiter comme vu plus haut pour obtenir le mercaptopropionylglycocolle ou le dérivé choisi.

  
Ci-dessous on donne à titre illustratif quelques exemples concernant la préparation des produits en question, selon le susdit procédé, ces exemples n'ayant aucun caractère limitatif ni:restrictif.

  
Exemple 1. - On laisse reposer la nuit, après y

  
avoir ajouté 80 g de chlorure de thionyle, 100 g d'acide

  
 <EMI ID=10.1> 

  
(température d'ébullition de 138[deg.]-139[deg.]C sous 7-8 mm de Hg).

  
Ensuite on dissout 25 g de glycocolle dans 165 cm3 de solution de soude 2 N et on introduit simultanément goutte à

  
 <EMI ID=11.1> 

  
nique et 100 cm3 de solution de soude 2 N. Pendant trois à quatre heures on agite la solution à la température ambiante pour rendre la réaction complète, on lave la solution à l'éther, on acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on sépare les cristaux résultants par filtration. Lesdits cristaux sont recristallisés dans un mélange de méthanol et d'acétate

  
 <EMI ID=12.1> 

  
dans 400 cm3 d'ammoniac liquide, on conserve à environ - 50[deg.] C et on ajoute progressivement 12 g de sodium métallique. Après la fin de la réaction on enlève 1!excès d'ammoniac, on dissout le résidu dans l'eau, on lave à l'éther, on amène le pH de

  
la couche aqueuse restanteà 1 avec de l'acide chlorhydrique et on concentre sous vide dans le courant d'hydrogène sulfuré'. Le résidu cristallin est séché et, recristallisé dans l'acétate..

  
 <EMI ID=13.1> 

  
à 95[deg.]-97[deg.] C. Le calcul donne pour C H 0 NS : 36,80% de carbone et 5,56% d'hydrogène, l'analyse donne 37,07% de carbone et 5,65% d'hydrogène.

  
Exempre 2. - On ajoute 40 g de chlorure de thionyle

  
 <EMI ID=14.1> 

  
propionyle dont la température d'ébullition est de 150[deg.]-152[deg.] C sous 7 mm de Hg.

  
On dissout 16 g de glycocolle dans 220 cm3 d'une solution de soude 1 N, on conserve à environ 50[deg.] C et on ajoute

  
 <EMI ID=15.1> 

  
propionyle et 330 cm3 d'une solution de soude 1 N. On procède ensuite d'une façon analogue à celle vue dans l'exemple 1

  
 <EMI ID=16.1> 

  
propionylglycocolle dans 260 cm3 d'ammoniac liquide, on les conserve à - 50[deg.] C et on ajoute progressivement 8 g de sodium métallique. Après la fin de la réaction on enlève l'excès d'ammoniac, on dissout le résidu dans l'eau, on lave la couche aqueuse avec de l'eau et on lui fait traverser une colonne

  
à résine échangeuse d'ions du type acide fort pour retirer le sodium et on concentre la solution aqueuse sous vide, ce qui donne un résidu cristallin. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient 16 g de (3-mercaptopropionylglycocolle dont le point de fusion est de 100,5[deg.]-102[deg.] C.

  
Le calcul donne pour C H 0 NS : 36,80% de carbone,

  
et 5,56% d'hydrogène expérimentalement on trouve 37,12% de carbone et 5,48% d'hydrogène.

  
Exemple 3 - On ajoute 14 g de chlorure de thionyle à

  
 <EMI ID=17.1> 

  
pionique avec le chlorure de benzoyle ; on laisse reposer la nuit, on enlève l'excès de chlorure de thionyle sous vide et

  
on dissout le résidu dans 100 cm3 d'éther. On lave ensuite avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on l'ajoute goutte à goutte dans une solution de 7,5 g de glycocolle et de

