BE820919A - Formules de diuretiques - Google Patents

Formules de diuretiques

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Description


  Formules de diurétiques. 

  
La présents invention concerne des compositions pharmaceutiques et particuliÚrement des préparations qui ont d'avantageuses propriétés diurétiques et/ou salurétiques. Par simplicité, on utilisera dans ce qui va suivre le terme "diurétique" dans un sens courant ou générique, pour désigner des médicaments qui provoquent la diurÚse (augmentent l'excrétion de l'urine) et/ou la salurÚse (augmentation de l'excrétion d'électrolytes).

  
Les diurétiques sont de précieux agents thérapeutiques en ce sens qu'ils sont utiles dans le traitement de maladies cardio-vasculaires et rénales. Leur application est indiquée dans le traitement de tous les genres et degrés de gravité d'états de déficiences cardiaques congestives pour lesquels il est

  
 <EMI ID=1.1> 

  
son des pertes résultantes en eau et en électrolytes on note une amélioration considérable dans l'oedÚme pulmonaire et périphérique, de la dyspnée, de l'orthopnée, de la toux, des ascites et de l'effusion pleurale.

  
Ces médicaments fournissent également une thérapie

  
 <EMI ID=2.1> 

  
dÚme qui est associé à la néphrose et certains types de néphrite. Leur administration donne lieu à une prompte excrétion du liquide retenue et des électrolytes, avec le bénéfice concomitant pour le patient. L'électrolyte qu'on désire excréter est le chlorure de sodium. 

  
Ces médicaments sont particuliÚrement utiles lors du traitement de l'hypertension et fournissent une thérapie rapide utile dans les formes bénignes, modérées et graves de la maladie.

  
Bien que les diurĂ©tiques sauvent souvent la vie en rai-,son des effets bĂ©nĂ©fiques thĂ©rapeutiques prĂ©cĂ©dents, la plupart d'entre eux ont des inconvĂ©nients liĂ©s Ă  l'excrĂ©tion de quantitĂ©s apprĂ©ciables d'ions potassium. Lorsqu'une perte excessive en ions potassium se produit, il en rĂ©sulte une grave faiblesse musculaire et une sensation d'extrĂȘme Ă©puisement physique. Le  patient Ă©limine les ions sodium indĂ©sirables en raison de l'action des mĂ©dicaments diurĂ©tiques mais l'Ă©limination des ions potassium qui n'est pas dĂ©sirĂ©e, provoque un dĂ©sĂ©quilibre qu'on ne doit pas laisser persister. 

  
En plus de leurs autres effets, ces composĂ©s sont capables de conserver la concentration en acide urique dans le corps aux taux antĂ©rieurs au traitement ou souvent mĂȘme effectuent une diminution de la concentration en acide urique. De nombreux diurĂ©tiques et salurĂ©tiques actuellement disponibles ont tendance, lors de l'administration, Ă  induire l'hyperuricĂ©mie qui peut prĂ©cipiter l'acide urique ou l'urate de sodium, ou les deux, dans le corps, ce qui peut provoquer des cas de goutte modĂ©rĂ©s Ă  graves. Les composĂ©s selon la prĂ©sente invention fournissent prĂ©sentement un outil efficace pour traiter ceux des patients qui exigent un traitement diurĂ©tique et salurĂ©tique sans encourir de risque d'induction de la goutte.

  
La présente invention implique l'administration conjointe d'un acide (1-oxo-2,2-disubstitué-5-indanyloxy)-acétique avec des pyrrazinoyl-guanidines, sous forme de mélange ou sous forme de sel, avec une ptéridine sous forme de mélange ou sous forme de sel ou avec une spironolactone sous forme de mélange, ce qui réduit la quantité des ions potassium qui sont éliminés sans diminuer la quantité des ions sodium qui sont à éliminer.

  
Un autre avantage dans le cas des diurétiques sels de N-amidino-3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-carboxamide de l'acide
(1-oxo-2,2-disubstituĂ©-5-indanyloxy)-acĂ©tique, est leur insolubilitĂ© qui rend l'absorption gastro-intestinale des sels plus lente et plus graduelle, fournissant un procĂ©dĂ© chimique pour parvenir au mĂȘme effet que la micro-encapsulation.

