BE824303A - Procede et compositions pour le traitement de maladies gastro-intestinales - Google Patents

Description

  procédé et compositions pour le traitement de maladies gastro-

  
intestinales. 

  
 <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
de traitement et à de nouvelles compositions pharmaceutiques.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
un grand nombre de composés 'bis-chromonylés et leur utilisation

  
pour le traitement de l'asthme. Suivant ce brevet ces composés

  
sont de préférence administrés par inhalation, La molécule de ces composés est, en général, volumineuse et très polaire et dès lors,

  
on ne peut s'attendre à ce qu'elle soit absorbée par l'intestin dans une mesure suffisante pour que sa teneur dans les tissus subépithéliaux soit thérapeutiquement utile.

  
La Demanderesse a découvert à présent avec surprise que certains de ces composés sont utiles pour le traitement d'affections du système gastro-intestinal auxquelles contribue une réaction d'allergie ou d'immunité ou une réaction semblable.

  
La présente invention a pour objet un procédé de traitement d'affections du système gastro-intestinal auxquelles contribue une réaction d'allergie ou d'immunité ou une réaction semblable, suivant lequel on administre par voie orale un composé de formule:

  

 <EMI ID=4.1> 


  
où X représente un radical polyméthylène de 3 à 7 atomes de carbone pouvant porter un radical hydroxyle, éventuellement à l'état de sel, d'un ester alkylique de 1 à 10 atomes de carbone, d'un.mono-
(alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide , d'un di(alkyl de 1 à

  
10 atomes de carbone)amide ou d'un amide non substitué thérapeutiquement acceptable , comme agent actif, à un patient souffrant de

  
cette affection.

  
Des sels pharmaceutiquement acceptables appropriés

  
sont notamment les sels d'ammonium, de métaux alcalins (par exemple de sodium, de potassium ou de lithium) et de métaux alcalinoterreux (par exemple, de magnésium et de calcium) et les sels formés avec des amines organiques (par exemple des monoalkylamines, dialkylamines ou trialkylamines à radicaux alkyle de 1 à 6 atomes

  
de carbone, la pipéridine ou une trialkanolamine de 1 à 6 atomes

  
de carbone). Des esters convenables sont notamment les esters  <EMI ID=5.1> 

  
que les amides peuvent être des amides simples (par exemple formés'  avec l'ammoniac et des alkylamines inférieures telles que la méthylamine, éthylamine, et ainsi de suite).

  
Lorsque l'affection atteint le rectum, l'administration peut se faire au moyen d'un suppositoire, d'un clystère ou de toute autre manière classique pour l'administration rectale. Lorsque l'affection atteint une autre partie du système gastro-intestinal, l'administration peut se faire par l'oesophage.

  
Pour obtenir des compositions appropriées, on incorpore le médicament à des adjuvants ou excipients organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de tels adjuvants sont donnés ci-après.

  
Pour les comprimés et dragées,on peut prendre des liants comme des matières cellulosiques, par exemple de la cellulose microcristalline et de la méthylcellulose; des agents de désagrégation comme les amidons, par exemple l'amidon de mais; des stabilisants, par exemple à l'égard de l'hydrolyse des agents actifs; des aromatisants, par exemple des sucres tels que le lactose; des charges; des stéarates et des diluants inorganiques, comme le talc.

  
Pour les sirops, suspensions ou dispersions, on peut mettre les agents actifs en solution ou en suspension dans un véhicule liquide comme l'eau et incorporer des agents de mise en suspension,comme des dérivés de la cellulose, des gommes et ainsi de suite. 

  
Pour les capsules dures et molles, on peut prendre des diluants comme le lactose; des agents de coulance, comme les stéarates; des matières inorganiques, comme la silice ou le talc; des stabilisants et des agents dispersants.

