MC2272A1 - Utilisation de la substance active nommee flupirtine pour combattre des contractures musculaires - Google Patents

Description

2

10

15

20

25

30

UTILISATION DE LA SUBSTANCE ACTIVE NOMMEE FLUPIRTINE FOUR COMBATTRE DES CONTRACTURES MUSCULAIRES

La substance active médicamenteuse nommée flupirtine, dont le nom chimique est amino-2 éthoxycarbonylamino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine, est un analgésique. La préparation de ce composé et de ses sels acceptables du point de vue physiologique est décrite dans le brevet DE 1 7 95 858 et dans le brevet DE 3 133 519.

Cela étant, la demanderesse a trouvé que la flupirtine exerce aussi des effets myorelaxants sur les muscles squelettiques et qu'elle convient pour combattre des tableaux pathologiques, des symptômes et des maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou qui constituent des séquelles de telles contractures musculaires.

L'invention a pour objet un produit pour combattre des maladies et/ou des symptômes qui reposent sur des contractures musculaires ou qui en sont des séquelles.

C'est ainsi que la flupirtine fait preuve, lorsqu'on mesure en continu la résistance du muscle fléchisseur et celle du muscle extenseur sur la patte arrière du rat, non seulement de l'action analgésique connue mais encore d'un bon effet de relâchement sur les muscles squelettiques.

Méthode expérimentale

Comme animaux d'essai on utilise des rats femelles SIV 50, pesant chacun de 160 à 200 g. Les animaux sont maintenus à des températures ambiantes de 20 à 24°C, à un degré hygrométrique de l'air de 60 à 70 %, et avec alternance

clarté/obscurité de 12 h/12 h. La nourriture (Atromin®, Altrogge) et l'eau sont laissées à la disposition des animaux, qui peuvent en absorber à volonté. La flupirtine est mise en jeu sous la forme de son maléate.

Pour évaluer l'action myorelaxante on mesure continuellement la résistance du muscle fléchisseur et celle du muscle extenseur sur la patte arrière du rat. Pour cela on déplace rapidement vers le haut, puis vers le bas, à des intervalles de 30 secondes, le pied de la patte arrière droite du rat à l'aide d'un moteur de positionnement commandé électroniquement. La réaction réflexe du fléchisseur et de l'extenseur du rat, provoquée par le déplacement forcé du pied du rat, est transmise à un capteur de force et est évaluée par un ordinateur (IBM/PC). Parallèlement à l'évaluation directe, les informations sont inscrites sur un enregistreur usuel pour ce type d'opération et sont en même temps mémorisées sur une bande magnétique. Avant le début de l'essai on calibre l'appareil expérimental par application d'un poids marqué de 50 g sur le capteur de force. On place ensuite les animaux dans l'arrangement expérimental et on leur laisse 30 minutes pour s'adapter. Après avoir mesuré la résistance de départ du fléchisseur et de l'extenseur des rats (valeurs témoins) on injecte le maléate de flupirtine par la voie intrapéritonéale, puis l'effet des composés sur le fléchisseur et l'extenseur est évalué directement, mémorisé et enregistré continuellement pendant 90 minutes, avec information sur 10 minutes à chaque fois.

On étudie, par le test t de Student, la significance des différences entre les valeurs moyennes des lots d'animaux d ' essai.

Lorsqu'on a administré la flupirtine par la voie intrapéritonéale à des doses situées dans l'intervalle de l'action analgésique on constate un effet myorelaxant ; de plus, dans l'intervalle de dose examiné, on n'observe pas d'effets secondaires centraux, tels qu'ataxie ou diminution de

la motilité spontanée, sur les animaux traités par la flupirtine.

Ainsi, dans la méthode expérimentale décrite ci-dessus, on peut, chez le rat éveillé, avec une dose de 1 mg par kilogramme de poids corporel, abaisser de 50 % la rigidité de la musculature squelettique provoquée par un médicament.

Les doses les plus faibles qui manifestent déjà une activité, dans l'essai pharmacologique décrit ci-dessus, sont par exemple :

par la voie orale 1 mg/kg par la voie intrapéritonéale 0,1 mg/kg

Comme intervalles de dose généraux pour l'action (essai pharmacologique tel que décrit ci-dessus) on peut envisager par exemple :

par la voie orale : de 1 à 100 mg/kg, plus particulièrement de 10 à 40 mg/kg par la voie intrapéritonéale : de 0,1 à 30 mg/kg, plus particulièrement de 1 à 20 mg/kg.

Par rapport à d'autres substances actives agissant dans le même sens la flupirtine présente en particulier les différences suivantes : elle ne provoque pas de dépendance et elle a une puissante action analgésique.

