JPS5951954B2 - インド−ル酢酸イソベンゾフラニルエステル、その製造方法及びそれを含有する鎮痛及び抗炎症剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキ
シー２−メチルインドールー ３−酢酸の３−オキソー
１−イソベンゾフラニルエステル誘導体、該誘導体の製
法並びに鎮痛及び抗炎症剤としての該誘導体の治療用途
に係る。

１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシー２−メ
チルインドールー３−酢酸が優れた治療効果、例えば鎮
痛及び抗炎症作用並びにある程度の解熱作用を奏するこ
とは周知であり、かかる効果により、該化合物はヒトに
おいて、例えば、炎症性成分によるリウマチ性関節炎又
は他の運動器官疾患の治療に使用されている。

しかし、前記酸は、とりわけ水不溶性、かなりの酸度及
び無視できない毒性に関連した幾つかの欠点を示す。

それ故、この数年間、強力な治療効果に加えて副作用が
少ない新規な誘導体を求めて化学的−薬理学的研究が進
められてきた。

例えば、胃腸障害および腸内障害作用は１−（ｐ−クロ
ロベンゾイル）−５−メトキシー２ーメチルインドール
ー３−酢酸の酸性度レベルと関連があり、この作用は胃
腸保護賦形剤によつて保護された医薬製剤を作ることに
よつても十分には克服できない。

この場合、活性物質が胃部を通過して腸管部で溶解し吸
収されると、腸粘膜の病変はしばしば自覚症状を伴わず
に進行するので、中期間投与であつても腸粘膜病変が胃
粘膜よりも重症となる。本発明者は、時には特に若令者
及び老令者において極く普通の生化学実験テストによつ
ても検知し得るような血清アミノ基転移酵素増大及び肝
疾患を引きおこすことがある前記遊離酸よりも、毒性の
低い化合物を見出し本発明を完成した。

本発明に係る誘導体は、次の実験式：（Ｃ２７Ｈ２ＯＣ
ｌＮＯ６（分子量４８９．９１）を有し、更に次の構造
式：に相当する。

本発明によれば、前記エステルは１（ｐ−クロロベンゾ
イル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３一酢
酸又はその塩を等モル量のブロモフタリドと、塩基の存
在下、穏やかに撹拌しながら数時間室温で反応させるこ
とによつて調製される。

本発明の新規誘導体の活性を立証するために、数種の試
験を、公知物質即ち１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチルインドール−３一酢酸と比較し
て行なつた。

便宜上、化合物を以下の如く表示する。

比較化合物 Ａ： １−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシー２−メ
チルインドール−３一酢酸（インドメタシン）本発明化
合物 Ｂ： １−（ｐ−クロロベンゾイノ（ハ）−５−メトキシ−２
−メチルインドール−３一酢酸３−オキソ一１−イソベ
ンゾフラニルエステル（タルメタシン、Ｔａｌｍｅｔａ
ｃｉｎｅ）急性毒性及び亜急性毒性： 先ず、マウスにおいて経口投与による急性毒性及び亜急
性毒性を検査した。

結果を次表に示す。

致死量以下の投与量で注目される症候は、神経抑制型で
あることであつた。

最初の２４時間以内で発生する動物の死は、延髄中枢の
抑制による心臓性呼吸停止に関連して表われる。

剖検では、比較化合物Ａに関しては多数の潰瘍の存在を
伴つた非常に著しい胃腸の充血が見出され、一方、本発
明化合物Ｂに関しては、非常にわずかな胃腸の充血しか
見出されず、しかも潰瘍は見出されなかつた。

最大死亡率は、投与後７２時間以内で見出された。

潰瘍誘発作用： 本発明化合物Ｂのラツトにおける起こり得る潰瘍誘発作
用を調べるために、ラツトを用いて化合物Ａと比較した
研究を行なつた。

双方の供試化合物を５％アラビアゴムに懸濁して溶液と
して用いた。標準投与量５ 〜／Ｋｇでの投与は、胃−
食道プローブを用いて経口で行なつた。

絶食開始から９，２４，３１，５０，５３，５６，６０
及び７０時間後に動物群を処置した。絶食期間中、動物
に１匹当り９％ＮａＣｌを含む５％グルコース溶液２？
Ｎｉ／日を皮下投与した。

