BE818988A

BE818988A - Nouvelles n-carbamoylamidines

Info

Publication number: BE818988A
Application number: BE147735A
Authority: BE
Priority date: 1973-08-20
Filing date: 1974-08-19
Publication date: 1975-02-19
Also published as: ZA745340B

Description


  Nouvelles N-carbamoylamidines, leur préparation et leur application

  
comme médicaments. 

  
La présente invention a pour objet de nouvelles N-carbamoylamidines, leur préparation et leur application en thérapeutique, a titre de principes actifs de médicaments.

  
L'invention concerne plus particulièrement les N-carbamoylamidines répondant à la formule I

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=2.1> 

  
l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

  
 <EMI ID=3.1> 

  
alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle inférieurs ou un groupe trifluoromêthyle,

  
R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et

  
 <EMI ID=4.1> 

  
sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

  
Dans les composés de formule I, les groupes alkyle et alcoxy inférieurs contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 2 atomes de carbone; il s'agit par exemple des groupes méthyle et méthoxy. Par halogène, on entend de préférence le brome et, en particulier, le chlore.

  
 <EMI ID=5.1> 

  
gène, l'autre représente en particulier un atome de chlore en position 2 ou 3 du groupe phényle. Lorsque les deux substituants R1 et R2 ont une signification autre que l'hydrogène, ils sont de préférence identiques et situés aux positions 3 et 4 du groupe phényle, et représentent en particulier un atone de chlore ou un

  
 <EMI ID=6.1> 

  
R3 signifie de préférence l'hydrogène. Le substituant R. 

  
représente de préférence un atome d'hydrogène.

  
Parmi les composés de formule I, on peut citer notamment

  
 <EMI ID=7.1> 

  
de chlore ou un groupe alkyle inférieur, R2 signifie l'hydrogène,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R6 signifie l'hydrogène.

  
Pour préparer les composés de formule I conformément au procédé de l'invention a) on hydrolyse des composés de formule II
 <EMI ID=9.1> 
 <EMI ID=10.1> 

  
données, ce qui donne les composés de formule Ia

  

 <EMI ID=11.1> 


  
 <EMI ID=12.1> 

  
On effectue avantageusement l'hydrolyse en présence d'un acide, de préférence un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique. Il convient d'opérer dans un solvant acide, comme par exemple une solution alcoolique, de préférence méthanolique ou éthanolique, d'acide chlorhydrique ou une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, de préférence concentrée, par exemple 12N. La température de la réaction est avantageusement comprise entre 0 et 120[deg.], de préférence entre 0 et 50[deg.].

  
Afin d'éviter l'hydrolyse ultérieure des composés de formule I en acétylurées, on opère sous des conditions ménagées. C'est ainsi par exemple qu'on peut utiliser une solution alcoolique d'acide chlorhydrique à basse température, par exemple à la température ambiante. Lorsque la réaction est terminée, on élimine rapidement par évaporation l'excès de gaz chlorhydrique encore en solution.

  
b) On fait réagir des composés de formule III
 <EMI ID=13.1> 
 <EMI ID=14.1> 

  
données, avec des composés de formule IV

  

 <EMI ID=15.1> 


  
dans laquelle R5 a la signification déjà donnée, ce qui donne les composés de formule Ib

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  
déjà données.

  
On effectue la réaction selon les méthodes connues pour introduire dans une amine un groupe N-carbamoyle au moyen d'un isocyanate. La température de la réaction est avantageusement comprise entre 0 et 50[deg.].

  
 <EMI ID=18.1> 

  
l'hydrogène peut être préparé in situ selon les méthodes habituelles , par exemple par traitement d'un cyanate de métal alcalin tel que le cyanate de potassium, par des acides tels que l'acide chlorhydrique . Pour préparer les composés de formule Ib

  
 <EMI ID=19.1> 

  
alcalin tel que le cyanate de potassium avec un sel d'addition d'acide du composé de formule III, par exemple le chlorhydrate. 