  
4 g de soude dans 100 cm3 d'eau en même temps qu'on ajoute goutte à goutte une solution de 4 g de soude dans 50 cm3 d'eau. On laisse reposer la nuit, on ajoute du bicarbonate de sodium,

  
la couche d'éther est lavée à l'èau et les eaux de lavage sont réunies à la couche aqueuse. On acidifie à l'acide chlorhydrique, on refroidit, on recueille le précipité résultant, on le sèche

  
et on le recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle

  
et de méthanol ce qui donne 8 g d'd-benzoylmercaptopropionylglycocolle dont la température de fusion est de 159,5[deg.]-160,5[deg.] C.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
à une solution de 9,5 g d'hydroxyde de baryum dans 50 cm3 d'eau, on chauffe pendant quatre heures sur bain-marie, on ajoute de l'acide sulfurique puis on sature avec de l'hydrogène sulfuré,  <EMI ID=19.1> 

  
propionylglycocolle dont la température de fusion est de
94[deg.]-97[deg.] C.

  
Exemple 4. - D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 3, on traite, à l'aide de chlorure de thionyle,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
de p-nitrobenzoyle ; le chlorure d'acide qui en résulte est soumis à une réaction de condensation avec du glycocolle et,

  
 <EMI ID=21.1> 

  
(température de fusion : 152[deg.]-153,5[deg.] C) comme dans l'exemple précédent, on obtient l'oC-mercaptopropionylglycocolle.

  
Exemple 5. -\ On fait la réaction de condensation de

  
 <EMI ID=22.1> 

  
dont la température de fusion est de 91[deg.]-93,5[deg.] C. On traite

  
ce composé par le chlorure de thionyle comme dans l'exemple 3 pour arriver au chlorure d'acide puis on fait une condensation

  
 <EMI ID=23.1> 

  
pionylglycocolle dont la température de fusion est de 148[deg.]-149[deg.] C. On réduit par le sodium métallique au sein de l'ammoniac

  
 <EMI ID=24.1> 

  
propionylglycocolle.

  
Exemple 6. - On fait réagir du chlorure de thionyle sur l'acide dL-benzylmercaptopropionique (obtenu par condensation de l'acide &#65533;-mercaptopropionique avec le chlorure de benzyle) en vue d'obtenir le chlorure d'acide correspondant, dont la température d'ébullition est de 133[deg.]-139[deg.] C sous 7-8 mm de Hg. On dissout 31 g de chlorhydrate de glycocollamide dans 150 cm3  <EMI ID=25.1> 

  
simultanément d'abord 360 cm3 d'une solution de soude 1 N

  
puis goutte à goutte 55 g du susdit chlorure d'acide en

  
même temps que 270 cm3 d'une solution de soude 2 N. On agite pendant trois à quatre heures à la température ambiante pour rendre la réaction complète, on sépare les cristaux obtenus

  
et, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient

  
 <EMI ID=26.1> 

  
température de fusion est de 88[deg.]-90[deg.] C ; on dissout ledit amide dans 140 cm3 d'ammoniac liquide, on maintient à une température d'environ - 50[deg.] C, on ajoute progressivement 7 g de sodium métallique et on fait la réaction de réduction. Après la fin

  
de la réaction, on chasse l'ammoniac, on dissout le résidu

  
dans le méthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué

  
dans le méthanol pour rendre le milieu légèrement acide, on enlève le précipité résultant et on concentre la liqueur mère sous vide dans un courant d'hydrogène sulfuré ; les cristaux ainsi obtenus sont recristallisés dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, ce qui donne 12 g d'amide d'&#65533;mercaptopropionylglycocolle dont la température de fusion est de 133[deg.]-
134[deg.] C. Le calcul donne, d'après la formule C5H1002N2S' 37,02% de carbone, 17,27% d'azote et 6,15% d'hydrogène ; expérimenta-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
d'hydrogène. 