  
Les acides [1-oxo-2,2-disubstitués-5-indanyloxy (ou thio)]-alcanoïques utiles selon la présente invention, qui comprennent les racémates et les énantiomÚres purs présentent la formule struturelle suivante :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle A représente un atome d'oxygÚne ou de soufre, R représente un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 5 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, n-pentyle et analogues; des groupes cycloalcoyle, par exemple un groupe cycloalcoyle contenant de 5 à 6 atomes de carbone nucléaires comme les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et analogues, des groupes aryle comme le groupe phényle et des groupes aryles substitués dans lesquels le substituant est un groupe alcoyle inférieur,

  
un atome d'halogÚne, un groupe alcoxy inférieur, hydroxy, amino ou aminométhyle, un groupe thiényle et thiényle substitué dans lequel le substituant est un groupe alcoyle inférieur ou un

  
 <EMI ID=4.1> 

  
contenant de 1 à 5 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.butyle, n-pentyle et analogues, un groupe alcényle inférieur contenant de 3 à 5 atomes de carbone, comme les groupes allyle, 1-, 2- ou 3-butényle, 1-, 2- ou 3- ou 4-pentényle et analogues, des groupes alcynyle inférieurs contenant de 3 à 5 atomes de

  
 <EMI ID=5.1> 

  
2-, 3- ou 4-pentynyle et analogues, un groupe phényl-alcoyle inférieur dans lesquels le groupe alcoyle inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes benzyle, phénéthyle, phényl-propyle et analogues, les groupes phényl-alcényle inférieur dans lesquels le groupe alcényle inférieur contient de

  
2 Ă  5 atomes de carbone comme le groupe cinnamyle et analogues, des groupes aryle comme le groupe phĂ©nyle, ou aryle substituĂ© comme les groupes alcoyl(infĂ©rieur)-aryle ou halogĂ©no-aryle; des groupes thiĂ©nyle ou thiĂ©nyle substituĂ© comme les groupes alcoyl(infĂ©rieur)-thiĂ©nyle ou halogĂ©no-thiĂ©nyle, ou bien R et R<1> peuvent ĂȘtre reliĂ©s ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixĂ©s pour former un radical cycloalcoyle contenant de 3 Ă  7 atomes de carbone nuclĂ©aires, par exemple les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle,

  
 <EMI ID=6.1> 

  
un groupe méthyle, ou un atome d'halogÚne comme le chlore, le

  
 <EMI ID=7.1> 

  
ou un atome d'halogĂšne comme le chlore, le brome, le fluor et

  
 <EMI ID=8.1>  chaĂźne hydrocarbylĂšne contenant de 3 Ă  4 atomes de carbone, par

  
 <EMI ID=9.1> 

  
logues, et Y représente un radical alcoylÚne ou halogéno-alcoylÚne présentant un maximum de 4 atomes de carbone, qui contient de 1 à 3 atomes de carbone linéaires entre le groupe oxy (ou thio) et le groupe carboxy, par exemple les groupes méthylÚne, éthylidÚne, propylidÚne, isopropylidÚne, éthylÚne, triméthylÚne, fluorométhylÚne et analogues; la présente invention englobe les formes racémiques et les énantiomÚres des composés décrits.

  
Les acides préférés (1-oxo-2,2-substitué-5-indanyloxy
(ou thio)]alcanoïques, utiles selon la présente invention présentent la formule structurelle suivante :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
dans laquelle R' représente un groupe alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle ou cycloalcoyle contenant de 5 ou 6 atomes de carbone nucléaires comme les groupes cyclopentyle ou cyclo-  hexyle et R4 représente un groupe alcoyle inférieur contenant de 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, un groupe phényle, alcoyl(inférieur)phényle dans lequel le groupe alcoyle inférieur contient de

  
1 à 3 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, halogénophényle, méthoxyphényle,

  
 <EMI ID=11.1> 

  
alcoyl(inférieur)-thiényle, dans lequel le groupe alcoyle inférieur contient de 1 à 3 atomes de carbone, comme les groupes

  
 <EMI ID=12.1> 

  
sont fixés pour former un radical cycloalcoyle contenant de 5 à 6 atomes de carbone nucléaires, comme les radicaux cyclopentyle,

  
 <EMI ID=13.1> 

  
identiques ou différents choisis parmi le groupe méthyle ou un atome de chlore, les formes racémiques et les énantiomÚres des composés décrits sont également inclus. 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
alcanoiques particuliÚrement préférés selon la présente invention présentent la formule

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

  
1 à 3 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
nant 1 à 3 atomes de carbone comme les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, phényle, p-chlorophényle ou thiényle,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
parmi un groupe méthyle ou un atome de chlore.