  
On effectue la réaction de préférence dans l'eau.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
un groupe alkyle, on opère dans un solvant inerte comme par exemple un alcool, avantageusement dans l'éthanol. Dans ce cas,on fait réagir les composés de formule III de préférence à l'état de bases libres, obtenues par exemple à partir de leurs sels d'addition d'acides par réaction avec un agent accepteur d'acides, comme par exemple une aminé tertiaire, de préférence la triéthylamine ou la pyridine.

  
c) On fait réagir les composés de formule III avec des composés de formule V
 <EMI ID=21.1> 
 <EMI ID=22.1>  différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule Ic

  

 <EMI ID=23.1> 


  
 <EMI ID=24.1> 

  
tions déjà données.

  
On effectue la réaction selon les méthodes connues pour introduire dans une amine un groupe N-carbamoyle au moyen d'un chlorure de carbamoyle. On opère avantageusement en solution, de préférence dans un alcool tel que l'éthanol, et à une tempéra-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
réactionnel, de préférence entre 0 et 50[deg.]. On peut effectuer la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides approprié, comme par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine. 

  
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Si on le désire, on peut transformer les composés de formule I en leurs sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes habituelles.

  
Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ sous a), peuvent être préparés comme décrit ci-après.

  
On fait réagir le cyanamide avec des sels d'addition d'acides de composés de formule VI

  

 <EMI ID=26.1> 


  
 <EMI ID=27.1> 

  
composés de formule VII

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
données, qu'on fait ensuite réagir avec des composés de formule VIII

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans laquelle R. a la signification déjà donnée.

  
Comme sel d'addition d'acide du composé de formule VI, on peut envisager par exemple le chlorhydrate. La réaction du sel du composé de formule VI avec le cyanamide peut être effectuée selon les méthodes habituelles. On opère par exemple dans un solvant tel que le méthanol ou l'éthanol, avantageusement à une température comprise entre 0 et 50[deg.]. 

  
On peut effectuer la réaction ultérieure du composé

  
de formule VII avec le composé de formule VIII selon les méthodes connues, par exemple dans un alcool,tel que le méthanol ou l'étha-nol,et à une température avantageusement comprise entre 0 et 50[deg.].

  
 <EMI ID=31.1> 

  
par réaction des composés de formule III avec le bromure de cyanogène. Le composé de formule III est de préférence mis en jeu à l'état de base libre. On effectue avantageusement la réaction en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple une solution aqueuse d'un alcali tel que l'hydroxyde de sodium. Il convient d'utiliser le bromure de cyanogène en solution dans l'éther diéthylique. La température de la réaction est avantageusement comprise entre -15 et +20[deg.], de préférence inférieure à -5[deg.].

  
On peut encore préparer les composés de formule II par réaction des composés de formule III, à l'état de bases libres, avec le cyanamide. On opère avantageusement dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  

 <EMI ID=34.1> 


  
 <EMI ID=35.1> 

  
ment les composés de formule VI, à l'état de bases libres, avec le cyanamide, selon les méthodes connues.

  
Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ sous b) et c), peuvent être obtenus par réaction des composés de formule VI avec les composés de formule VIII. On opère par exemple comme décrit pour la réaction des composés de formule VII avec les composés de formule VIII.

  
Pour préparer les produits de départ de formule VI,. 

  
on fait réagir des composés de formule IX

  

 <EMI ID=36.1> 


  
 <EMI ID=37.1> 

  
avec un alcool en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique.

  
Les composés de formule IX dans laquelle X représente un groupe -CHR3- où R3 représente un groupe alkyle inférieur, peuvent être obtenus par réaction des composés de formule IX dans laquelle R3 signifie l'hydrogène, avec un iodure d'alkyle en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium.