L'action myorelaxante de la flupirtine conduit également à une diminution de la rigidité provoquée par la réserpine, comme avec les antiparkinsoniens classiques.

L'association de la flupirtine avec de tels antiparkinsoniens conduit à un renforcement de l'action myorelaxante sur les muscles squelettiques, action qui est alors supérieure à la somme de celles des composantes. La flupirtine abaisse donc par exemple le tonus de la musculature squelettique dans des maladies au cours desquelles le tonus musculaire est accru, telles que la maladie de Parkinson.

Les doses efficaces pour cela ont déjà été indiquées.

L'action de la flupirtine, seule et associée à d'autres antiparkinsoniens connus, tels que le déprényl (-) , le

I

- 5 -

bipéridène et la L-Dopa, sur la rigidité provoquée par la réserpine est donnée dans le tableau suivant.

5

10

15

20

25

La diminution de la rigidité est déterminée par la méthode, décrite ci-dessus, consistant à mesurer en continu la résistance du muscle fléchisseur et celle du muscle extenseur sur la patte arrière du rat. La seule différence dans la

30

détermination de la diminution de la rigidité est que, seize heures avant le début de l'essai, on administre de la réserpine au rat, par la voie intrapéritonéale, à une dose de 2,5 mg par kilogramme de poids corporel. La réserpine provoque ^ la rigidité. La diminution ou la suppression de cette rigidité

par la flupirtine, par différents antiparkinsoniens ainsi que

Diminution de rigidité

Substance

Dose

Fléchisseur

Extenseur

en mg/kg action en %

action en %

i.p.* ;flupirtine ;5 ;53 ;56 ;déprényl (-) ;1 ;18 ;14 ;flupirtine ;5 ;+ ;+ ;96 ;93 ;déprényl (-) ;1 ;bipéridène ;0,1 ;12 ;16 ;flupirtine ;5 ;+ ;+ ;89 ;96 ;bipéridène ;0,1 ;L-Dopa ;5 ;17 ;11 ;flupirtine ;5 ;+ ;+ ;93 ;88 ;L-Dopa ;5 ;* i.p. = voie intrapéritonéale

par des associations de ces derniers avec la flupirtine est déterminée comme il a été dit ci-dessus.

Les indications pour lesquelles on peut envisager d'avoir recours à la nouvelle action conforme à l'invention de la flupirtine sont les suivantes : toutes les maladies qui sont liées à une contracture musculaire (rigidité) et à des séquelles d'une telle contracture, par exemple névralgies, arthrite, arthrose, céphalalgie de tension chronique ou épisodique, gênes post-opératoires, ténomyopathies généralisées, ténomyopathies d'insertion, maladies de Parkinson (plus particulièrement dans le cas de la rigidité accompagnant les maladies de Parkinson).

Contre-indications : myasthénie grave

Les compositions pharmaceutiques contiennent généralement de 50 à 500 mg de la flupirtine base, de préférence de 100 à 200 mg.

Pour l'administration les produits peuvent être présentés par exemple sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, de dragées, de suppositoires, de pommades, de gelées, de crèmes, de poudres, de poudres ou de poudrage ou d'aérosols, ou à l'état liquide.

Les formes d'application liquides pourront être par exemple des solutions huileuses, des solutions aqueuses ou alcooliques ou encore des suspensions ou des émulsions. Les formes d'application que l'on préfère sont les capsules et les comprimés qui contiennent de 100 à 200 mg de flupirtine, et les solutions qui contiennent de 0,1 à 10 % en poids de flupirtine.

Les doses unitaires de flupirtine base peuvent être par exemple les suivantes :

a) pour les formes d'application destinées à la voie orale : de 70 à 300 mg, de préférence de 100 à 200 mg,

b) pour les formes d'application destinées à la voie intrapéritonéale (par exemple intraveineuse ou intramusculaire) : de 8 à 80 mg, de préférence de 10 à 100 mg,

7

10

15

20

25

30

(Les doses concernent à chaque fois la flupirtine base libre.)

On peut par exemple recommander de prendre 3 fois par jour 1 à 2 capsules ou comprimés renfermant de 50 à 200 mg de la substance active.

Lorsque la flupirtine et 1'antiparkinsonien sont utilisés d'une manière ou sous une forme combinée le rapport pondéral de la flupirtine à 1'antiparkinsonien est compris par exemple entre 1:0,01 et 1:1. Dans les produits correspondants, la flupirtine et 1'antiparkinsonien se trouvent donc par exemple dans un rapport pondéral situé dans cet intervalle.