  
Pour les suppositoires, on peut choisir des huiles naturelles ou durcies, des cires et ainsi de suite, un grand nombre de bases émulsionnantes étant disponibles dans le commerce et convenant pour les suppositoires, notamment les bases consistant en triglycérides hydrogénés de l'acide laurique avec des monoglycérides ajoutés vendues sous le nom de "Witepsol" et les bases consistant en esters glycéryliques de l'acide laurique avec une très petite quantité de monostéarate de glycéryle vendues sous le nom

  
de "Massupol".

  
Pour les clystères, on peut recourir à de l'eau, du chlo- <EMI ID=6.1> 

  
rure de sodium, des tampons et ainsi de suite.

  
La composition peut également contenir d'autres adjuvants, et par exemple une composition convenant pour les comprimés peut contenir des lubrifiants et agents de coulance favorisant la formation des comprimés, comme le stéarate de magnésium ou bien des agent mouillants favorisant la granulation, comme le dioctylsulfosuccinate de sodium. La composition peut également contenir,si la chose

  
est désirée,un colorant pharmaceutiquement acceptable et peut, si

  
la chose est désirable, être enrobée d'une pellicule ou d'un sucre, suivant les techniques classiques.

  
Si la chose est désirée, la composition peut être présentée sous une forme à dégagement étalé et,par exemple,des particules du médicament lui-même ou des granules d'un diamètre pouvant atteindre 2 mm qui en sont faits avec, par exemple, du saccharose, peuvent être enrobés d'une couche, par exemple de cire d'abeille, de cire de Carnauba, d'acide stéarique, d'acide palmitique, d'alcool cétylique ou d'un composé semblable dont on peut s'ats'attendre à ce qu'il soit dissous ou digéré lentement ou qu'il' agisse comme une membrane semi-perméable au travers de laquelle le médicament peut diffuser après l'ingestion de la composition.

   Les compositions peuvent contenir des particules ou granules de médicament qui ne sont pas enrobés, en mélange avec des particules ou granules portant une ou plusieurs couches d'enrobage et peuvent se présenter sous forme d'une capsule contenant les particules ou granules ou, en variante, sous forme d'un comprimé, auquel cas d'autres adjuvants peuvent être nécessaires comme il en est d'agents

  
de coulance ou de lubrifiants. Le médicament peut être administré sous forme d'une composition kératinisée permettant la libération

  
du médicament à la partie convenable du système gastro-intestinal. Ceci peut être obtenu par enrobage des comprimés au moyen d'une pellicule continue d'une matière qui résiste aux sucs gastriques

  
et leur est imperméable mais qui est sensible aux sucs intestinaux. Des matières typiques pour de telles pellicules sont la gomme-

  
laque et ses dérivés,ainsi que l'acétophtalate de cellulose.

  
Si la chose est désirée, le médicament peut être utilisé sous une forme spécifique, par exemple présenter un diamètre médian en masse de moins de 10 microns.

  
Le médicament peut, par exemple, être présenté à l'état

  
de solution aqueuse, par exemple contenant de l'eau et du chloroforme dans le rapport 400:1, à 0,001 - 10,0% en poids d'agent  <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
administrés sous forme d'une suspension aqueuse contenant 0,1 à 10%, par exemple environ 2% en poids du médicament.

  
La dose à administrer varie évidemment avec le mode d'administration, l'affection à traiter, sa gravité et sa localisation. Toutefois, de manière générale, des doses d'environ 20 à 2000,

  
 <EMI ID=9.1> 

  
formant une dose quotidienne de 20 à 4000 mg, se sont révélées satisfaisantes.

  
 <EMI ID=10.1> 

  
 <EMI ID=11.1> 

  
par jour, 20 à 250 mg du médicament. L'administration se fait de préférence environ 30 minutes avant l'absorption de nourriture

  
par le patient.