  
Les produits de départ dont la préparation n'est pas décrite sontconnus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de composés connus.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés centigrades et sont données non corrigées. La température ambiante est comprise entre 15 et 30[deg.]. Les évaporations sont, si nécessaire, effectuées sous pression réduite, généralement sous 8 à 20 mm Hg. Par éther, on entend l'éther diéthylique. Les points de fusion sont déterminés après recristallisation; sauf indication contraire, les points de fusion indiqués se rapportent au chlorhydrate.

Exemple 1

  
N-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophénvl)-acétamidine

  
On ajoute à la température ambiante 17,0 g (0,075 mole) de N-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine à 50 ml d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. En l'espace de 3 minutes,

  
 <EMI ID=38.1> 

  
quelle un produit solide blanc cristallise rapidement. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes, on refroidit la suspension formée et on la filtre. On lave le résidu avec un peu d'éthanol, puis avec de l'éther et on le sèche. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'une fine poudre blanche fondant à 184-185[deg.].

  
Pour préparer la N-cyano-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, utilisée comme produit de départ, on peut procéder comme suit:

  
On agite pendant 12 heures à la température ambiante une solution de 40,0 g (0,15 mole) da chlorhydrate du 2-(3,4dichlorophényl)acétimidate d'éthyle et 6,3 g (0,15 mole) de cyanamide dans 200 ml de méthanol. Au bout de 30 minutes il se forme un précipité de chlorure d'ammonium et on obtient le Ncyano-2-(3,4-dichlorophényl)acétimidate d'éthyle. On agite la suspension et on y fait passer un courant d'ammoniac gazeux jusqu'à saturation. On continue d'agiter la suspension pendant
24 heures à la température ambiante, on la filtre et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne un solide huileux jaune pâle. On élimine le chlorure d'ammonium du produit ainsi obtenu en le chauffant avec de l'eau et en décantant la phase aqueuse. On triture le produit huileux dans du benzène, ce qui fait cristal-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
140-144[deg.]). Après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, on obtient des aiguilles incolores fondant à 143-147[deg.].

Exemple 2

  
N-carbamoyl-2-(3,4-diméthylphényl)-acétamidine

  
On prépare une solution de 10,0 g (0,0543 mole) de N-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
chlorhydrique éthanolique et on l'évapore immédiatement à la température ambiante, de manière à éliminer l'acide chlorhydrique. On traite le résidu par 200 ml d'eau, on filtre sur célite la suspension qui s'est formée et on alcalinise le filtrat par addition de 50 ml d'hydroxyde de sodium 4N. On extrait rapidement avec du chloroforme la suspension ainsi obtenue, on lave les extraits chloroformiques réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les acidifie au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore à siccité la suspension ainsi obtenue et on fait cristalliser le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. Après recristallisation, on obtient le composé du titre sous forme de petites aiguilles blanches fondant à 158[deg.] (avec décomposition).

  
 <EMI ID=41.1> 

  
de départ.

Exemple 3

  
 <EMI ID=42.1> 

  
On chauffe pendant 15 minutes à une température de 50[deg.], une suspension de 6,4 g (31,0 millimoles) de N-cyano-N'-méthyl2-(2-chlorophényl)acétamidine dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. En l'espace de 10 minutes, on obtient une solution claire qu'on refroidit et qu'on évapore à siccité. On reprend le résidu blanc dans 200 ml d'eau et on filtre le solide blanc insoluble. On évapore le filtrat à siccité et on fait cristalliser le résidu blanc dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'aiguilles blanches fondant à 188-189[deg.] après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique.

  
 <EMI ID=43.1> 

  
décrit ci-après:

  
On dissout 2,69 g (0,0642 mole) de cyanamide dans une solution de 15,0 g (0,0642 mole) de chlorhydrate du 2-(2-chlorophényl)acétimidate d'éthyle dans 150 ml d'éthanol absolu et on maintient la solution à la température ambiante pendant 2 jours; un précipité de chlorure d'ammonium se forme en l'espace de

  
25 minutes. On filtre le précipité , on évapore le filtrat à siccité, on traite le résidu huileux de N-cyano-2-(2-chlorophényl)acétimidate d'éthyle par de l'isopropanol et on filtre la suspension obtenue afin d'éliminer le chlorure d'ammonium

  
 <EMI ID=44.1> 

  
huileux par 50 ml de méthylamine éthanolique à 33% en volume. 