La toxicité aiguë de la flupirtine sur la souris (exprimée par la DL50 en mg/kg ; déterminée par la méthode de Miller et Tainter : Proc. Soc. Exper. Biol. a. Med. 57 (1944) 261) est comprise par exemple, dans le cas de l'application par la voie orale, entre 600 et 800 mg/kg (ou supérieure à 500 mg/kg) .

L'invention concerne par exemple aussi les procédés suivants pour la préparation d'un médicament correspondant renfermant de la flupirtine :

a) Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on formule la flupirtine, ou des sels de celle-ci utilisables en thérapeutique, et éventuellement un antiparkinsonien, avec des excipients, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques usuels, de manière à obtenir un médicament utilisable pour le traitement des maladies indiquées ci-dessus.

b) Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on mélange ou

homogénéise au moins de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, avec des excipients et/ou des diluants ou des adjuvants usuels, à des températures comprises entre 0 et 120°C, de préférence entre 20 et 80°C, et on introduit éventuellement le mélange ainsi obtenu dans des cellules creuses de la dimension appropriée pour préparer des compositions contenant, dans l'unité de prise, de 50 à 500 mg de flupirtine ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, ou on le granule, puis, éventuellement en y ajoutant d'autres adjuvants usuels, on le moule par compression pour faire des comprimés ou on l'introduit dans des capsules.

c) Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on mélange de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, avec une ou plusieurs des substances suivantes : l'amidon, la cyclo-dextrine, l'urée, la cellulose, le lactose, la formaldéhyde-caséine, l'amidon modifié, le stéarate de magnésium, 1'hydrogénophosphate de calcium, l'acide silicique, le talc et le phénoxy-éthanol, on granule éventuellement le mélange obtenu avec une solution aqueuse qui contient au moins, comme constituant, de la gélatine, de l'amidon, de la poly-(vinylpyrrolidone), un copolymère vinyl-pyrrolidone/acétate de vinyle et/ou du mono-oléate de poly-oxy-éthylène-sorbitan, on homogénéise éventuellement le granulé avec un ou plusieurs des adjuvants mentionnés ci-dessus, et on moule ce mélange par compression pour en faire des comprimés, ou on l'introduit dans des capsules, les comprimés ou les capsules contenant, dans l'unité de prise, à chaque fois de 50 à 500 mg de la substance active, c'est-à-dire la flupirtine ou un sel de celle-ci.

d) Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on met en suspension et homogénéise de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, avec un ou plusieurs des adjuvants suivants : la lécithine de soja, l'Oxynex et le phénoxy-éthanol, à des températures comprises entre 31 et 65°C, dans de la graisse dure fondue ou dans d'autres mélanges contenant des glycérides d'acides gras, puis on coule le mélange dans des cellules creuses ou on l'introduit dans des capsules, l'unité de prise contenant de 50 à 500 mg de la substance active, en l'espèce la flupirtine ou un sel de celle-ci.

e) Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on homogénéise et/ou émulsionne de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, à une température comprise entre 20 et 120°C, éventuellement en présence d'un ou de plusieurs émulsionnants et/ou formateurs de complexes, avec au moins une des substances suivantes : l'eau, le glycérol, la paraffine, la vaseline, un alcool aliphatique contenant de 12 à 25 atomes de carbone, un acide monocarboxylique aliphatique contenant de 15 à 20 atomes de carbone, le monopalmitate du sorbitan, un ester d'acide gras de polyol poly-éthoxylé, un mono- ou poly-alcool aliphatique à bas poids moléculaire, un glycéride d'acide gras, une cire, une silicone, un polyéthylène-glycol, le dioxyde de silicium.

f) Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des

- 10 -

contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on dissout de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, éventuelle-5 ment en présence d'un formateur de complexes et/ou d'un

émulsionnant, à des températures comprises entre 30 et 100°C, dans de l'eau, des alcools acceptables du point de vue physiologique, des polyglycols, des dérivés de polyglycols, le diméthylsulfoxyde, des triglycérides, des esters partiels du 10 glycérol, des paraffines ou des huiles ou des mélanges de ceux-ci, et éventuellement on étend la solution obtenue avec une quantité suffisante des solvants mentionnés pour que la solution finale, la suspension finale ou l'émulsion finale contienne de 0,1 à 10 % en poids de la substance active, en 15 l'espèce la flupirtine.

Les compositions pharmaceutiques, par exemple les médicaments, contiennent, comme substance active, de la flupirtine ou l'un de ses sels acceptables du point de vue 20 physiologique. La substance active se trouve éventuellement en mélange avec d'autres substances douées d'activités pharmaco-logiques ou pharmaceutiques, plus particulièrement avec des antiparkinsoniens. La préparation des médicaments est effectuée de manière connue, et pour cela on peut utiliser les 25 adjuvants pharmaceutiques connus et usuels ainsi que d'autres excipients et diluants usuels.