  
Exemple 7. - En partant de l'acide P-mercaptopropio-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
dans l'exemple précédent. On agite 3,5 g de chlorhydrate d'ester éthylique du glycocolle dans 50 cm3 d'eau et 300 cm3 d'éther,

  
 <EMI ID=29.1> 

  
53 g de chlorure de &#65533;-benzylmercaptopropionyle et 250 cm3 d'une solution de soude 2N. On agite à la température ambiante pendant plus de trois heures. Lorsque la réaction est complète  <EMI ID=30.1> 

  
l'acidecchlorhydrique dilué, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, on déshydrate, on chasse l'éther et on obtient un résidu d'ester éthylique dep-benzylmercaptopropionylglycocolle. On ajoute 150 cm3 d'ammoniac dilué dans

  
le méthanol, on laisse reposer sept jours et, après recristallisation dans le méthanol du précipité obtenu, on aboutit à 35 g

  
 <EMI ID=31.1> 

  
température de fusion est de 140,5[deg.]-141,5[deg.] C. On effectue

  
ensuite une réaction de débenzylation analogue à celle de l'exemple précédent en utilisant du sodium métallique dans l'ammoniac liquide, puis en chassant l'ammoniac et en ajoutant de l'alcool

  
au résidu. On ajoute alors de l'acide chlorhydrique dilué dans l'alcool afin de rendre la solution acide vis-à-vis du rouge congo, on réunit le précipité résultant et on fait une

  
élution avec de l'alcool chaud anhydre. On refroidit l'éluat et

  
on réunit les cristaux obtenus aux cristaux provenant de la concentration de la liqueur mère. Les cristaux ainsi rassemblés sont recristallisés dans l'alcool et on obtient 13 g d'amide

  
 <EMI ID=32.1> 

  
est de 142[deg.]-143[deg.] C.

  
En prenant la formule C H 0 N S, le calcul donne
37,02% de carbone, 17,27% d'azote et 6,15% d'hydrogène ; expérimentalement on a trouvé 36,78% de carbone, 17,04% d'azote et 6,30% d'hydrogène.

  
 <EMI ID=33.1> 

  
autre mode de réalisation avantageux consiste à partir, non plus de l'acide propionique, mais d'un dérivé&#65533;- ou (3--halogéné du propionylglycocolle ou de l'amide ou de l'un des esters alcoylés de ce composé dont la formule générale est :

  

 <EMI ID=34.1> 
 

  
dans laquelle X est un atome d'halogène et A est choisi parmi <EMI ID=35.1> 

  
En milieu neutre on fait réagir sur le susdit dérivé halogéné un sel alcalin d'un acide organique tel que, par exemple, l'acide thiobenzoique ou l'acide thioacétique, ou bien un xanthogénate alcalin ou un disulfure alcalin ou un thiosulfate alcalin.

  
Il se produit une réaction de substitution, aux dépens de l'atome d'halogène, conduisant au composé IIb qu'il suffit alors de soumettre après l'avoir isolé ou non, à la réaction de décomposition ou de réduction en milieu alcalin mentionnée plus haut, pour obtenir

  
le mercaptopropionylglycocolle ou le dérivé choisi.

  
Ci-dessous on donne quelques exemples ni limitatifs

  
ni restrictifs illustrant la variante sus-indiquée.

  
 <EMI ID=36.1> 

  
cocolle dans 30 cm3 d'eau et on neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium. On ajoute une solution de 7,5 g d'acide thiobenzoïque et de 4,8 g de bicarbonate de potassium dans 50 cm3 d'eau et on laisse reposer la nuit. Le lendemain on filtre la solution pour la débarrasser de la faible quantité de matière insoluble qui subsiste, puis on acidifie le filtrat par

  
addition d'acide chlorhydrique, on rassemble le précipité résultant de cette acidification, on le lave avec de l'eau et on le sèche.

  
 <EMI ID=37.1> 

  
colle en suspension dans 18 cm3 d'eau et on le dissout par neutralisation avec du bicarbonate de sodium.

  
On ajoute 9 cm3 d'eau ammoniacale concentrée à cette solution, on laisse reposer la nuit et on filtre. L'amide de l'acide benzoïque est séparé, on le lave avec un faible volume d'eau et cette eau de lavage est réunie au filtrat obtenu plus haut. Sous vide on débarrasse la solution combinée ainsi obtenue aussi complètement que possible de l'excès d'eau ammoniacale qu'elle contient, on acidifie à l'acide chlorhydrique, on concentre sous vide jusqu'à 1/3 du volume initial et on refroidit. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration. Après séchage et rectrstallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 2,95 g d'o(-mercaptopropionylglycocolle dont la température de fusion est de

  
94[deg.]-96[deg.] C.