  
On maintient la solution à la température ambiante pendant 12 heures, puis on l'évapore à siccité. On fait cristalliser le résidu d'évaporation dans de l'éthanol aqueux, ce qui donne

  
 <EMI ID=45.1> 

  
à 123-145[deg.]. Après recristallisation dans de l'éthanol aqueux, on obtient une poudre blanche cristalline fondant à 166-167[deg.].

Exemple 4

  
N-carbamoyl-2-(2-chlorophényl)propionamidine

  
On agite à la température ambiante une suspension de 5,0 g (24,1 millimoles) de N-cyano-2-(2-chlorophényl)propionamidine dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré; une solution

  
se forme en -.'espace de 10 minutes et la température passe de

  
20 à 35[deg.]. On évapore la solution à siccité, ce qui donne un solide huileux jaune pâle qu'on débarasse de la petite quantité de produit insoluble dans l'eau qu'il contient en le traitant par
50 ml d'isopropanol. On filtre ensuite la suspension formée et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne une huile jaune pâle qu'on recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé

  
du titre sous forme d'aiguilles blanches fondant à 266-267[deg.]

  
(avec décomposition).

  
Pour préparer la N-cyano-2-(2-chlorophényl)propionamidine, utilisée comme produit de départ, on peut procéder comme décrit ci-dessous:

  
On ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes et sous agitation, 121,0 ml (0,121 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N à une suspension refroidie à -10[deg.] de 26,4 g
(0,121 mole) de chlorhydrate de 2-(2-chlorophényl)propionamidine dans 120 ml d'éther, de manière que la température reste inférieure à -5[deg.]. On agite la suspension à -10[deg.] pendant 30 minutes, puis on ajoute simultanément, en l'espace de 30 minutes, 12,8 g
(0,121 mole) de bromure de cyanogène dans 120 ml d'éther et
121,0 ml (0,121 mole) d'hydroxyde de sodium 1 N, de manière à maintenir la température au dessous de -5[deg.]. On laisse revenir le mélange réactionnel à 0[deg.] en l'espace de 30 minutes et on sépare la phase éthérée.

   On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec de l'éther, on lave les extraits éthérés réunis avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore à siccité, ce qui donne la N-cyano-2-(2-chlorophényl)propiona&#65533;nidine sous forme d'un résidu blanc. Après recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol, on obtient des aiguilles incolores fondant à 123-125[deg.].

Exemple 5

  
 <EMI ID=46.1> 

  
On traite sous agitation une solution,refroidie au bain de glace,de 10,0 g (48,7 millimoles) de chlorhydrate de 2-(2chlorophényl)acétamidine et 9,4 ml (65,2 millimoles, 1,34 équivalent molaire) de triéthylamine dans 100 ml d'éthanol, par

  
3,8 ml (65,2 millimoles, 1,34 équivalent molaire) d'isocyanate de méthyle. En l'espace de 2 minutes,la température de la solution monte à 40[deg.]. On maintient la solution à la température ambiante pendant 12 heures; quelques cristaux se forment alors. On évapore la suspension à siccité, on traite le résidu d'évaporation par une solution d'acide chlorhydrique 4 N et on filtre la suspension obtenue. On évapore le filtrat à siccité et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 194-197[deg.].

  
Pour préparer le chlorhydrate de la 2-(2-chlorophényl)acétamidine, utilisé comme produit de départ, on peut procéder comme suit : 

  
Tout en agitant à 0[deg.], on fait passer en l'espace de

  
2 heures, jusqu'à saturation, un courant de gaz ammoniac dans une solution de 63,0 g (0,269 mole) de chlorhydrate du 2-(2chlorophényl)acétimidate d'éthyle dans 250 ml d'éthanol absolu.