絶食開始から４８時間及び７２時間後、動物を断頭して
殺した。剖検のために空腸及び大腸を取り出し、潰瘍形
成の存在を調べるためにそれらを顕微鏡で観察した。結
果： 断食開始から４８時間後に断頭（３回投与）：比較化合
物 Ａ：胃に散在型の充血。

小腸（空腸は、微小潰瘍が存在しわずかに充血。

大腸（盲腸）はひどく充血。本発明化合物 Ｂ： 胃又は腸においては病変は見られない。

断食開始から７２時間後に断頭（８回投与）：比較化合
物 Ａ：胃は明白な巨大な潰瘍が存在しひどく充血。

空腸に散左型の充血。盲腸に出血性の微小部分。

本発明化合物 Ｂ： 胃には重大な変化は見られない。

盲腸には変化はない。

空腸でわずかに充血。

７２時間後、本発明化合物Ｂで処理された動物の肝臓を
肉眼及び顕微鏡にて検査した。

その結果、実質及び細胞レベルにおいて病変は観察され
なかつた。抗炎症作用（カラゲニン誘発足鍍浮腫法）：
本発明化合物Ｂの治療効果を明らかにするために、比較
化合物Ａと比較して抗炎症作用について検定を行なつた
。

検定は、カラゲニン１％溶液を足鍍皮下に注射すること
による足鍍浮腫法を用いラツトで行なつた。

各動物に前記溶液０．１ゴを注射した。浮腫誘発剤の接
種１時間前に、２種の供試化合物を実験計画に従つて異
なつた群に経口投与（胃プローブ）し、基準となる未処
置の右足容積を同時に測定した。処置は、以下の実験計
画に従つて平均体重２４０〜２７０ｙの５匹の雄の動物
の群（ＩＯｔ）について行なつた。

１−対照動物の３群：アラビアゴム粘質物１０“／ Ｋ
ｇ２−比較化合物Ａで処置する動物の１群−５ｍｆ７／
Ｋｇ３−比較化合物Ａで処置する動物の１群−５．３Ｗ
１ｆｉ！／Ｋｇ４−比較化合物Ａで処置する動物の１群
− ７〜／Ｋｇ５−本発明化合物Ｂで処置する動物の１
群− ５Ｗ１ｆ７／ Ｋｇ６−本発明化合物Ｂで処置す
る動物の１群− ５．３〜／Ｋｇ７−本発明化合物Ｂで
処置する動物の１群−７Ｍ９／Ｋｇ浮腫誘発剤の接種か
ら３０分、１時間、２時間、３時間、４時間の間隔で、
対照動物の右足並びに処置動物の足鍍の容積増加を体積
記録計（プレチスモグラフ）を用いて測定した；得られ
た結果より、本発明化合物Ｂは同じ投与量の比較化合物
Ａに比べて最初の３時間以内で著しく活性が高いことが
判明した。

従つて、本発明化合物Ｂ即ち１−（ ｐ −クロロベン
ゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−
酢酸３−オキソ一１−イソベンゾフラニルエステルの抗
炎症作用は、比較化合物Ａよりも発現がより早く（速効
性）且つより著しいことが判る。

鎮痛作用： 本発明化合物Ｂの治療効果及び実用性に関する第二次試
験として、マウスにおける鎮痛作用を、尾部圧迫法（Ｃ
．Ｂｉａｎｃｈｉ法−Ｂｒｉｔ．Ｊ．ＰｈａｒｍａｃＯ
ｌ．ｌｌ，ｌＯ４，ｌ９５６）により測定した。

疼痛刺激付与と該刺激から逃れようとするマウスの反応
との間の経過時間を秒単位で測定した。測定は本発明化
合物Ｂの投与並びに比較化合物Ａの投与から、０，１，
２，３時間後について行なつた。