  
 <EMI ID=38.1> 

  
ajoute 4,2 g d'acide thioacétique et on laisse reposer deux jours à la température ambiante. On enlève le précipité de bromure de potassium, on concentre le filtrat dans le vide, on ajoute de l'éther pour enlever les matières insolubles ; la solution d'éther est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, on enlève le solvant par évaporation et on conserve la susdite solution dans un réfrigérateur après addition d'éther de pétrole pour obtenir des cristaux. On filtre, on lave les cristaux

  
avec un peu d'éther de pétrole et d'éther puis on les sèche

  
 <EMI ID=39.1> 

  
la température de fusion est de 85[deg.]-87[deg.] C après purification dans l'acétate d'éthyle.

  
 <EMI ID=40.1> 

  
glycocolle dans 30 cm3 de solution de soude 2 N, on chauffe pendant trente minutes, on neutralise à l'acide chlorhydrique et on concentre jusqu'à l'état sec sous vide. Après recristal-

  
 <EMI ID=41.1> 

  
cocolle dans 100 cm3 d'eau, on neutralise la solution avec 4,2 g de bicarbonate de sodium et on laisse reposer la nuit après addition de 9,0 g de xanthogénate de potassium. On filtre,

  
on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique, on rassemble le précipité résultant, on le lave à l'eau, on le sèche et,

  
 <EMI ID=42.1>  10,8 g d'o(-éthylxanthogénopropionylglycocolle qui fond à
112[deg.]-113,5[deg.] C.

  
On ajoute alors 80 cm3 d'eau ammoniacale concentrée

  
 <EMI ID=43.1> 

  
à une température inférieure à 15[deg.] C. On laisse reposer deux jours, on extrait le xanthogénamide formé à l'aide de 50 cm3 d'éther, l'excès d'ammoniac est entraîné par un courant d'azote que l'on fait passer dans la solution aqueuse, on acidifie à l'acide chlorhydrique, on sature la solution en chlorure de sodium et on la conserve au réfrigérateur jusqu'à apparition des cristaux. On sépare ces cristaux par filtration, on les

  
 <EMI ID=44.1> 

  
cocolle dans 15 cm3 d'eau, on neutralise avec 4,2 g de bicarbonate de sodium et on chauffe sur bain-marie pendant deux heures avec 13,7 g de thiosulfate de sodium (pentahydrate). Puis on refroidit, on décompose l'-excès de thiosulfate avec de l'acide chlorhydrique et on filtre. On alcalinise le filtrat à l'aide

  
de soude et on laisse reposer pendant deux jours. La solution est ensuite amenée à 100 cm3 avec de l'eau et on lui fait traverser une colonne à résine échangeuse d'ions du type acide fort pour enlever le cation avant de la concentrer sous vide jusqu'à l'état sec. Le résidu cristallin est séché et, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,8 g

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Exemple 12. - On dissout 7,6 g d'acide thiobenzoïque dans 50 cm3 d'éthanol contenant 3,1 g de potasse, on y ajoute

  
 <EMI ID=46.1> 

  
laisse reposer deux jours à la température ambiante. La solution qui contient un précipité est alors concentrée sous vide jusqu'à 1/3 de son volume initial, on la laisse reposer ensuite avec

  
50 cm3 d'eau et on recueille les cristaux formés. Lesdits cristaux sont lavés à l'eau, séchés et, après recristallisation

  
 <EMI ID=47.1> 

  
d'ammoniac et on laisse reposer la nuit. Le lendemain on enlève l'ammoniac et le méthanol par évaporation sous vide, on dissout le résidu dans l'eau, on filtre et on lave les produits insolubles avec de l'eau. Les eaux de lavage sont réunies au filtrat que l'on concentre sous vide jusqu'à l'état sec,

  
on sèche le résidu et, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on obtient 2,2 g d'amide

  
 <EMI ID=48.1> 

  
Exemple 13. - On dissout 7,6 g d'acide thiobenzoïque dans 50 cm3 d'éthanol contenant 3,1 g de potasse, on ajoute

  
 <EMI ID=49.1> 

  
laisse reposer la nuit. Le lendemain on enlève par filtration

  
le bromure de potassium qui s'est séparé ., on concentre le filtrat dans le vide et on dissout l'huile obtenue dans l'éther.