  
Il se forme un précipité blanc qui passe en solution au bout de
10 minutes. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 jours, puis on le dégaze avec de l'azote et on l'évapore à siccité, ce qui donne un résidu blanc. Par addition d'un excès d'hydroxyde de sodium à la solution claire de ce résidu dans 500 ml d'eau, on obtient un précipité blanc de 2-(2-chlorophényl)acétamidine à l'état de base libre; il fond

  
à 122-123[deg.].

  
On acidifie une suspension de 29,1 g (0,172 mole) de 2-(2-chlorophényl)acétamidine dans 100 ml d'eau avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. On filtre la petite quantité

  
de produit insoluble et on évapore le filtrat à siccité, ce qui donne une huile jaune pâle qui cristallise lentement. Après recristallisation dans un mélange d'isopropanol et d'éther diisopropylique, on obtient le chlorhydrate de la 2-(2-chlorophényl)acétamidine sous forme de cristaux blancs fondant à 142-146[deg.].

Exemple 6

  
N-carbamoyl-2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine

  
A une solution de 0,016 mole de chlorhydrate de 2-(3,4diméthylphényl) acétamidine dans 50 ml d'eau, on ajoute à 20[deg.] une solution de 1,4 g (0,017 mole) de cyanate de potassium dans 10 ml d'eau. Après avoir traité le mélange rêactionnel selon les méthodes habituelles, on obtient le composé du titre à l'état brut sous forme de base libre que l'on acidifie avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. On évapore à siccité la suspension ainsi obtenue et on fait cristalliser le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique. Après recristallisation, on obtient le chlorhydrate du composé du titre sous forme de petites aiguilles blanches fondant à 158[deg.] (avec décomposition).

Exemple 7

  
 <EMI ID=47.1> 

  
A une solution de 0,05 mole de 2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine dans 200 ml d'éthanol on ajoute sous agitation 11,5 g
(0,11 mole) de triéthylamine et, par portions, 6 g (0,055 mole) de chlorure de diméthylcarbamoyle. On maintient la solution à la température ambiante pendant 16 heures, puis on l'évapore à siccité. On traite le résidu d'évaporation par de l'acide chlorhydrique éthanolique dilué dans de l'isopropanol et on amorce

  
la cristallisation. On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre sous forme d'un précipité blanc; il fond à 208[deg.] après  recristallisation dans l'isopropanol.

  
En procédant comme décrit aux exemples 1 à 4, on peut

  
,  <EMI ID=48.1> 

  
mêmes obtenus à partir des composés correspondants de formule VI

  
 <EMI ID=49.1> 

  
correspondants de formule III. On peut préparer ces mêmes compo-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
partir des composés correspondants de formule III.

TABLEAU I

  

 <EMI ID=51.1> 


  
 <EMI ID=52.1> 

  
En procédant comme décrit à l'exemple 5, on peut préparer les composés du tableau II suivant, répondant à la formu-

  
 <EMI ID=53.1>  représentent chacun un atome d'hydrogène, à partir des composés correspondants de formule III, eux-mêmes obtenus à partir des

  
 <EMI ID=54.1> 

  
un groupe éthyle.

TABLEAU II

  

 <EMI ID=55.1> 


  
En procédant comme décrit à l'exemple 6, on peut préparer les composés du tableau III suivant, répondant à la formu-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
gène, à partir des composés correspondants de formule III.

TABLEAU III

  

 <EMI ID=57.1> 


  
En procédant comme décrit à l'exemple 7, on peut préparer le composés du tableau IV suivant, répondant à la formule

  
 <EMI ID=58.1> 

  
sentent chacun un groupe méthyle, à partir des composés de formu-' le III correspondants, eux-mêmes obtenus à partir des composés

  
 <EMI ID=59.1> 

  
groupe éthyle. 