試験は各群６匹に分けた平均体重２２９のマウスについ
て、以下の実験計画に従い経口投与前及び経口投与後に
行なつた：１一対照動物の２群：５０１）アラビアゴム
粘質物０．５ｄ／マウス２一比較化合物Ａで処置する１
群−４ＴＩ１ｆ／Ｋｇ；３一比較化合物Ａで処置する１
群−７Ｔｌｌｆ／Ｋｇ；４一本発明化合物Ｂで処置する
１群−４Ｔ１１ｆ／Ｋｇ；５一本発明化合物Ｂで処置す
る１群−７η／ＫｇＯ得られた結果によると、本発明化
合物Ｂは、鎮痛作用に関し、比較化合物Ａよりもはるか
に優れていた。

実際、比較化合物Ａの投与から２時間後ラツトは３０秒
以上疼痛刺激に耐えなかつたけれども、本発明化合物Ｂ
を同量投与すると４５秒間でもラツトは同じ疼痛刺激に
耐えた。以上の試験結果から明らかなように、本発明の
１−（Ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チルインドール−３一酢酸３−オキソ一１一イソベンゾ
フラニルエステルは、毒性が低く投与によつて潰瘍を発
生する危険性が少ない極めて安全な薬剤として有用であ
る。

更に、従来のインドメタシンと同様或いはそれ以上の抗
炎症作用及び鎮痛作用を有しているため、安全な抗炎症
剤及び鎮痛剤として有用である。本発明は、治療上有効
な量の本発明の目的化合物を単独で、又は固体、液体も
しくは半固体の非毒性で且つ生理学的に許容される賦形
剤と共に混合物の形で含有する医薬組成物をも提供する
。

経口投与用の固体組成物としては、トローチ剤、錠剤、
丸剤、胃に対して耐性のあるトローチ剤及び丸剤、顆粒
剤、適当な液体ビヒクルに分散せしめることのできる散
剤がある。更に、活性物質は合成のもしくは天然の甘味
料、矯味剤、滑沢化剤と共に製薬技術において通常行な
われる如き方法で混合され得る。経口投与用の液体組成
物としては、適当な液体もしくは半液体で非毒性且つ生
理学的に許容される担体を含む乳剤、凝似溶液剤、懸濁
剤、エリキシル剤、シロツプ剤が含まれる。

更に該液体及び半液体組成物において、給湿化剤もしく
は懸濁化剤、甘味剤、矯味剤及び芳香化剤が含まれ得る
。

直腸投与用の組成物には、活性物質に加えて、動物及び
植物由来の脂肪物質、合成油、天然油、半合成油、滑沢
剤及び当該技術分野で通常使用されるものは全て含まれ
る。各医薬製剤に含まれる活性物質の割合は、１回量及
び治療薬量／日との間の割合に応じて変化し得る。

有効投与量は従来の抗炎症、鎮痛剤、例えばインドメタ
シンに準ずればよいが、一般に本発明化合物は毒性が低
いため従来の薬剤より広範囲の投与量で投与し得る。例
えばヒトに対しては０．３〜６Ｔｆ９／Ｋｇ／日である
。以下、本発明を非限定的実施例により更に説明する。

実施例 １ １−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チルインドール−３一酢酸７．２９及びトリエチルアミ
ン２９クロロホルム溶液（６０ｄ）に予めクロロホルム
２０ｄに溶解したブロモフタリド４ｇを添加した。

かくして得られた溶液を約８時間撹拌しながら室温に保
持し、次いで有機相を炭酸ナトリウム水溶液で、更に水
道水で洗浄した。

その後、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、通常の技術
により乾燥させた。１−（ｐ−クロロベンゾイノ（へ）
−５−メトキシ−２−メチルインドール−３一酢酸３−
オキソ一１−イソベンゾフラニルエステルに相当する残
渣をメチルセロソルブから結晶化させた。

本発明の誘導生成物７．３ｆＩを得た。

収率：７８．５９１） 分析データ：融点１５２〜１５３得Ｃ 元素分析値：Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％）測定値 ６
６．０５４．１５２．８０理論値 ６６．１９４．１１
２．８６ 実施例 ２ ジメ・コルホルムアミド５０ｇＬＩ！に溶解したプロモ
フクリド６９の溶液に、１−（ ｐ −クロロベンゾイ
ル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢酸
ナトリウム塩１０．８９を添加した。