  
On lave cette solution dans l'eau, puis dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis encore dans l'eau, on sèche sur

  
du sulfate de sodium anhydre et on fait partir l'éther par évaporation. On laisse reposer après avoir ajouté de la benzine de pétrole ; il y a cristallisation. On sépare les cristaux

  
par filtration et on obtient 13,2 g d'ester éthylique d'&#65533;-benzoylmercaptopropionylglycocolle après lavage dans un mélange d'éther et de benzine de pétrole et recristallisation dans l'éthanol

  
 <EMI ID=50.1>  

  
On dissout 8,9 g du susdit produit dans 100 cm3 d'ammoniac liquide, on laisse reposer soixante heures puis on enlève l'ammoniac. Les cristaux obtenus sont dissous dans l'eau pour enlever l'amide insoluble de l'acide benzoïque et on concentre le filtrat dans le vide jusqu'à l'état sec. On recristallise

  
le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol

  
 <EMI ID=51.1> 

  
glycocolle) comme produit secondaire dont la température de fusion est de 165[deg.]-167[deg.] C (type oxyde).

  
Exemple 14. - D'une manière analogue à celle de l'exemple 13, on prépare 12 g d'ester éthylique de

  
 <EMI ID=52.1> 

  
baryum (octahydrate) avec 50 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éthanol puis on chauffe sur un bain-marie à 700-800 C sous un courant d'azote pendant huit heures. Après refroidissement on acidifie la solution à l'acide sulfurique dilué et on sépare par filtration le sulfate de baryum précipité qui est alors lavé avec de l'eau. L'eau de lavage est réunie au filtrat et on concentre sous vide jusqu'à l'état sec. On sèche le résidu

  
 <EMI ID=53.1> 

  
199[deg.] C. 

  
Exemple 15. - On dissout un mélange de 6,5 g

  
de sulfure (nonahydrate) de sodium et de 0,9 g de fleur

  
de soufre dans 30 cm3 d'eau en chauffant sur bain-marie, on

  
 <EMI ID=54.1> 

  
pionylglycocolle (préparée avec 10,5 g de p -bromopropionylglycocolle, 4,2 g de bicarbonate de sodium et 20 cm3 d'eau) et on chauffe sur bain-marie pendant deux heures. Le lendemain

  
on enlève par filtration une faible quantité de produit insoluble et le filtrat est acidifié à l'acide chlorhydrique ; on obtient

  
 <EMI ID=55.1> 

  
197[deg.]-199[deg.] C après recristallisation dans l'eau.

  
On fait une suspension dans 65 cm3 d'eau de 6,5 g

  
 <EMI ID=56.1> 

  
suspension en la neutralisant avec 3,4 g de bicarbonate de

  
sodium, on ajoute de l'amalgame d'aluminium préparé avec

  
6 g de feuilles d'aluminium, on chauffe progressivement et .on agite à 80[deg.]-90[deg.] C pendant une heure et demie. Après refroidissement on sépare le.précipité par filtnation et on le lave à l'eau.

  
L'eau de lavage est réunie au filtrat, on concentre sous vide jusqu'à l'état sec, on sèche le résidu et, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 4,2 g de &#65533;-mercaptopropionylglycocolle.