Comme excipients et adjuvants de ce genre on peut utiliser par exemple les substances qui sont recommandées ou indiquées dans les endroits suivants de la littérature comme 30 adjuvants pour la pharmacie, la cosmétique et des domaines voisins : Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie, tome 4 (1953), pages 1 à 39 ; Journal of Pharmaceutical Sciences, tome 52 (1963), pages 918 sqq ; H.v. Czersch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete ; Pharm. 35 Ind., fascicule 2 (1961), pages 72 sqq ; Dr. H.P. Fiedler,

Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf en Wurtemberg 1981.

Comme exemples de telles substances on citera la gélatine, des sucres naturels tels que la saccharose et le lactose, la lécitine, la pectine, l'amidon (par exemple l'amidon de maïs), les cyclodextrines et les dérivés des cyclodextrines, la poly-(vinylpyrrolidone), le poly-(acétate de vinyle), la gélatine, la gomme arabique, l'acide alginique, le tylose, le talc, le lycopode, la silice (par exemple la silice colloïdale), la cellulose, des dérivés de la cellulose (par exemple des éthers de la cellulose dans lesquels les radicaux hydroxy de la cellulose sont éthérifiés partiellement par des alcools aliphatiques saturés inférieurs et/ou des oxy-alcools aliphatiques saturés inférieurs, tels que la méthoxypropyl-cellulose, la méthylcellulose, 1'hydroxypropyl-méthylcellulose, le phtalate d'hydroxypropy1-méthyl-cellulose) ; des acides gras ainsi que des sels de magnésium, de calcium ou d'aluminium d'acides gras contenant de 12 à 22 atomes de carbone, plus particulièrement de tels acides saturés (par exemple les stéarates), des émulsionnants, des huiles et des graisses, plus particulièrement d'origine végétale (par exemple l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de sésame, l'huile de graine de coton, l'huile de maïs, l'huile de germe de blé, l'huile de tournesol), l'huile de foie de morue, chacune d'elles pouvant également être hydrogénées ; des mono-, di- et tri-glycérides d'acides gras saturés C12H24O2 à C18H36O2 et leurs mélanges, des mono-alcools et des polyols acceptables du point de vue pharmaceutique et des polyglycols, tels que des polyéthylène-glycols, ainsi que des dérivés de ceux-ci, des esters dérivant d'acides gras aliphatiques saturés ou insaturés (contenant de 2 à 22 atomes de carbone, plus particulièrement de 10 à 18) et de mono-alcools aliphatiques (contenant de 1 à 20 atomes de carbone) ou de poly-alcools tels que des glycols, le glycérol, le diéthylène-glycol, le pentaérythritol, le sorbitol, le

mannitol, etc, qui peuvent éventuellement aussi être éthérifiés, des esters dérivant de l'acide citrique et d'alcools primaires, l'acide acétique, le benzoate de benzyle, des dioxolannes, des formais du glycérol, l'alcool tétrahydrofurfurylique, des éthers de polyglycols formés avec des alcools en C1-C12, le diméthylacétamide, des lactamides, des lactates, des carbonates d'éthyle, des silicones (plus spécialement des poly-diméthylsiloxanes moyennement visqueux) , le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le phosphate de calcium, le phosphate de sodium, le carbonate de magnésium, etc.

Comme autres adjuvants on peut utiliser aussi des substances qui provoquent la délitescence (substances dites "agents de désagrégation"), telles que la poly-(vinylpyrrolidone) réticulée transversalement, le sel sodique du carboxyméthyl-amidon, le sel sodique de la carboxyméthyl-cellulose ou la cellulose microcristalline. On peut également avoir recours à des matières d'enrobage connues. Ces dernières pourront être notamment des polymères ainsi que des copolymères de l'acide acrylique et/ou de l'acide méthacrylique et/ou de leurs esters ; des copolymères d'esters de l'acide acrylique et de l'acide méthacrylique qui contiennent une petite proportion de radicaux ammoniums (par exemple l'Eudragit® RS), des copolymères d'esters de l'acide acrylique et de l'acide méthacrylique et du méthacrylate de triméthylammonium (par exemple l'Eudragit® RL) ; le poly-(acétate de vinyle) ; des graisses, des huiles, des cires, des alcools gras ; le phtalate ou 1'acétosuccinate de l'hydro-propyl-méthylcellulose ; 1'acétophtalate de cellulose ou d'amidon ainsi que le poly-(acétophtalate de vinyle) ; la carboxyméthyl-cellulose ; le phtalate, le succinate, le phtalosuccinate et 1'hémi-ester phtalique de la méthyl-cellulose ; la zéine ; 1'éthyl-cellulose et le succinate d'éthyl-cellulose ; la gomme laque ; le gluten ; l'éthyl-carboxyéthyl-cellulose ; le copolymère acrylate d'éthyle/