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=60.1> 

Exemple 34

  
 <EMI ID=61.1> 

  
A une suspension froide de 10,5 g (0,041 mole) de chlorhydrate du 2-(3,5-dichlorophényl)acétamidate de méthyle dans de l'éthanol absolu, on ajoute sous agitation une solution refroidie d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,95g(0,041 mole) de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu. Après 1 minute, on ajoute une solution de 1,7 g (0,041 mole) de cyanamide dans 50 ml d'éther anhydre et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à la température ambiante. On filtre le sel en suspension et on évapore le filtrat à siccité. On triture le résidu huileux avec de l'eau et on fait cristalliser à 2 reprises dans de l'isopropanol le produit solide obtenu, ce qui donne le composé du titre sous forme d'aiguilles blanches fondant à 153-155[deg.].

  
On peut utiliser le composé du titre comme produit intermédiaire pour la préparation du composé de l'exemple 15, en procédant comme décrit à l'un quelconque des exemples 1 à 4.

  
En procédant comme décrit ci-dessus, on peut préparer

  
 <EMI ID=62.1> 

  
16 à 20 et 22 à 24, à partir des composés correspondants de

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
d'acides n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques, en particulier par une action antidépressive.

  
L'action antidépressive des composés de formule I a  <EMI ID=65.1> 

  
par voie intrapéritonéale à une dose de 10 mg/kg, la tétrabênazine provoque chez le rat une ptôse et une catalepsie. L'intensité de ces deux symptômes est évaluée selon un système de notes. Lorsqu'une substance exerce une action inhibitrice

  
sur le syndrome provoqué par la tétrabénazine, la valeur numérique attribuée aux deux notes diminue; par contre, lorsqu'elle renforce le syndrome, cette valeur augmente. Une substance exerce donc une action antidépressive lorsqu'elle abaisse de façon significative la note des symptômes. Le composé à essayer est administré par voie intrapéritonéale. D'une façon générale, les composés de formule I inhibent de façon significative la ptôse et la catalepsie provoquées par la tétrabénazine lorsqu'ils sont administrés à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg.

  
On a rassemblé dans le tableau V suivant les résultats obtenus avec quelques composés de formule I.

TABLEAU V

  

 <EMI ID=66.1> 
 

  
TABLEAU V ( suite)

  

 <EMI ID=67.1> 


  
L'action antidépressive des composes de formule I a été confirmée par la potentialisation qu'ils exercent sur l'action hypertensive provoquée par la noradrénaline chez le rat spinal [voir à ce sujet J.S. Gillespie et coll., Brit.J.Pharmacol., 30,
78 (1967) et 40, 257 (1970)]. D'une façon générale, les composés de formule I potentialisent l'action hypertensive exercée par la noradrénaline chez le rat spinal, après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre 0,1 et 2 mg/kg. Avec

  
la N-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, par exemple,

  
la DE 150 est de 0,36 mg/kg par voie intraveineuse et la DE

  
est de 1,1 mg/kg par voie intraveineuse (on appelle DE et DE 200 la dose qui augmente de 50%, respectivement de 100%, l'hypertension provoquée par la noradrénaline).

  
L'action antidépressive des composés de formule I a par ailleurs été confirmée par la potentialisation de l'effet inotrope de la noradrénaline sur l'oreillette isolée du cobaye

  
 <EMI ID=68.1> 

  
214 (1968)]. D'une façon générale, les composés de formule I potentialisent l'action inotrope exercée par la noradrénaline sur l'oreillette du cobaye, à des concentrations comprises entre 1 et

  
 <EMI ID=69.1> 

  
dichlorophényl)acétamidine la CE400, c'est-à-dire la concentration en substance active qui multiplie par quatre la réponse ob- <EMI ID=70.1> 

  
Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. La dose quotidienne à administrer sera comprise entre environ
10 et 500 mg de substance active.

  
La toxicité aiguë des composés de formule I a été déterminée chez la souris; pour la N-carbamoyl-2-(3,4-dichloro-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
par voie orale.

  
Pour leur application en thérapeutique, les composés

  
de formule I peuvent être administrés aussi bien à l'état de

  
bases libres que sous forme de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, dont l' activité est du même ordre que celle des bases libres correspondantes.