  
Les composés suivants sont inclus parmi le groupe 

  
 <EMI ID=19.1> 

  
l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétique,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
acétique,

  
parmi lesquels on préfÚre tout particuliÚrement l'acide racémique et lévogyre (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétique. Bien que ceux-ci soient les préférés parmi les diurétiques de la classe de l'acide indanyloxy-acétique, la présente invention englobe l'utilisation à leur place d'un quelconque des composés apparentés cités précédemment. 

  
- Pour parvenir aux résultats bénéfiques de la présente invention, le composé préféré de pyrazinoyl-guanidine est le  <EMI ID=21.1> 

  
ptéridine (ci-aprÚs désignée par."triamterene") ou la spironolactone.

  
La présente invention englobe aussi l'utilisation à

  
la fois de mélanges physiques en proportions variables des diurétiques d'acide (1-oxo-2,2-disubstitué-5-indanyloxy)-acétique et d'amiloride, triamterene ou de spironolactone, et les sels chimiques d'acide (1-oxo-2,2-disubstitué-5-indanyloxy)-acétique et d'amiloride et de triamterene.

  
Le sel d'amiloride et d'un acide (1-oxo-2,2-disubstitué5-indanyloxy)acétique se prépare par addition du composé d'acide

  
 <EMI ID=22.1> 

  
d'amiloride dans un solvant organique approprié miscible à l'eau comme le diméthylsulfoxyde et on verse ensuite la solution résultante dans l'eau, dont on sépare le sel désiré d'amiloride et de l'acide indanyloxy-acétique , et on le recueille par filtration.

  
La présente invention englobe des compositions pour l'administration orale dans lesquelles la proportion molaire

  
 <EMI ID=23.1> 

  
l'amiloride est comprise entre environ 0,2:1 et 4,0:1. Les propor.tions prĂ©fĂ©rĂ©es entre l'acide (1-oxo-2,2-substituĂ©-5-indanyloxy)-acĂ©tique et l'amiloride sont comprises entre 0,8:1 et 1,6:1. Dans le cas oĂč l'acide indanyloxy-acĂ©tique est l'acide (1-oxo-2-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
les poids absolus et les rapports pondéraux préférés correspondant aux proportions molaires indiquées ci-dessus, sont donnés au Tableau Ia ci-aprÚs. Les données correspondantes pour l'isomÚre lévogyre sont enregistrées au Tableau Ib : 

  

 <EMI ID=25.1> 


  

 <EMI ID=26.1> 
 

  

 <EMI ID=27.1> 


  

 <EMI ID=28.1> 
 

  
La présente invention concerne aussi des compositions pour l'administration orale dans lesquelles la proportion mo-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique, racémique les poids absolus et rapports pondéraux préférés correspondant aux proportions molaires indiquées ci-dessus sont donnés au Tableau IIa. Les données correspondantes pour l'isomÚre lévogyre sont enregistrés au Tableau IIb 
 <EMI ID=30.1> 
 <EMI ID=31.1> 
 
 <EMI ID=32.1> 
 <EMI ID=33.1> 
 La prĂ©sente invention englobe des composition&#65533;our l'administration orale dans lesquelles la proportion molaire entre l'acide (1-oxo-2,2-disubstituĂ©-5-indanyloxy)-acĂ©tique et la spironolactone est comprise entre environ 1:4,4 et 1:2,2. Dans le cas oĂč l'acide indanyloxy-acĂ©tique est l'acide (1-oxo2-mĂ©thyl-2-phĂ©nyl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acĂ©tique racĂ©mique, les poids absolus et proportions pondĂ©rales prĂ©fĂ©rĂ©s correspondant aux proportions molaires.indiquĂ©es ci-dessus, sont donnĂ©s

  
 <EMI ID=34.1> 

  
lévogyre sont enregistrées au Tableau IIIb. 