anhydride maléique ; le copolymère anhydride maléique/oxyde de vinyle et de méthyle ; des copolymères styrène/acide maléique ; l'acrylate d'éthyl-2 hexyle/anhydride maléique ; le copolymère acide crotonique/acétate de vinyle ; le copolymère acide glutamique/ester de l'acide glutamique ; carboxyméthyl-éthylcellulose/mono-octanoate de glycérol ; acétosuccinate de cellulose ; polyarginine.

Comme plastifiants pour les matières d'enrobage on peut utiliser des esters de l'acide citrique et de l'acide tartrique (acétyl-citrate de triéthyle ou de tributyle, citrate de tributyle ou de triéthyle) ; le glycérol et des esters du glycérol (diacétate ou triacétate du glycérol, monoglycérides acétylés, huile de ricin) ; des esters d'acides phtaliques (phtalates de dibutyle, de dipentyle, de diéthyle, de diméthyle et de dipropyle), le phtalate de bis-(méthoxy-2 éthyle) ou de bis-(éthoxy-2 éthyle), le phtalyl-glycolate d'éthyle, le phtalyléthyl-glycolate de butyle et le glycolate de butyle ; des alcools (propylène-glycol, polyéthylène-glycols de différentes longueurs de chaînes), des adipates (adipate de diéthyle, adipate de bis-(méthoxy-2 ou éthoxy-2 éthyle)) ; la benzophénone ; le sébaçate, le succinate ou le tartrate de diéthyle ou de dibutyle ; le dipropionate du diéthylène-glycol ; le diacétate, le dibutyrate et le dipropionate de 1'éthylène-glycol ; le phosphate de tributyle, le triester butyrique de glycérol ; des mono-oléates de poly-éthylène-glycol-sorbitans (polysorbates, tels que le polysorbate 80) ; le mono-oléate de sorbitan.

Pour préparer des solutions ou des suspensions on peut utiliser par exemple l'eau ou des solvants organiques acceptables du point de vue physiologique, tels que l'éthanol, le propanol, 1'isopropanol, le propane-diol-1,2, des polyglycols et leurs dérivés, le diméthylsulfoxyde, des alcools gras, des triglycérides, des esters partiels du glycérol, des paraffines, etc.

14

10

15

20

25

30

Pour des solutions solutions ou suspensions injectables on peut envisager par exemple des diluants ou des solvants non toxiques par la voie parentérale, tels que l'eau, le butane-diol-1,3, l'éthanol, le propane-diol-1,2, des polyglycols en mélange avec l'eau, la solution de Ringer, une solution isotonique de chlorure de sodium ou encore des huiles durcies, y compris des mono- ou di-glycérides synthétiques ou des acides gras, tels que l'acide oléique.

Pour préparer les compositions on peut se servir d'adjuvants de dissolution, ou, selon le cas, d'émulsionnants, connus et usuels . Comme adjuvants de dissolution et émulsionnants on peut envisager par exemple la poly-(vinylpyrrolidone), des esters d'acides gras du sorbitan, tels que le tri-oléate de sorbitan, des phosphatides, tels que la lécithine, la gomme arabique, l'adragante, le mono-oléate de sorbitan poly-oxéthylé et d'autres esters d'acides gras du sorbitan éthoxylés, des graisses poly-éthoxylées, des oléotriglycérides poly-éthoxylés, des oléotriglycérides linolisés, des produits de polycondensation de l'oxyde d'éthylène sur des alcools gras, des alkylphénols ou des acides gras, ou encore la méthyl-1 (hydroxy-2 éthyl)-3 imidazolidone-2. Le qualificatif "poly-éthoxylé" appliqué au nom d'une substance veut dire que celle-ci contient des chaînes poly-oxy-éthylènes dont le degré de polymérisation est généralement compris entre 2 et 40, plus particulièrement entre 10 et 20.

De telles substances poly-éthoxylées peuvent être obtenues par exemple par réaction de composés porteurs de radicaux hydroxy (par exemple de mono- ou de di-glycérides ou de composés insaturés, tels que ceux qui contiennent des radicaux d'acide oléique) avec l'oxyde d'éthylène (par exemple 40 mol d'oxyde d'éthylène par mole du glycéride).

