Ester de céphaloglycine.
<EMI ID=1.1>
lide et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne également des procédés de préparation de ce composé ainsi que les intermédiaires utiles à sa préparation.
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
bactériennes provoquées par une grande diversité de bactéries Gram-positives et Gram-négatives., mais il présente un inconvénient du fait qu'il est nécessaire de l'administrer par injection sous-cutanée ou intramusculaire, car il est très insuffisamment absorbé lorsqu'on l'administre par voie orale.
On a constaté que l'ester phtalidylique de la céphaloglycine, que l'on administre habituellement sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, est bien absorbé lorsqu'on l'administre par voie orale, et qu'il se décompose dans le corps en donnant des taux sériques élevés de la céphaloglycine/mère.
Ainsi, l'invention concerne l'ester phtalidylique de la céphaloglycine répondant à la formule (I) et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables :
<EMI ID=4.1>
Le sel d'addition avec un acide préféré du composé selon l'invention est le chlorhydrate, mais on peut utiliser des sels formés avec d'autres acides.minéraux ou organiques (en particulier avec les acides utilisés pour former des sels avec la oéphaloglycine elle-même).
Dans la formule (I) ci-dessus, on peut constater que <EMI ID=5.1>
selon l'invention, la configuration sur cet atome de carbone peut être D ou L ou, en fait, le composé selon l'invention peut être un mélange de molécules dont le centre asymétrique n'a pas été dédoublé.
On peut préparer l'ester selon l'invention par un procédé qui consiste à faire réagir le 7-amino-3-acétoxyméthyl-
<EMI ID=6.1>
silylé de celui-ci avec un dérivé réactif de N-acylation de l'isomère D d'un composé répondant à la formule (II) :
<EMI ID=7.1>
;dans laquelle X représente un groupe amino, un groupe amino pro-
<EMI ID=8.1>
<EMI ID=9.1>
par hydrolyse ou alcoolyse, et lorsque X ne représente pas un ! groupe amino, à le transformer en un tel groupe dans des conditions neutres ou acides.
Le terme "dérivé silylé" de l'ester phtalidylique du
<EMI ID=10.1>
silane correspondant et des composés tels que l'hexaméthyldisilazane. En général, on préfère les halogénotrialcoylsilanes, en ; particulier le triméthylchlorosilane. Les dérivés silylés de ,l'ester phtalidylique du 7-ACA sont extrêmement sensibles à 'l'humidité et aux composés hydroxylés, et après la réaction avec
-le dérivé réactif du composé (II), on peut éliminer le groupe <EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
jamino, un groupe amino protégé ou un groupe susceptible d'être transformé en un groupe amino..
A titre d'exemples de groupe amino protégé, on peut
<EMI ID=13.1> <EMI ID=14.1>
(X - NH.C02CH2Ph) ou des groupes benzylcarbonylamino substitués,.
<EMI ID=15.1>
talytique, et divers'groupes qui, après la réaction d'acylation, permettent de régénérer le groupe amino par hydrolyse acide douce. (En général, l'hydrolyse alcaline n'est pas utile étant donné que le groupe phtalide s'hydrolyse dans des conditions alcalines).
<EMI ID=16.1>
<EMI ID=17.1>
citer le groupe t-butoxycarbonylamino et les groupes énamine de formule générale (III) ou leurs formes tautomères, et les grou- pes alpha-hydroxyarylidène répondant à la formule générale (IV) ou leurs formes tautomères :
<EMI ID=18.1>
Dams les structures (III) et (IV), les lignes en pointillé re-
<EMI ID=19.1>
représente un groupe alcoyle inférieur, R<2> représente un atome
<EMI ID=20.1>
que, et R<3> représente un groupe alcoyle inférieur, aryle ou alcoxy inférieur. Dans la structure (IV), Z représente le reste d'un noyau benzénique ou naphtalénique substitué ou non substi- tué.
A titre d'exemple de groupe X susceptible d'être transformé en NH2 après la réaction d'acylation de l'ester phtalidy- lique de l'acide 7-ACA avec le dérivé réactif de (II), on peut citer le groupe azido. Dans ce cas, la transformation finale en i
<EMI ID=21.1>
réduction électrolytique.
On utilise un dérivé réactif de N-acylation de l'acide
(II) dans le procédé ci-dessus. Le choix du réactif est, bien
<EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1>
! alpha. Ainsi, lorsque X est un groupe stable vis-à-vis des aci-
<EMI ID=24.1>
<EMI ID=25.1>
d'acide, par exemple en le traitant par du chlorure de thionyle ou du pentachlorure de phosphore, ce qui donne le chlorure d'acide.
Il convient, cependant, d'éviter ces réactifs lorsque
<EMI ID=26.1>
ou (IV). Dans ces cas, il est souvent commode d'utiliser un anhydride mixte. A cet effet, les anhydrides mixtes particulièrement judicieux comprennent les anhydrides alcoxyformiques, que l'on prépare commodément en traitant un sel de métal alcalin ou
<EMI ID=27.1>
1 le approprié, en milieu anhydre à la température ambiante ou ' au-dessous.