  
Les nouveaux composés ainsi que leurs sels peuvent

  
être utilisés comme médicaments soit seuls, soit mis sous des formes pharmaceutiques appropriées pour l'administration par la voie orale, rectale ou parentérale. Pour préparer des formes pharmaceutiques appropriées, on travaille la substance active avec des excipients minéraux ou organiques inertes du point de vue pharmacologique. On pourra utiliser par exemple:

  
pour des comprimés et des dragées: le lactose, l'amidon, le talc, l'acide stéarique etc ... ;

  
pour des sirops: l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose etc...;

  
pour des préparations injectables: l'eau, des alcools, le glycérol, des huiles végétales etc ...;

  
pour des suppositoires: des huiles naturelles ou durcies, des cires, des graisses etc ....

  
Les préparations peuvent en outre contenir des agents de conservation, de dissolution, des stabilisants, des mouillants, des édulcorants, des colorants, des aromatisants etc ..., appropriés.

  
Du point de vue de leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I préférés sont la N-carbamoyl-2-(3,4-

  
 <EMI ID=72.1>   <EMI ID=73.1> 

  

 <EMI ID=74.1>

Claims

<EMI ID=75.1>

REVENDICATIONS

1. Nouvelles N-carbamoylamidines, caractérisées en ce

<EMI ID=76.1>

<EMI ID=77.1>

dans laquelle

X représente un groupe -CH2-CH2- ou -CHR3- où R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

<EMI ID=78.1>

alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle inférieurs ou un groupe trifluorométhyle,

R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et

<EMI ID=79.1>

sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux

ou organiques.

2. Nouvelles N-carbamoylamidines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I

<EMI ID=80.1>

dans laquelle

<EMI ID=81.1>

gène ou un groupe alkyle inférieur,

<EMI ID=82.1>

R2 signifie l'hydrogène, un atome de chlore ou un groupe alkyle inférieur,

<EMI ID=83.1>

d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et

R6 signifie l'hydrogène, et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

3. Nouvelles N-carbamoylamidines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I

<EMI ID=84.1>

dans laquelle

X représente un groupe -CH2-CH2- ou -CHR3- où R3 signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle,

<EMI ID=85.1>

un groupe méthyle, méthoxy, méthylsulfonyle ou trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, et

<EMI ID=86.1>

d'hydrogène ou un groupe méthyle,

et les sels que ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

4. Nouvelles N-carbamoylamidines, caractérisées en ce

<EMI ID=87.1>

phényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(2-chlorophényl)propionamidine, la N-(N-méthylcarbamoyl)-2-(2-chlorophényl)acétamidine, la N-(N,N-diméthylcarbamoyl)-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-N'-méthyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, la N-

<EMI ID=88.1>

acétamidine, la N-carbamoyl-2-(2,5-dichlorophényl)acétamidine,

la N-carbamoyl-2-(3,5-dichlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-

<EMI ID=89.1>

phényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(4-méthylsulfonylphényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-phénylacétamidine, la N-carbamoyl2-phënylpropionamidine, la N-carbamoyl-N'-méthyl-2-phénylacé-tamidine, la N-carbamoyl-3-(3,4-dichlorophényl)propionamidine,

<EMI ID=90.1>

2-(3,4-diméthoxyphényl)propionamidine, la N-(N-méthylcarbamoyl)2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, la N-(N-méthylcarbamoyl)-2- (3,4-diméthoxyphényl)acétamidine, la N-(N,N-diméthylcarbamoyl)-

<EMI ID=91.1>

2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine, la N-(N,N-diméthylcarbamoyl)N'-méthyl-2-(3,4-diméthoxyphényl)acétamidine et la N-(N,N-di-

<EMI ID=92.1>

ces composés forment avec des acides minéraux ou organiques.