  

 <EMI ID=35.1> 


  

 <EMI ID=36.1> 
 

  

 <EMI ID=37.1> 


  

 <EMI ID=38.1> 
 

  
Des exemples représentatifs illustrant la présente invention sont les suivants :

EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=39.1> 

  
2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique. On verse la solution limpide dans 200 ml d'eau en agitant vigoureusement. On filtre le sel de N-amidino-3,5-diamino-6-chloropyrazinecarboxamide et d'acide-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5indanyloxy)-acétique qui se sépare, on rince à l'eau et on sÚche. Point de fusion 150[deg.]C.

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Calculé : C = 48,46; H = 3,73; N = 16,48 

  
Trouvé : C = 48,11; H = 3,42; N = 16,19.

  
EXEMPLE 2 

  
Préparation du sel de 6-phényl-2,4,7-triamino-ptéridine et de l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-  acétique.

  
On ajoute à une solution chaude de 1,27 g (0,005 mole) de 6-phényl-2,4,7-triamino-ptéridine dans 25 ml de diméthylsulfoxyde, 1,85 g (0,005 mole) d'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique. On verse la solution limpide dans 200 ml d'eau en agitant vigoureusement. On filtre le

  
 <EMI ID=41.1> 

  
pare, on rince Ă  l'eau et on sĂšche.

  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=42.1> 

  
On ajoute Ă  une solution chaude de 1,15 g (0,005 mole) de N-amidino-3,5-diamino-6-chloropyrazine-carboxamide dans

  
25 ml de diméthylsulfoxyde, 1,85 g (0,005 mole) d'acide lévo-(1oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique. On verse la solution limpide dans 200 ml d'eau en agitant vigoureusement. On filtre le sel de N-amidino-3,5-diamino-6-chloropyrazine-carboxamide et d'acide Lévo-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui se sépare, on rince à l'eau et on sÚche.

  
EXEMPLE 4

  
Préparation du sel de 6-phényl-2,4,7-triamino-ptéridine et d'a-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
acétique.

  
On ajoute à une solution chaude de 1,27 g (0,005 mole) de 6-phényl-3,4,7-triamino-ptéridine dans 25 ml de diméthylsuif oxyde 1,85 g (0,005 mole) d'acide lévo-(1-oxo-2-méthyl-2phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique. On verse la solution limpide dans 200 ml d'eau en agitant vigoureusement. On filtre le sel de 6-phényl-2,4,7-triamino-ptéridine de l'acide lévo-(1oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique qui se sépare, on rince à l'eau et on sÚche.

  
On peut administrer les compositions et les sels de

  
la prĂ©sente invention, sous une grande variĂ©tĂ© de formes thĂ©rapeutiques dans des vĂ©hicules classiques par exemple, pour l'administration orale, sous forme d'un comprimĂ©. De mĂȘme, le dosage quotidien des produits peut ĂȘtre variĂ© dans une large gamme, par exemple sous forme de comprimĂ©s marquĂ©s contenant 2,5, 5, 10,
15, 25, 50 et 100 milligrammes de composants actifs pour adapter le dosage au patient à traiter. On administre de préférence la dose quotidienne en doses subdivisées réparties sur une période de 24 heures. Ces dosages sont bien inférieurs à la dose toxique ou léthale des produits.

  
Une forme de dosage combinĂ©e appropriĂ©e de la composition selon la prĂ©sente invention peut ĂȘtre administrĂ©e par mĂ©lange de 5 mg d'un acide racĂ©mique [ 1 -oxo-2,2-di substituĂ© -5-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
5 mg d'amiloride, 50 mg de triamterene ou 25 mg de spironolactone avec 189 mg, 144 mg ou 169 mg respectivement de lactose et 1 mg de stéarate de magnésium et mise en place du mélange dans une capsule de gélatine n[deg.] 1. De façon similaire en utilisant une quantité plus importante du composant actif et moins de lactose, on peut placer dans des capsules de gélatine n[deg.] 1 d'autres formes de dosages. S'il est nécessaire, on peut préparer des comprimés, des pilules ou autres dosages combinés désirables, pour des compositions selon la présente invention par des procédés classiques. Une quantité efficace de composants actifs dans le mélange est ordinairement fournie avec un taux de dose compris entre environ 0,01 mg à environ 5,0 mg/kg de poids corporel. De préférence la gamme est comprise entre environ 0,05 et 2 mg/kg de poids corporel. 