On peut préparer l'ester phtalidylique du 7-ACA utili-:
<EMI ID=28.1>
latérale 7-acylée d'un 7-acylamino-3-acétoxyméthyl-céph-3-ème-
<EMI ID=29.1>
3-acétoxyméthyl-céph-3-ème-4-carboxylate de phtalide ou un ester' diphtalidylique de la céphalosporine-C protégé à l'azote). Les techniques d'élimination du groupe 7-acylé des céphalosporines ' sont bien connues. Par exemple, on peut traiter l'ester phtali- :
<EMI ID=30.1>
'en vue de former une liaison imino-chlorure sur le cation azote 7-amido, traiter l'imino-chlorure par un alcool en vue de former: un imino-éther, et hydrolyser ensuite la liaison imino en vue de; former l'ester phtalidylique du 7-ACA.
Le procédé de préparation de l'ester phtalidylique de la céphaloglycine décrit précédemment comporte l'acylation de l'ester phtalidylique du 7-ACA. Il est également possible de préparer l'ester phtalidylique de la céphaloglycine par estéri- �fication directe du groupe acide 4-carboxylique, mais en général, 'ce procédé donne lieu à un mélange du composé désiré et de son
<EMI ID=31.1>
ont été mises au point, et elles ont fait l'objet de nombreuses publications, pour la transformation des esters de céphalospori-;
<EMI ID=32.1> <EMI ID=33.1>
<EMI ID=34.1>
somères A / A en un sulfoxyde, à l'aide d'un peracide (par exemple de l'acide 3-chloroperoxybenzolque), suivie de la réduc-;
<EMI ID=35.1>
On peut représenter la succession principale des réactions permettant la préparation du composé selon l'invention' comme suit :
1. Estérification d'un acide 7-acylamino-3-acétoxymé- thyl-céph-3-ème-4-carboxylique convenable (par exemple en utilisant le 3-bromophtalide et un sel de l'acide céph-3-ème, ou en ; utilisant l'acide céph-3-ème, un agent de couplage tel que le dicyclohexylcarbodiimide ou un acide 0-phtalaldéhydique).
2. Si cela est nécessaire, isomérisation de tout ester,
<EMI ID=36.1>
3. Scission de la chaîne latérale 7-acylaminée au moyen de l'une quelconque des techniques connues, ce qui donne l'ester phtalidylique du 7-ACA.
4. Acylation de l'ester phtalidylique du 7-ACA en utilisant un dérivé protégé à l'azote de la D-phénylglycine.
5. Elimination du groupe de protection à l'azote.
Il est évident qu'il est possible d'utiliser un certain nombre de permutations ou de variations de ce schéma général. Par exemple, on peut estérifier directement le 7-ACA et acyler l'ester ainsi obtenu (d'ordinaire, un mélange d'isomères
<EMI ID=37.1>
phénylglycine. On peut ensuite oxyder et réduire le mélange
<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
à l'azote donne ensuite l'ester phtalidylique souhaité de la céphaloglycine.
On peut réaliser la réaction d'estérification définie ci-dessus, par exemple, en faisant réagir un composé répondant à la formule (V) :
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
(II) ci-dessus, avec un composé répondant à la formule (VI) : ;
<EMI ID=42.1>
<EMI ID=43.1>
composé AB, ce qui donne lieu à la formation d'une liaison ester si cela est nécessaire, en isomérisant tout ester phtalidylique :
<EMI ID=44.1>
amino, en le transformant ultérieurement en un, groupe amino, les symboles A et B dans les formules (V) et (VI) étant tels que A représente de l'hydrogène ou un ion formateur de sel, et B re- ! présente un groupe hydroxy, alcoylsulfonyloxy, un groupe arylsulfonyloxy ou un atome d'halogène, ou bien A représente un groupe ' acyle organique et B représente un groupe hydroxy, un groupe alcoylsulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy.
De préférence, B représente de l'iode, c'est-à-dire que le composé répondant à la formule (VI) est l'iodophtalide, la migration de la double liaison au cours de l'estérification étant ainsi sensiblement réduite.
Etant donné qu'il s'agit d'intermédiaires utiles pour la préparation de l'ester phtalidylique de la céphaloglycine, l'invention concerne également les composés répondant à la for- mule (VIII) : '
<EMI ID=45.1>
<EMI ID=46.1>
! à la formule (IX) :
Il
<EMI ID=47.1>
<EMI ID=48.1>
dont le groupe protecteur peut être éliminé dans des conditions
<EMI ID=49.1>
tame ; la ligne en pointillé dans le cycle renfermant le soufre représente une double liaison en position 2 ou 3, et l'astéris- que désigne un atome de carbone asymétrique dont la configura- j
<EMI ID=50.1>
<EMI ID=51.1>
dérivé protégé à l'azote de la céphaloglycine (par exemple, le
<EMI ID=52.1>
jeun (ou d'une faible quantité seulement) isomère 4:à 2 par exem-
<EMI ID=53.1>
l'acide 0-phtalaldéhydique et un agent de couplage tel que le !dicyclohexylcarbodiimide. On peut ensuite éliminer le groupe de protection à l'azote, ce qui donne l'ester de la céphaloglycine désiré.