  
Exemple 16. - On dissout à chaud un mélange de 6,5

  
g de sulfure de sodium (nonahydrate) et de 0,9 g de fleur de

  
 <EMI ID=57.1> 

  
sur bain-marie pendant deux heures. Le lendemain on enlève

  
par filtration une petite quantité de produit insoluble, on évapore l'éthanol sous vide et on laisse reposer l'huile obtenue jusqu'à solidification. On filtre, on lave avec de l'eau et une faible quantité d'éthanol et, après séchage, on obtient 6,4 g de  <EMI ID=58.1> 

  
alors dissous dans 100 cm3 de méthanol contenant 20% d'ammoniac, on laisse reposer pendant cinq jours à la température ambiante, on concentre et les 5,4 g de cristaux bruts obtenus donnent, après recristallisation dans l'eau, 4,8 g de bis-(amide de

  
 <EMI ID=59.1> 

  
et on agite pendant quatre heures à la température ambiante

  
avec 2,1 g de poudre de zinc. Le lendemain on fait passer

  
de l'acide sulfhydrique dans la solution pour enlever le zinc, on filtre, le filtrat est concentré sous vide jusqu'à l'état sec,

  
 <EMI ID=60.1> 

  
Ci-dessous on donne quelques exemples, nullement limitatifs ni restrictifs, de formulations pharmaceutiques,

  
dans lesquelles on peut utiliser les composés faisant l'objet

  
de l'invention ainsi que les effets thérapeutiques de ces composés et les doses auxquelles on les emploie.

  
On administre le mercaptopropionylglycocolle aussi

  
bien par voie parentérale que par voie orale à des doses journalières de 0,1 à 0,3 g.

  
En vue de l'ingestion par voie orale, on peut incorporer le mercaptopropionylglycocolle à un adjuvant tel que l'acide ascorbique ou l'acide glutamique. Dans ce but, on peut mélanger
75 g d'acide ascorbique, 20 g d'acide glutamique et 50 g de mercaptopropionylglycocolle ; de ce mélange on fait 1 000 comprimés auxquels on donne un enrobage entérique contre leur odeur. 

  
On pourra avantageusement faire absorber au malade deux des susdits cachets 1 à 3 fois par jour.

  
En vue de l'administration par voie parentérale on fait une solution de 100 g de mercaptopropionylglycocolle dans

  
2 litres d'eau distillée et on neutralise à l'aide de bicarbonate de sodium ou de soude ; on amène le pH à 6-6,5. On verse 2 cm3 de cette solution dans une ampoule que l'on scelle. après l'avoir remplie d'azote, puis on stérilise dans un courant de vapeur d'eau.

  
On peut avantageusement injecter une ou deux fois par jour le contenu.d'une des susdites ampoules par-voie hypodermique, intramusculaire ou intraveineuse.

  
Le mercaptopropionylglycocolle est particulièrement efficace dans le traitement de l'hépatite, des intoxications provoquées par les métaux lourds ou autres poisons, des dermatites, de l'eczéma, de l'acné, et dans la lutte préventive contre la "leucopénie" provoquée par des traitements chimiothérapiques ou par la radiothérapie appliquée à des tumeurs malignes.

  
Ainsi on a traité à l'hôpital de l'université de Kyushu huit malades présentant des cas d'hépatite aiguë en

  
leur administrant par la voie intraveineuse tous les jours pendant 1 à 3 mois de doses de 0,15 à 0,30 mg de mercaptopropionylglycocolle ; dans tous ces cas on a constaté une amélioration des fonctions du foie sans qu'aucun effet secondaire

  
n'ait été observé. De même on a constaté, à l'université

  
de Kurume, l'effet préventif à l'encontre de la "leucopénie" qui apparaît consécutivement au traitement de certaines

  
tumeurs par des antibiotiques ou par des irradiations avec

  
du cobalt radioactif ; des résultats positifs ont été observés sur les onze malades auxquels on administrait par la voie intraveineuse des doses journalières de 0,2 g de mercaptopropionylglycocolle pendant toute la durée du traitement. 

  
Enfin,à l'hôpital de Kanto-Teisin, on a administré à sept malades atteints d'acné chronique pendant 5 à 28 jours des doses journalières de 0,3 g de mercaptopropionylglycocolle par

  
la voie orale ; on a observé une amélioration sensible chez tous les malades sans aucun symptôme secondaire.

  
Ci-dessous on donne quelques exemples montrant

  
la faible toxicité des nouveaux médicaments comparée à celle des composés soufrés utilisés jusqu'alors et montrant les effets anti-vénéneux de ces nouveaux composés.