  
Il entre également dans le cadre de la présente invention de combiner l'amiloride ou le triamterene sous forme de

  
 <EMI ID=45.1> 

  
alcanoique de structure (I) avec le lactose et le stéarate de magnésium sous forme de dose unitaire. Une quantité efficace du sel est ordinairement fournie avec un taux de dose d'environ 0,01 mg à environ 5 mg/kg de poids corporel. La gamme préférée est comprise entr&#65533;nviron 0,05 et 2 mg/kg de poids corporel.

  
Une forme de dose unitaire appropriée du sel d'amilo- 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
et 1 mg de stéarate de magnésium. 

  
Les exemples suivants sont inclus pour illustrer la préparation des formes de dosages combinées représentatives, contenant un mélange d'acide (1-oxo-2,2-disubstitué-5-indanyloxy)-acétique et d'amiloride, de triamterene ou de spironolactone : 

  
EXEMPLE 5

  
Forme de dosage combinée en capsule remplie à sec :

  

 <EMI ID=47.1> 
 

EXEMPLE 6

  
Forme de dosage combinée en capsule remplie à sec :

  

 <EMI ID=48.1> 

EXEMPLE?

  
 <EMI ID=49.1> 

  

 <EMI ID=50.1> 

EXEMPLE 8

  
Forme de dosage combinée en capsule remplie à sec :

  

 <EMI ID=51.1> 


  
On mélange l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique et le N-amidino-6-chloropyrazine-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
nolactone et on broie en une poudre ? 60 puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers une toile à tamiser ? 60 (ouverture de maille environ 0,25 mm) sur la poudre et on mélange les composants combinés pendant 10 minutes, puis on remplit une capsule de gélatine sÚche ? 1.

  
On prépare des formes de dosages similaires en capsules remplies à sec, en remplaçant le composant d'acide indanyloxy-acétique des exemples 4, 5, 7 et 8 par l'un quelconque des autres composés d'acide indanyloxy-acétique cités dans la présente invention. Si, dans les exemples 5, 7 et 8, l'un des autres diurétiques d'acide indanyloxy-acétique signalés

  
 <EMI ID=53.1> 

  
indanyloxy)-acétiqué, on doit en utiliser une quantité plus importante ou moindre en fonction de son activité diurétique relative connue par rapport à celle de l'acide (1-oxo-2-éthyl-2phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique.

EXEMPLE ?

  
Forme de dosage combiné en capsule remplie à sec

Par capsule

  

 <EMI ID=54.1> 

EXEMPLE 10 

  
Forme de dosage combinée en capsule remplie à sec :

  

 <EMI ID=55.1> 


  
On mélange l'acide lévo-(1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7dichloro-5-indanyloxy)-acétique et le N-amidino-3,5-diamino-6chloropyrazine-carboxamide, la 6-phényl-2,4,7-triamino-ptéridine ou la spironolactone et on broie à dimension d'environ 0,25 mm en une poudre, puis on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers une toile à tamiser 0,25 mm d'ouverture de maille, sur la poudre et on mélange les composants combinés pendant 10 minutes et on remplit une capsule de gélatine sÚche

  
 <EMI ID=56.1> 

  
Les exemples suivants sont inclus pour illustrer la préparation de formes de dosages représentatifs contenant un sel  <EMI ID=57.1> 

  
EXEMPLE 11

  
Capsule remplie Ă  sec :

  

 <EMI ID=58.1> 


  
On broie le sel d'amiloride et d'acide (1-oxo-2-méthyl2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique en une poudre de 0,25 mm et on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers une toile à tamiser d'ouverture de maille de 0,25 mm sur la poudre, on mélange les composants combinés pendant 10 minutes puis on remplit une capsule en gélatine sÚche

  
N[deg.] 1.

  
De façon similaire on peut préparer des capsules remplies à sec en remplaçant le composant d'acide indanyloxyacétique de l'exemple précédent par une quantité molaire équivalente d'autres composés d'acide indanyloxy-acétique cités dans la présente invention.

  
EXEMPLE 12

  
Capsule remplie Ă  sec :

  

 <EMI ID=59.1> 


  
On broie le sel d'amiloride et d'acide lévo-(1-oxo-2-

  
 <EMI ID=60.1> 

  
poudre de dimension 0,25 mm et on fait passer le lactose et le stéarate de magnésium à travers une toile à tamiser de 0,25 mm d'ouverture de maille sur la poudre et on mélange des composants combinés pendant 10 minutes et on remplit une capsule de gélatine sÚche N[deg.] 1.