  
Les états qui peuvent être traités par le procédé de l'invention sont notamment la maladie de Crohn (atteignant l'intestin grêle et parfois aussi le cOlon), la gastrite atrophique
(atteignant l'estomac), la colite ulcéreuse (atteignant le côlon

  
et parfois l'intestin grêle) la rectite, notamment la rectite chronique (ulcéreuse) et la rectite non spécifique (atteignant le

  
rectum et la partie inférieure du cOlon), la maladie coeliaque
(atteignant l'intestin grêle), l'iléite régionale (état inflammatoire local de l'iléon terminal), l'ulcère peptique (atteignant l'estomac et le duodénum), l'allergie gastro-intestinale(par exemple au lait et, en particulier au lait de vache, au gluten et à d'autres allergènes alimentaires) et le syndrome du côlon irritable. On peut également citer le saignement gastro-intestinal induit par un anti-inflammatoire comme l'Indométhacine ou l'Aspirine.

  
. Des exemples spécifiques des significations pour X sont <EMI ID=12.1> 
-CH2CHOHCH2 .

  
La chaîne -0-X-O- peut aboutir à des positions différentes ou correspondantes des noyaux de chromone.

  
Des composés spécifiques convenant aux fins de l'inven-

  
 <EMI ID=13.1>   <EMI ID=14.1> 

  
propane et le 1-(2-carboxychromone-5-yloxy)-3-(2-carboxychromone8-yloxy)-2-hydroxypropane.

  
Les composés ci-dessus peuvent de manière évidente être utilises sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, par exemple sous forme du sel disodique, du sel dipotassique, du sel de calcium, du sel de magnésium ou du disel de pipéridine. Ils peuvent également être pris sous forme des esters diéthyliques ou bien sous forme des amides simples dérivant de l'ammoniac. La De-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
2-hydroxypropane ou l,3-bis(2-carboxychromone-7-yloxy)-2-hydroxypropane, éventuellement à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable .

  
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.

  
EXEMPLE 1. -

  
A quatre enfants qui ne tolèrent pas la protéine du lait, on administre 5 ml d'una solution du sel disodique du 1,3-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
sel disodique par voie orale toutes les 6 heures durant les heures de veille pendant 7 jours.

  
Les quatre enfants tolèrent la protéine du lait à partir du deuxième jour de traitement jusqu'au septième.

  
EXEMPLE 2.-

  
Suppositoires.

  

 <EMI ID=17.1> 
 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
glycate de sodium qu'on dépose sur une plaque chauffée. On ajoute la moitié de la base fondue et on travaille rapidement le tout pour obtenir une crème lisse. On incorpore cette crème par agitation

  
dans le reste de la base pour former un mélange homogène. On laisse ' refroidir le tout sous agitation jusqu'à ce que le mélange puisse juste être versé et on le verse alors dans des moules pour suppositoires lubrifiés convenables. On refroidit l'ensemble et on enlève

  
les bavures avec un couteau affûté.

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
dissout le cromoglycate de sodium avec addition d'un peu d'eau purifiée. On dissout la gélatine dans le minimum d'eau chaude sous agitation. On mélange les deux solutions chaudes, on ajoute de l'eau chaude pour porter le poids à 100 g et on agite le mélange sous refroidissement. Lorsque le mélange peut juste être versé, on le verse dans des moules lubrifiés. On refroidit l'ensemble et on enlève les bavures avec un couteau affûté.

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
le cromoglycate de sodium et on dissout celui-ci avec addition du minimum d'eau chaude. On fait fondre le polyéthylèneglycol 6000 

  
et le polyéthylène glycol 1500 ensemble et on incorpore l'un à l'autre les deux mélanges chauds. On laisse refroidir le tout sous agitation jusqu'à ce que le mélange puisse juste être versé et on le verse alors dans des moules lubrifiés. On refroidit l'ensemble et on enlève les bavures au moyen d'un couteau affûte. 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Clystère. 

  

 <EMI ID=24.1> 
 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
On peut ajouter de la méthylcellulose ou d'autres agents en vue de favoriser la rétension de la solution dans l'intestin. 