得られた溶液を、室温で攪拌しながら約８時間反応せし
め、次いで反応溶液を氷水３００ゴに注加し、クロロホ
ルムで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で必要
なだけ洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱
水し乾燥せしめた。

所望生成物に対応する残渣をメチルセロソルブから結晶
化させた。１−（ ｐ −クロロベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−酢酸３−オキソ一
１−イソベンゾフラニルエステル９．８９を得た。

収率：７０％ 分析データは実施例１に示したものに相当した。

実施例 ３ジメチルホルムアミド５０ゴに溶解したブロ
モフタリド６１の溶液に、１−（ ｐ −クロロベンゾ
イル）− ５ −メトキシ−２−メチルインドール−３
−酢酸カリウム塩１１．３９を室温で添加した。

得られた溶液を、室温で攪拌しながら約８時間反応せし
め、次いで反応溶液を氷水３００ｍｊに注加し、クロロ
ホルムで抽出した。有機相を炭酸ナトリウム水溶液で必
要なだけ洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
脱水し乾燥させた。

所望生成物に対応する残留物をメチルセロソルブをら結
晶化させた。１−（ ｐ −クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチルイ ．ンドール一３−酢酸３−オ
キソ一１−イソベンゾフラニルエステル１０．１９を得
た。

収率：７２．１％ 分析データは実施例１に示したものに相当した。

本発明の目的生成物は、結晶性粉末の明るい麦 ，わら
色で、苦味を有していた。１．Ｒ．スペクトル（第１Ａ
図及び第１Ｂ図）第１Ａ図及び第１Ｂ図は、両図合せる
と完全になり、横座標には波数をＣｍ−１で且つ波長を
ミクロン単位で示し、縦座標には透過率をパーセント
一で示す。

更に溶剤としてはヌジヨールを使用した。走査モード：
１３；スリツト：Ｎ；時定数：自動。両図より１８００
ｃ！ｎ−１（伸縮振動：環状Ｃ＝０）及び１７７５ｃｗ
Ｌ−１ （伸縮振動：エステルＣ＝０）の特性吸収帯の
存在によつて示されるように、エステル化が起つている
ことが判る。Ｕ．Ｖ．スペクトル（第２図） 第２図に示すＵ．Ｖ．スペクトルは、濃度を０．９３６
×１０−２ｍ９／ゴとして、溶剤としてエタノールを用
いた場合、次の最大特性吸収を有する：Ｍａｘ３ｌ７（
±２）ＮｍＥ，ｌｌ７．５Ｍａｘ２２７（±２）ＮｍＥ
，５７４．８Ｍａｘ２Ｏ７（±２）ＮｍＥ，６７３．ｌ
Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（第３Ａ図及び第３Ｂ図）Ｎ．
Ｍ．Ｒ．スペクトルは次の特性吸収帯を有する。

二２．３５δにシングレツト（ＣＨ３） 二３．７５δに２本のシングレツト（０ＣＨ３十ＣＨ２
）６．６５δ及び８δ間に芳香族水素に基くシグナル及
び二６．８５δにフタリド基の（ＣＨ）によるシングレ
ツト。

実施例 ４ 各５０即のカプセルには、次の物質が含有される：１−
（ ｐ −クロロベンゾイル）− ５ ーメトキシ−２
−メチルインドール−３一酢酸３−オキソ一１−イソベ
ンゾフ ラニルエステル ２５？１９ タノレク １５−９ 実施例５ 各１００〜のカプセルには、次の物質が含有される：１
−（ ｐ −クロロベンゾイル）−５ーメトキシ−２−
メチルインドール−３ −酢酸３−オキソ一１−イソベンゾフ ラニルエステル ５０ＩＲｇ コーンスターチ ３０？Ｒｙ 実施例 ６ 活性物質５０ｍｇ又は１００７Ｒ９を有する各坐薬には
、半合成不飽和脂肪とカカオバタ一との混合物がそれぞ
れ２ｆ１及び２．２９含まれる。