  
Il est évident d'aprÚs la description précédente que

  
 <EMI ID=61.1> 

  
lactone et des acides [1-oxo-2,2-disubstituĂ©-5-indanyloxy (ou thio)]-alcanoiques de structure I selon la prĂ©sente invention, constituent une prĂ©cieuse classe de produits qui n'avaient pas Ă©tĂ© prĂ©parĂ©s jusqu'Ă  prĂ©sent. Le spĂ©cialiste de cette question apprĂ©ciera que les procĂ©dĂ©s dĂ©crits dans les exemples prĂ©cĂ©dents sont purement illustratifs et susceptibles d'ĂȘtre largement modifiĂ©s et variĂ©s sans pour autant s'Ă©carter de l'esprit de la prĂ©sente invention.

Claims (1)

  1. - REVENDICATIONS -
    1 - Composition médicamenteuse caractérisée en ce qu'elle comprend un composé d'acide indanyloxy-acétique de formule : <EMI ID=62.1>
    dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur avec 1 à
    5 atomes de carbone, cycloalcoyle, aryle ou aryle substitué, thiényle ou thiényle substitué; R représente un groupe alcoyle inférieur avec 1 à 5 atomes de carbone, alcényle inférieur avec
    3 à 5 atomes de carbone, alcynyle inférieur avec 5 ou 6 atomes
    de carbone nucléaire, phényle-alcoyle inférieur, dans lequel le groupe alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone ou phényl-alcényle inférieur ou aryle, ou arylesubstitué, thiényle ou thiényle <EMI ID=63.1>
    présente un atome d'hydrogÚne, un groupe méthyle ou un atome d'halogÚne et X<2> représente un groupe méthyle ou un atome d'ha-
    <EMI ID=64.1>
    chaĂźne hydrocarbylĂšne contenant 3 ou 4 atomes de carbone, et
    Y représente un radical alcoylÚne ou halogéno-alcoylÚne contenant un maximum de 4 atomes de carbone, et le N-amidino-3,5-
    <EMI ID=65.1>
    triamino-ptéridiné ou la spironolactone, dans laquelle la proportion molaire entre le composé d'acide indanyloxy-acétique et
    <EMI ID=66.1>
    triamino-ptéridine est comprise entre environ 1:7 et 1:3,5 et
    la proportion molaire entre l'acide indanyloxy-acétique et la spironolactone est comprise entre environ 1:4,4 et 1:2,2. <EMI ID=67.1>
    <EMI ID=68.1>
    <EMI ID=69.1>
    3 atomes de carbone ou cycloalcoyle avec 5 ou 6 atomes de car-
    <EMI ID=70.1>
    1 à 3 atomes de carbone, phényle, alcoyl(inférieur)-phényle, le groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone,
    <EMI ID=71.1>
    aminométhylphényle, thiényle, alcoyl(inférieur)-thiényle, le groupe alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou
    <EMI ID=72.1>
    l'atome de carbone auquel ils sont fixés pour former un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone nucléaires;
    <EMI ID=73.1>
    des radicaux choisis parmi un groupe méthyle ou un atome de chlore, sa forme racémique et ses énantiomÚres et le N-amidino3,5-diamino-6-chloropyrazine-carboxamide, la 6-phényl-2,4,7triamino-ptéridine ou la spironolactone dans laquelle la proportion molaire entre le composé d'acide indanyloxy-acétique et le
    <EMI ID=74.1>
    entre environ 0,4:1 et 4,0:1, la proportion molaire entre le composé d'acide indanyloxy-acétiquÚ et la 6-phényl-2,4,7triamino-ptéridine est comprise entre environ 1:7 et 1:3,5 et la proportion molaire entre le composé d'acide indanyloxy-acétique et la spironolactone est comprise entre environ 1:4,4 et 1:2,2. 3 - Composition médicamenteuse caractérisée en ce qu'elle comprend un composé d'acide indanyloxy-acétique de formule
    <EMI ID=75.1>
    <EMI ID=76.1>
    <EMI ID=77.1>
    atomes de carbone, phényle, p-chlorophényle ou thiényle; X<3> et X4 sont identiques ou différents et représentent des radicaux choisis parmi un groupe méthyle ou un atome de chlore, sa forme racémique ou ses énantiomÚres et le N-amidino-3,5-diamino-6-
    <EMI ID=78.1>