5. La N-carbamoyl-2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques.

6. La N-carbamoyl-2-(3-chlorophényl)acétamidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques.

7. La N-carbamoyl-2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine et les sels que ce composé forme avec des acides minéraux ou organiques.

8. Un procédé de préparation des N-carbamoylamidines répondant à la formule I

<EMI ID=93.1>

dans laquelle

X représente un groupe -CH2-CH2- ou -CHR3- où R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

<EMI ID=94.1>

alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle inférieurs ou un groupe tri- . fluorométhyle,

R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et

" <EMI ID=95.1>

rieur,

et de leurs sels, caractérisé en ce que

a) en hydrolyse des composés de formule II <EMI ID=96.1> <EMI ID=97.1>

données, ce qui donne les composés de formule la

<EMI ID=98.1>

<EMI ID=99.1>

<EMI ID=100.1>

gène, ou

b) on fait réagir des composés de formule III <EMI ID=101.1> <EMI ID=102.1>

données, avec des composés de formule IV

<EMI ID=103.1>

<EMI ID=104.1>

les composés de formule Ib <EMI ID=105.1> <EMI ID=106.1>

déjà données, ou

c) on fait réagir les composés de formule III avec des composés de formule V <EMI ID=107.1> <EMI ID=108.1>

différents, représentent chacun un groupe alkyle inférieur, ce qui donne les composés de formule Ic

<EMI ID=109.1>

<EMI ID=110.1>

tions déjà données,

et, le cas échéant, on transforme les composés de formule I ainsi obtenus en leur sels, par réaction avec des acides minéraux ou organiques.

9. L'application en thérapeutique des N-carbamoylamidines spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 7, à titre de principes actifs de médicaments.

10. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une N-carbamoylamidine répondant à la formule I

1- <EMI ID=111.1> dans laquelle

X représente un groupe -CH2-CH2- ou -CHR3- où R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur,

<EMI ID=112.1>

alkyle, alcoxy ou alkylsulfonyle inférieurs ou un groupe trif luorométhy.. e,

R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy inférieurs, et

R4, R5 et R6, qui pauvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du

point de vue pharmaceutique.

11. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une N-carbamoylamidine répondant à la formule I

<EMI ID=113.1>

dans laquelle

<EMI ID=114.1>

gène ou un groupe alkyle inférieur,

<EMI ID=115.1>

<EMI ID=116.1>

inférieur,

R. et R représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et <EMI ID=117.1>

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

12. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient,à titre de principe actif, une N-carbamoylamidine répondant à la formule I

<EMI ID=118.1>

dans laquelle

X représente un groupe -CH2-CH2- ou -CHR3- où R3 signifie l'hydrogène ou le groupe méthyle,

<EMI ID=119.1>

un groupe méthyle, méthoxy, méthylsulfonyle ou trifluorométhyle, R2 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, et

<EMI ID=120.1>

d'hydrogène ou un groupe méthyle,

à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

13. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe

<EMI ID=121.1>

2-(4-chlorophényl)acétamidine, la N-carbamoyl-2-(3,4-diméthoxy -

^7 <EMI ID=122.1>

2-phénylpropionamidine, la N-carbamoyl-N'-méthyl-2-phénylacétamidine, la N-carbamoyl-3-(3,4-dichlorophényl)propionamidine,

<EMI ID=123.1>

2-(3,4-dichlorophényl)acétamidine, la N-(N-mêthylcarbamoyl)-2- (3,4-diméthoxyphényl)acétamidine, la N-(N,N-diméthylcarbamoyl)-

<EMI ID=124.1>

méthylcarbamoyl)-2-(2-chlorophényl)acétamidine,à l'état de

base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

14. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe

<EMI ID=125.1>

base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

15. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la N-carbamoyl-2-(3-chlorophényl)acétamidine, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

16. Un médicament exerçant notamment une action antidépressive, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, la N-carbamoyl-2-(3,4-diméthylphényl)acétamidine, 3 l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.

17. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spéfifiés à l'une quelconque des revendications 10 à 16, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

18.- Produits et procédé en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.