  
Tableau I

  
 <EMI ID=61.1> 

  
&#65533; -mercaptopropionylglycocolle : 3 000 mg/kg ;

  
 <EMI ID=62.1>  <EMI ID=63.1> 

  
Acide thioctique : 197 mg/kg ;

  
Acide thioglycolique : 315 mg/kg.

  
Tableau II a

  
Effet antivénéneux vis-à-vis du sublimé corrosif (résultat en nombre de souris mortes)
 <EMI ID=64.1> 
 Tableau IIb

  

 <EMI ID=65.1> 


  
Effet antivénéneux vis-à-vis de l'oxyphénarsine (composé arsénié)
(donné en nombre de souris mortes)

  
Tableau ni a

  

 <EMI ID=66.1>

Claims

<EMI ID=67.1>

<EMI ID=68.1>

Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux modes de réalisation décrits cidessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.

REVENDICATIONS.

1. ci. - et/3- Mercaptopropionylglycocolles et leurs

<EMI ID=69.1>

dant à la formule générale

<EMI ID=70.1>

SH

dans laquelle A est choisi parmi -OH, -NH2 ou-OR', où R' représente un radical alcoyle, - SH étant situé en position d ou en position/5.

<EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>

des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on protège le radical mercapto des produits intermédiaires par un substituant R, choisi de préférence parmi les radicaux benzyle, para-nitrobenzyle, benzoyie et paranitrobenzoyle, ou bien on

<EMI ID=73.1>

fate, R et Y étant choisis de façon à pouvoir facilement conduire à un radical thiol dans une réaction de décomposition en milieu

<EMI ID=74.1>

composés de la formule générale :

<EMI ID=75.1>

dans lesquelles R, Y et A ont la même signification que celle

<EMI ID=76.1>

ou à leurs dérivés, répondant à la formule générale :

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

un radical alcoyle.

7. Procédé de préparation suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on protège le radical mercapto de l'acide

<EMI ID=79.1>

dication 6, on transforme cet acide en son halogénure d'acide, on condense cet halogénure d'acide avec le glycocolle, ou son amide, ou l'un de ses esters, puis on soumet le produit de condensation obtenu à la réaction de décomposition mentionnée, ce qui conduit au mercaptopropionylglycocolle ou au dérivé cherché. <EMI ID=80.1>

pionylglycocolle, ou son amide ou l'un de ses esters, un substituant Y selon la revendication 6, ce qui donne un composé suivant la formule IIb que l'on soumet alors à la réaction'de décomposition mentionnée pour obtenir le mercaptopropionylglycocolle ou le dérivé recherché.

9. Médicaments, applicables notamment pour le traitement de l'hépatite, des intoxications provoquées par les métaux lourds ou d'autres poisons, des dermatites, de l'eczéma et de l'acné, caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme substance active, au moins l'un des composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, ainsi que des adjuvants solides ou liquides.

10. Médicaments suivant la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont présentés en dose unitaire sous forme de comprimés ou de solutions injectables qui contiennent 50 mg de substance active (comprimés) ou 100 mg de cette dernière (ampoule de solution injectable).

11. Composition pharmaceutique de médicaments suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'elle est constituée, dans le cas de comprimés, de 75 mg d'acide ascorbique, de 20 mg d'acide glutamique, de 50 mg de mercaptopropionylglycocolle, et d'un enrobage entérique contre l'odeur.

12. Composition pharmaceutique de médicaments suivant la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle est constituée, dans le cas de solution injectable, de'100 mg de mercaptopropionylglycocolle et d'eau distillée en une quantité suffisante pour faire 2 cm3 après neutralisation avec du bicarbonate

de sodium ou de la soude, le pH étant amené à 6-6,5.

<EMI ID=81.1>

pionylglycocolles et de leurs dérivés, tel que décrit ci-dessus, notamment dans les exemples donnés. <EMI ID=82.1>

dérivés, tels que décrits ci-dessus, et/ou..tels qu'obtenus selon le procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 8 et 13.