    dine ou la spironolactone, dans laquelle la proportion molaire entre le composé d'acide indanyloxy-acétique et le N-amidino3,5-diamino-6-chloropyrazine-carboxamide est comprise entre environ 0,4:1 et 4,0:1, la proportion molaire entre le composé
    <EMI ID=79.1>
    dine est comprise entre environ 1:7 et 1:3,5 et la proportion molaire entre le composé d'acide indanyloxy-acétique et la spironolactone est comprise entre environ 1:4,4 et 1:2,2.
    4 - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'acide indanyloxy-acétique est l'acide (1-oxo-2-méthyl-
    <EMI ID=80.1>
    5 - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'acide indanyloxy-acétique est l'acide [1-oxo-2-méthyl-
    <EMI ID=81.1>
    6 - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'acide indanyloxy-acétique est l'acide [1-oxo-2-méthyl-
    <EMI ID=82.1>
    7 - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'acide indanyloxy-acétique est l'acide lévo-(1-oxo-2-
    <EMI ID=83.1> 8 - Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que la proportion molaire entre l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-
    <EMI ID=84.1>
    diamino-6-chloro-pyrazine-carboxamide est comprise entre 0,8:1 et 1,6:1, la proportion molaire entre l'acide (1-oxo-2-méthyl-
    <EMI ID=85.1>
    2;4,7-triamino-ptéridine est environ 1:3,5 et la proportion molaire entre l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5indanyloxy)-acétique et la spironolactone est d'environ 1:2,2.
    <EMI ID=86.1>
    en ce que la proportion molaire entre l'acide [1-oxo-2-méthyl-2- <EMI ID=87.1>
    amidino-3,5-diamino-6-chloropyrazine-carboxamide est comprise entre 0,8:1 et 1,6:1, la proportion molaire entre l'acide [1-oxo-
    <EMI ID=88.1>
    est d'environ 1:2,2.
    10 - Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la proportion molaire entre l'acide [1-oxo-2-méthyl-2phényl-2-(2-thiényl)-6,7-dichloro-5-indanyloxy]-acétique et le N-
    <EMI ID=89.1>
    d'environ 1:2,2.
    11 - Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la proportion molaire entre l'acide lévo-(1-oxo-2-.
    <EMI ID=90.1>
    est d'environ 1:4,4. 12 - Sel d'un acide indanyloxy-acétique de formule
    <EMI ID=91.1>
    dans laquelle R représente un groupe alcoyle inférieur avec de
    1 Ă  5 atomes de carbone, cycloalcoyle, aryle ou aryle substituĂ©, thiĂ©nyle ou thiĂ©nyle substituĂ©; R reprĂ©sente un groupe alcoyle infĂ©rieur avec 1 Ă  5 atomes de carbone, alcĂ©nyle avec 3 Ă  5 atomes de carbone alcynyle infĂ©rieur avec 5 Ă  6 atomes de carbone nuclĂ©aires, phĂ©nylalcoyle infĂ©rieur, oĂč le groupe alcoyle infĂ©rieur a 1 Ă  3 atomes de carbone ou phĂ©nyl-alcĂ©nyle infĂ©rieur, ou aryle ou aryle substituĂ©,thiĂ©nyle ou thiĂ©nyle substituĂ©; ou
    <EMI ID=92.1>
    bone auquel ils sont fixés pour former un groupe cycloalcoyle
    <EMI ID=93.1>
    atome d'hydrogÚne, un groupe méthyle ou un atome d'halogÚne et
    <EMI ID=94.1>
    <EMI ID=95.1>
    lÚne contenant 3 ou 4 atomes de carbone, et Y représente un radical alcoylÚne ou halogéno-alcoylÚne contenant un maximum de
    4 atomes de carbone.
    <EMI ID=96.1>
    <EMI ID=97.1>
    <EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>
    thiényle, alcoyl(inférieur)-thiényle, le groupe alcoyle inférieur ayant 1 à 3 atomes de carbone ou halogéno-thiényle, ou bien R<3>
    et R4 peuvent ĂȘtre reliĂ©s avec l'atome de carbone auquel ils sont attachĂ©s pour former un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone nuclĂ©aires, X<3> et X4 sont des radicaux identiques ou diffĂ©rents choisis parmi un groupe mĂ©thyle et un atome de chlore, sa forme racĂ©mique et ses Ă©nantiomĂšres.
    14 - Sel d'un acide indanyloxy-acétique de formule :
    <EMI ID=100.1>
    <EMI ID=101.1>
    <EMI ID=102.1>