Les oléo-triglycérides pourront être par exemple l'huile d'olive, l'huile d'arachide, l'huile de ricin, l'huile de sésame, l'huile de graine de coton ou l'huile de maïs. On

pourra consulter également l'ouvrage du Dr. H. P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, pages 191-195.

Il est en outre possible d'ajouter des conservateurs, des stabilisants, des tampons, par exemple de l'hydrogéno-phosphate de calcium ou de l'alumine colloïdale, des correcteurs de goût, des édulcorants, des colorants, des antioxydants, des complexants (par exemple de l'acide éthylène-diamine-tétracétique), etc. Il faudra éventuellement, pour stabiliser la molécule de la substance active, régler le pH entre environ 3 et 7 au moyen d'acides ou de tampons acceptables du point de vue physiologique. En général il est bon que le pH soit aussi neutre que possible à légèrement acide (jusqu'à pH 5).

Pour préparer des compositions à appliquer par la voie dermique on peut utiliser les substances mentionnées ci-dessus et des hydrocarbures susceptibles d'être étalés ou liquides, tels que la vaseline ou la paraffine ou des gels à base d'hydrocarbures paraffiniques et de polyéthylène, des graisses et des huiles d'origine végétale ou animale, qui peuvent parfois être également hydrogénées, ou des graisses synthétiques, telles que des glycérides d'acides gras en C8~Ci8, ou encore la cire d'abeille, le palmitate de cétyle, la lanoline, des alcools de lanoline ; des alcools gras, tels que l'alcool cétylique ou l'alcool stéarylique ; des polyéthylène-glycols de masse moléculaire comprise entre 200 et 20 000 ; des cires liquides, telles que le myristate d'isopropyle, le stéarate d'isopropyle ou l'oléate d'éthyle ; des émulsionnants, tels que les sels de sodium, de potassium ou d'ammonium de l'acide stéarique ou de l'acide palmitique, ainsi que le stéarate de triéthanolamine, des sels de métaux alcalins de l'acide oléique, l'acide ricinoléique, des sels d'alcools gras sulfatés, tels que le sulfate de lauryle et de sodium, le sulfate de cétyle et de sodium ou de sulfate de stéaryle et de sodium, des sels des acides biliaires, des stérols, tels que

le cholestérol, des esters partiels d'acides gras et de poly-alcools, tels que le monostéarate de 1'éthylène-glycol, le monostéarate du glycérol, le monostéarate du pentaérythritol, des esters partiels d'acides gras et du sorbitan, des esters partiels d'acides gras et de poly-oxy-éthylène-sorbitans, des éthers dérivant du sorbitol et de poly-éthylène-glycols, des esters d'acides gras de poly-éthylène-glycols, des éthers d'alcools gras de poly-éthylène-glycols, des esters d'acides gras du saccharose, des esters d'acides gras de poly-glycérols, et la lécitine.

Comme anti-oxydants on peut envisager par exemple le métabisulfite de sodium, l'acide ascorbique, l'acide gallique, des esters alkyliques de l'acide gallique, le butyl-hydroxy-anisole, l'acide nor-dihydrogaïarétique, des tocophérols ainsi que des tocophérols associés à des agents de synergie (substances qui fixent les métaux lourds par formation de complexes, tels que la lécitine, l'acide ascorbique ou l'acide phosphorique). L'addition d'agents de synergie augmente beaucoup l'action anti-oxygène des tocophérols.

Comme conservateurs on peut envisager par exemple l'acide sorbique, des esters de l'acide hydroxy-4 benzoïque (par exemple des esters à alkyles inférieurs), l'acide benzoïque, le benzoate de sodium, l'alcool trichloro-isobutylique, le phénol, les crésols, le chlorure de benzéthonium et des dérivés du formaldéhyde.

Les manipulations pharmaceutiques et galéniques des composés conformes à l'invention sont exécutées selon les méthodes types courantes. C'est ainsi qu'on mélange bien la ou les substances actives et les adjuvants et/ou excipients, par agitation ou homogénéisation (par exemple au moyen de mélangeurs usuels), généralement à des températures comprises entre 20 et 80°C, de préférence entre 20 et 50°C, plus particulièrement à la température ambiante. Pour le reste, on renverra à l'ouvrage de référence suivant : Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, éd. Thieme Stuttgart, 1978 .

- 17 -

L'application peut être effectuée sur la peau ou sur une muqueuse ou encore à l'intérieur du corps, par exemple par la voie orale, entérale, pulmonaire, rectale, nasale, vaginale, linguale, intraveineuse, intra-artérielle, intracardiaque, 5 intramusculaire, intrapéritonéale, intracutanée ou sous-

cutanée .