REVENDICATIONS^ 

  
1.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composer formule : 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
où X représente un radical polyméthylène de 3 à 7 atomes de carbone inclusivement pouvant porter un radical hydroxyle, éventuellement sous forme d'un sel,d'un ester alkylique de 1 à 10 atomes de carbone d'un mono(alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide, d'un di-
(alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide ou d'un amide non substitué thérapeutiquement acceptable, en association avec un adjuvant ou  excipient pharmaceutiquement acceptable et est présentée sous une

  
forme convenant pour l'administration par voie rectale ou oesophagienne mais non pour l'administration par inhalation.

Claims (1)

1. 2.- Composition suivant la revendication 1, caractérisée

   en ce que le composé de formule I est le 1,3-bis(2-carboxychromone- <EMI ID=27.1>

   2-hydroxypropane ou un de leurs sels pharmaceutiquenent acceptables.

   3.- Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est un sel d'ammonium, de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux.

   <EMI ID=28.1>

   comprend un composé de formule :

   <EMI ID=29.1>

   où X représente un radical polyméthylène de 3 à 7 atomes de carbone inclusivement pouvant porter un radical hydroxyle, éventuellement sous forme d'un sel,d'un ester alkylique de 1 à 10 atomes de carbone,d'un mono(alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide,d'un di(alkyl <EMI ID=30.1>

   peutiquement acceptable, en association avec un adjuvant ou un excipient pharmaceutiquement acceptable et est présentée sous une forme convenant pour l'administration par voie rectale ou oesophagienne en doses unitaires contenant 25 à 1000 mg d'agent actif.

   <EMI ID=31.1>

   tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires contenant 100 à 750 mg d'agent actif.

   <EMI ID=32.1>

   en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires contenant 200 à 500 mg d'agent actif.

   7.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme solide.

   8.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de.comprimés ou de dragées.

   9.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de capsules dures ou molles.

   10.- Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de suppositoires.

   11.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme à dégagement étalé.

   12.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un clystère.

   13.- Composition suivant l'une quelconque des revendica-

   <EMI ID=33.1>

   d'un sirop.

   14.- Composition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une suspension ou d'une dispersion.

   <EMI ID=34.1>

   sée en ce qu'elle comprend une suspension aqueuse contenant 0,1 à 10% en poids d'un acide libre de formule I comme défini à la revendication 1.

   16.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que l'agent actif a un diamètre médian en masse de moins de 10 microns.

   17.- Composition suivant la revendication l,en substance <EMI ID=35.1>

   <EMI ID=36.1>

   13.- Procédé de traitement d'une affection du système

   <EMI ID=37.1>

   d'immunité ou une réaction semblable, caractérisé en ce qu'on , administre par voie orale un composé de formule :

   <EMI ID=38.1>

   où X représente un radical polyméthylène de 3 à 7 atomes de carbone inclusivement pouvant porter un radical hydroxyle, éventuellement sous forme d'un sel, d'un ester alkylique de 1 à 10 atomes de carbone,d'un mono(alkyl de 1 à 10 atomes de carbone)amide, d'un di- (alkyl de . 1 à 10 atomes de carbonejamide ou d'un amide non substitué thérapeutiquement acceptable, comme agent actif, à un patient souffrant de cette affection.

   19.- Procédé de traitement suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il convient pour le traitement de la maladie de Crohn.

   20.- Procédé de traitement suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il convient pour le traitement de la gastrite atrophique.

   21.- Procédé de traitement suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il convient pour le traitement de la colite ulcéreuse.

   22.- Procédé de traitement suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il convient pour le traitement de la rectite

   y compris la rectite chronique et la rectite non spécifique.

   23.- Procédé de traitement suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il convient pour le traitement de la maladie coeliaque.

   <EMI ID=39.1>

   régionale.

   25.- Procédé de traitement suivant la-revendication 18, caractérisé en ce qu'il convient pour le traitement de l'ulcère <EMI ID=40.1>

   peptique.

   26.- Procédé de traitement suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il convient pour le traitement des allergies gastro-intestinales.

   27.- Procédé de traitement suivant la revendication 18, caractérisé en ce qu'il convient pour le traitement du syndrome de cOlon irritable.