    rieur avec 1 à 3 atomes de carbone, phényle, p-chlorophényle ou thiényle, X<3> et X sont identiques ou différents et représentent des radicaux choisis parmi un groupe méthyle ou un atome de chlore, sa forme racémique ou ses énantiomÚres.
    15 - Sel selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'acide indanyloxy-acétique est l'acide (1-oxo-2-méthyl-2-
    <EMI ID=103.1>
    16 - Sel selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'acide indanyloxy-acétique est l'acide lévo-(1-oxo-2méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)-acétique.
    17 - Sel selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'acide indanyloxy-acétique est l'acide [1-oxo-2-méthyl-2-
    <EMI ID=104.1> <EMI ID=105.1>
    19 - Sel de triamterene d'acide indanyloxyacétique de formule :
    <EMI ID=106.1>
    dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle, aryle ou aryle substitué, thiényle ou thiényle substitué; R est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alcényle inférieur ayant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical alcynyle inférieur ayant de 3 à 5 atomes de carbone, phénylalcoyle inférieur dans lequel la portion alcoyle inférieure présente de 1 à 3 atomes de carbone ou phénylalcényle inférieur dans lequel la portion alcényle inférieur présente de 2 à 5 atomes de carbone, aryle ou aryle substitué, thiényle ou thiényle substitué; P et
    <EMI ID=107.1>
    ils sont attachés pour former un radical cycloalcoyle ayant de 3
    <EMI ID=108.1>
    gÚne ou le radical méthyle et X<2> est un radical méthyle ou un
    <EMI ID=109.1>
    hydrocarbylÚne contenant de 3 ou 4 atomes de carbone, et Y est un radical alcoylÚne ou haloalcoylÚne contenant un maximum de 4 atomes de carbone, sa forme racémique et ses énantiomÚres.
    20 - Sel de triamterene d'un acide indanyloxyacétique de formule : - <EMI ID=110.1> dans laquelle R<3> est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 5 atomes de carbone un radical cycloalcoyle ayant 5 ou 6 atomes
    <EMI ID=111.1>
    1 à 3 atomes de carbone, phényle, alcoyle inférieur phényle, la portion alcoyle inférieure ayant de 1 à 3 atomes de carbone halogénophényle, méthoxyphényle, hydroxyphényle, aminophényle, aminométhylphényle, thiényle, alcoyl inférieur thiényle, la portion alcoyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou
    <EMI ID=112.1>
    avec l'atome de càrbone sur lequel ils sont fixés,un radical cycloalcoyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone dans le cycle;
    <EMI ID=113.1>
    Ă©nantiomĂšres.
    21 - Sel de triamterene d'un acide indanyloxyacétique de formule :
    <EMI ID=114.1>
    <EMI ID=115.1>
    <EMI ID=116.1>
    1 à 3 atomes de carbone, un radical phényle, p-chlorophényle ou thiényle, X et X qui sont semblables ou différents représentent un radical méthyle ou un atome de chlore, ses formes racéiniques et ses énantiomÚres.
    22 - Sel de triamterene selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'acide indanyloxyacétique est l'acide
    <EMI ID=117.1>
    acétique.
    23 - Sel triamterene selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'acide indanyloxyacétique est l'acide levo-(1oxo-2-méthyl-2-phényl-6,7-dichloro-5-indanyloxy)acétique.
    24- - Sel triamterene selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'acide indanyloxyacétique est un acide [1-oxo-
    <EMI ID=118.1>
    25 - Sel triamterene selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'acide indanyloxyacétique est l'acide [1-oxo2-méthyl-2-(2-thiényl)-6,7-dichloro-5-indanyloxy]acétique.
    26 - A titre de médicament nouveau un sel selon l'une des revendications 12 à 25.
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