Les préparations pour la voie parentérale sont plus particulièrement des produits stériles ou stérilisés.

10 EXEMPLES

Comprimés

On mélange 10 kg de maléate d'amino-2 éthoxycarbonyl-amino-3 (fluoro-4 benzylamino)-6 pyridine avec 2,5 kg 15 d'hydrogénophosphate de calcium et 2,5 kg d'amidon de maïs, et on granule le mélange, de manière connue, avec une solution de 1 kg de poly-(vinylpyrrolidone) dans 4 kg d'eau déminéralisée. Après avoir ajouté 1,3 kg d'amidon de maïs, 2 kg de cellulose microcristalline, 0,6 kg de stéarate de magnésium et 0,1 kg de 20 silice très finement dispersée on moule le mélange par compression pour en faire des comprimés sécables de 200 mg, ayant un diamètre de 9 mm et un rayon de bombement de 10 mm. La résistance à la rupture des comprimés est de 80 à 100 N (appareil de Schleuniger pour la mesure de la résistance à la 25 rupture) . Le temps de désagrégation selon DAB 8 est de 5

minutes.

Chaque comprimé contient 100 mg de la substance active.

Capsules

30 En opérant comme décrit ci-dessus pour les comprimés on prépare un remplissage de capsules, qu'on introduit dans des capsules de gélatine dure ayant la dimension appropriée. On en met 200 mg par capsule.

Une capsule contient 100 mg de la substance active.

- 18 -

Suspension huileuse à 15 % de maléate de flupirtine

Dans 400 g de triglycérides à longueurs de chaînes moyennes (nom commercial : Miglyol 812/Hûls Troisdorf) on met en suspension de manière homogène 32,5 g de silice hydrophobe amorce très dispersée (nom commercial : Aerosil R 972/ Degussa), 0,5 g du dérivé sodique de la saccharine micronisé, 1,5 g de cyclamate de sodium finement broyé, 0,1 g d'oxyde de fer rouge, 0,5 g d'arôme de fraise, 75 g de maléate de flupirtine et 0,375 g d'Oxynex LM (E. Merck/Darmstadt). On étend la suspension à 500 g avec les triglycérides de longueurs de chaînes moyennes et on mélange le tout.

Dans 1 gramme de la suspension il y a 150 mg de flupirtine.

Solution injectable

Le mode de préparation est valable pour un volume final de 20 litres (correspondant à 6500 ampoules) :

Mode de préparation :

1. On chauffe 10,0 litres d'eau à 70°C et, après y avoir ajouté 1562,0 g de la 8-lactone de l'acide gluconique, on abandonne la solution au repos pendant une heure à 70°C. En même temps, on fait passer un courant d'azote à travers la solution.

2. Dans la solution 1 on introduit, en pesant, 8000,0 g d'un poly-éthylène-glycol ayant une masse moléculaire de 380 à 420 et on chauffe la solution à 70°C tout en faisant passer de 1 ' azote.

3. On dissout 30,0 g de disulfite de sodium dans 500, 0 ml d'eau traitée par un courant d'azote.

4. On verse la solution 3 dans la solution 2.

5. On tamise 666,6 g de flupirtine base à travers un tamis de 0,3 mm d'ouverture de maille, et on la dissout dans la solution 4 tout en faisant passer un vif courant d'azote.

6. On refroidit la solution 5 et on l'étend à 20 litres avec de l'eau traitée par un courant d'azote.

- 19 -

7. On stérilise la solution 6 par filtration à travers un filtre à membrane dont les pores ont une dimension de 0,2 |i.m et qui est équipé d'un préfiltre en fibres de verre.

8. Contrôle en cours d'opération : On mesure la teneur en 5 oxygène de la solution 7 au moyen d'une électrode à oxygène,

et on mesure le pH de la solution 7.

9. En opérant dans des conditions d'asepsie et sous azote on introduit la solution 7 dans des ampoules incolores, d'une contenance de 3 ml.

10 Une ampoule contient 164,5 mg de gluconate de flupirtine dans 3 ml de solution.

15

20

25

30

35

- 20 -

Claims (11)

REVENDICATIONS

1. Application de la flupirtine, ou de ses sels utilisables en thérapeutique, pour la préparation d'un médicament destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou qui sont une séquelle de contractures musculaires.

2. Produit pour le traitement de maladies et de symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, produit qui contient, comme substance active, de la flupirtine ou des sels de celle-ci acceptables du point de vue thérapeutique.

3. Produit selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'il contient des excipients, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques usuels.