実施例 ７ 薬理効果 抗炎症作用（カラゲニン誘発後足浮腫テスト）使用動物
：白ネズミ、Ｗｉｓｔａｒ平均体重：２４０±１５９ 総 数：７０匹（１群１０匹） 比較化合物：インドメタシン 使用方法： １％カラゲニンを足鍍皮下に１匹当り０．１ＴＩＬＩＩ
注射して後足浮腫を誘発した。

浮腫誘発剤接種１時間前に、供試化合物を５％アラビア
ゴムに懸濁したものを５，６及び７Ｔｎｆ／Ｋｇで投与
した。

同時に、水銀体積記録計（Ｂａｓｉｌｅ）により足鍍容
積を測定し基準値とした。

浮腫誘発剤接種後３０分、１時間、２時間、３時間及び
４時間で、対照動物及び被処置動物の足離容積の増加を
測定した。

得られた値を基準値に対する百分率として表わした。結
果 第４図は基準値に対する足鍍容積の平均増加率（％）を
示す〇分析 この実験条件下で、タルメタシンの抗炎症作用は、イン
ドメタシンと比較して顕著に速効性であり、効果もより
良好であることが判明した。

但し、効果の持続性は多少劣つていた。鎮痛作用 タルメタシンの鎮痛作用をインドメタシンと比較してマ
ウス尾部圧迫テストによつて検討した。

マウス尾部圧迫テスト使用動動：白マウス、Ｓｗｉｓｓ
，♂ 平均体重：２０±２９ 総 数：５０匹（１群１０匹） 比較化合物：インドメタシン 使用方法： Ｂｉａｎｃｈｉ法（Ｃ．Ｂｉａｎｃｈｉ．Ｂｒｉｔ．Ｊ
．ＰｈａｒｍａｃＯｌａｃＯｌ．ｌｌ，ｌＯ４（１９５
６））を使用した。

Ｄｉｅｆｆｅｎｂａｃｈ鉗子でマウス尾部を圧迫した。
動物は転げ回り鉗子から逃れようとした（鎮痛剤で処置
しなかつたものは即座に反応した）。鎮痛作用を有する
物質で処置した動物ではこの反応は低減していた。タル
メタシンをアラビアゴムに懸濁して４及び７Ｔ１９／Ｋ
ｇで経口投与した０，１，２及び３時間後に、鉗子適用
からマウスの反応までの時間（秒）を測定した。結果 第５図に対照マウスと処置マウスの平均疼痛耐性能を秒
で示す。

分析 タルメタシンはインドメタシンに比較してより優れた鎮
痛作用を示した。

最高の効果は投与３時間後に記録された。

【図面の簡単な説明】

第１Ａ図は、本発明の化合物の赤外線吸収スペクトルの
左半分図、第１Ｂ図は、本発明の化合物の赤外線吸収ス
ペクトルの右半分図、第２図は、本発明の化合物の紫外
線吸収スペクトル図、第３Ａ図は、本発明の化合物の核
磁気共鳴スペクトルの左半分図、第３Ｂ図は、本発明の
化合物の核磁気共鳴スペクトルの右半分図で、第４図は
、基準値に対する足耶容積の平均増加率（（Ｆ６）のグ
ラフ、第５図は、尾部圧迫テストによる疼痛耐性平均時
間（秒）のグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ １−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
   −メチルインドール−３−酢酸３−オキソ−１−イソベ
   ンゾフラニルエステル。 ２ １−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２
   −メチルインドール−３−酢酸又はその塩を、塩基の存
   在下室温で、等モル量のブロモフタリドと反応させるこ
   とから成る１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキ
   シ−２−メチルインドール−３−酢酸３−オキソ−１−
   イソベンゾフラニルエステルの製造方法。 ３ 前記塩基がトリエチルアミンであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４ 有効量の１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メト
   キシ−２−メチルインドール−３−酢酸３−オキソ−１
   −イソベンゾフラニルエステルを含有する鎮痛剤。 ５ 有効量の１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メト
   キシ−２−メチルインドール−３−酢酸３−オキソ−１
   −イソベンゾフラニルエステルを含有する抗炎症剤。