4. Produits contenant de la flupirtine, ou des sels de celle-ci utilisables en thérapeutique, et un antiparkinsonien sous la forme d'une préparation combinée à appliquer simultanément, séparément ou de façon échelonnée dans le temps dans le traitement de maladies de Parkinson.

5. Produit selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'il contient, comme antiparkinsonien, du déprényl (-) , du bipéridène ou de la L-dopa.

6. Procédé pour préparer un médicament destiné au traitement de maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on formule la flupirtine, ou des sels de celle-ci utilisables en thérapeutique, et éventuellement un antiparkinsonien, avec des excipients, adjuvants et/ou diluants pharmaceutiques usuels,

de manière à obtenir un médicament utilisable pour le traitement des maladies indiquées ci-dessus.

7. Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on mélange ou homogénéise au moins de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, avec des excipients et/ou des diluants ou des adjuvants usuels, à des températures comprises entre 0 et 120°C, de préférence entre 20 et 80°C, et on introduit éventuellement le mélange ainsi obtenu dans des cellules creuses de la dimension appropriée pour préparer des compositions contenant, dans l'unité de prise, de 50 à 500 mg de flupirtine ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, ou on le granule, puis, éventuellement en y ajoutant d'autres adjuvants usuels, on le moule par compression pour faire des comprimés ou on l'introduit dans des capsules.

8. Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on mélange de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, avec une ou plusieurs des substances suivantes : l'amidon, la cyclodextrine, l'urée, la cellulose, le lactose, la formaldéhyde-caséine, l'amidon modifié, le stéarate de magnésium, 1'hydrogénophosphate de calcium, l'acide silicique, le talc et le phénoxy-éthanol, on granule éventuellement le mélange obtenu avec une solution aqueuse qui contient au moins, comme constituant, de la gélatine, de l'amidon, de la poly-(vinylpyrrolidone), un copolymère viny1-pyrrolidone/ acétate de vinyle et/ou du mono-oléate de poly-oxy-éthylène-

sorbitan, on homogénéise éventuellement le granulé avec un ou plusieurs des adjuvants mentionnés ci-dessus, et on moule ce mélange par compression pour en faire des comprimés, ou on l'introduit dans des capsules, les comprimés ou les capsules contenant, dans l'unité de prise, à chaque fois de 50 à 500 mg de la substance active, c'est-à-dire la flupirtine ou un sel de celle-ci.

9. Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on met en suspension et homogénéise de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, avec un ou plusieurs des adjuvants suivants : la lécithine de soja, l'Oxynex et le phénoxy-éthanol, à des températures comprises entre 31 et 65°C, dans de la graisse dure fondue ou dans d'autres mélanges contenant des glycérides d'acides gras, puis on coule le mélange dans des cellules creuses ou on l'introduit dans des capsules, l'unité de prise contenant de 50 à 500 mg de la substance active, en l'espèce la flupirtine ou un sel de celle-ci.

10. Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on homogénéise et/ou émulsionne de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, à une température comprise entre 20 et 120°C, éventuellement en présence d'un ou de plusieurs émulsionnants et/ou formateurs de complexes, avec au moins une des substances suivantes : l'eau, le glycérol, la paraffine, la vaseline, un alcool aliphatique contenant de 12 à 25 atomes de carbone, un acide monocarboxylique aliphatique contenant de 15

- 23 -

à 20 atomes de carbone, le monopalmitate du sorbitan, un ester d'acide gras de polyol poly-éthoxylé, un mono- ou poly-alcool aliphatique à bas poids moléculaire, un glycéride d'acide gras, une cire, une silicone, un polyéthylène-glycol, le 5 dioxyde de silicium.

11. Procédé pour préparer un produit destiné à combattre des maladies et des symptômes de maladies qui reposent sur des contractures musculaires ou sont une séquelle de contractures 10 musculaires, procédé caractérisé en ce qu'on dissout de la flupirtine, ou un sel de la flupirtine utilisable en pharmacie, et éventuellement un antiparkinsonien, éventuellement en présence d'un formateur de complexes et/ou d'un émulsionnant, à des températures comprises entre 30 et 100°C, 15 dans de l'eau, des alcools acceptables du point de vue physiologique, des polyglycols, des dérivés de polyglycols, le diméthylsulfoxyde, des triglycérides, des esters partiels du glycérol, des paraffines ou des huiles ou des mélanges de ceux-ci, et éventuellement on étend la solution obtenue avec 20 une quantité suffisante des solvants mentionnés pour que la solution finale, la suspension finale ou l'émulsion finale contienne de 0,1 à 10 % en poids de la substance active, en l'espèce la flupirtine.

25

30

35

*.