Le composé selon l'invention est bien toléré et on
<EMI ID=54.1>
forme d'un sel d'addition avec un acide. Normalement, on l'admi-, nistre en combinaison avec des véhicules ou excipients pharma-
<EMI ID=55.1>
<EMI ID=56.1>
<EMI ID=57.1>
icelles qui conviennent à l'administration orale à l'homme, par
<EMI ID=58.1>
sable pour la préparation de sirops, de comprimés, de gélules, :
ide pilules ou de toutes autres formes classiques.
<EMI ID=59.1>
Ivention, ou ses sels en unités posologiques contenant l'équiva- !
<EMI ID=60.1>
céphalosporanique, de préférence l'équivalent de 0,1 à 0,7 g diacide céphalosporanique. Les unités posologiques contenant ' l'équivalent de 250 mg à 500 mg de l'acide céphalosporanique pè-;
<EMI ID=61.1>
sont fonction de l'état du malade mais, en général, une quantité comprise entre 1 et 3 g de l'ester selon l'invention (calculée en acide céphalosporanique père) convient.
Le composé selon l'invention, à savoir l'ester phtali-
<EMI ID=62.1>
ranique, est bien absorbé lorsqu'on l'administre à l'homme et à l'animal par voie orale. Dans le sérum, on obtient des taux éle-!
<EMI ID=63.1>
que père.
<EMI ID=64.1>
illustrent l'invention : illustrent l'invention :
<EMI ID=65.1>
EXEMPLE
<EMI ID=66.1>
'Procédé 1.
On ajoute du 3-bromophtalide (5,37 g, 0,025 M) à une suspension agitée de ?-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de :
sodium (10,45 g, 0,025 M) dans du diméthylforfamide (100 ml) à
<EMI ID=67.1>
ture ambiante, après quoi on obtient une solution brun clair. On ajoute la solution réactionnelle à de l'eau glacée (environ
1500 ml), on agite pendant 20 minutes, après quoi on recueille le produit solide blanc crémeux précipité, on le lave soigneusement avec de l'eau froide et on le lyophilise, ce qui donne
10,5 g d'une poudre amorphe. Un biochromatogramme révèle deux zones d'inhibition, une principale au Rf = 0,90 (ester) et une secondaire au Rf = 0,39 (céphalotine n'ayant pas réagi). On sépare l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanique n'ayant pas réagi du mélange en dissolvant le produit solide dans la quantité minimum d'acétate d'éthyle et en lavant deux fois avec une solution da bicarbonate de sodium à 2 % et de l'eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et
on évapore le solvant sous vide, ce qui donne un produit solide collant qui se solidifie par trituration avec un mélange d'éther:
éthylique et d'éther de pétrole, Eb = 40 - 60[deg.]C, avec un rende- ment 70 %. Suivant une variante,, l'addition d'une solution con- centrée de l'ester dans l'acétate d'éthyle à un grand excès d'éther de pétrole donne lieu à la précipitation du produit sous forme d'un solide crémeux amorphe.
<EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>
3 : 2.
Procédé 2.
On ajoute 1 - 2 gouttes de diméthylformamide sec à une suspension de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de sodium
<EMI ID=70.1>
refroidit le mélange dans un bain de glace et de sel à une tem-
<EMI ID=71.1>
<EMI ID=72.1>
de méthylène (5 ml), en un laps de temps de 2 - 3 minutes, et on
<EMI ID=73.1>
temps, on évapore la solution sous vide, ce qui donne le chloru- re de l'acide ?-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanique sous for- me d'une huile jaune visqueuse. On ajoute une petite quantité de benzène à l'huile et on évapore la solution à nouveau sous vide afin d'assurer l'élimination des dernières traces de chlorure de
<EMI ID=74.1>
chlorure d'acide dans du chlorure de méthylène sec (30 ml) con-
<EMI ID=75.1>
réagir avec une suspension fine d'acide p-phtalaldéhydique
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
solution presque brun clair. On lave la solution réactionnelle avec du bicarbonate de sodium à 2 % (2 x 75 si) et de l'eau (2 x
100 ml), on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on concentre sous vide jusqu'à environ 3 ml. L'addition de cette solution a un fort excès d'éther de pétrole, Eb = 60 -
80[deg.]C donne lieu à la précipitation du 7-(2-thiénylacétamido)- céphalosporanate de phtalide. Le R.M.N. révèle que l'on obtient
<EMI ID=78.1>
B. Préparation du sulfoxyde de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalos-
<EMI ID=79.1>
On dissout un mélange environ 1 : 1 des isomères
<EMI ID=80.1>
(124 g) dans du chloroforme sec exempt d'alcool (2 litres) à 0[deg.]C.
<EMI ID=81.1>
teneur en oxygène "actif" 89 % par dosage iodométrique) dans du chloroforme (800 ml) en un temps de 10 minutes. Après une réaction de 5 heures à la température ambiante, on lave la solution <EMI ID=82.1>
nate de sodium saturée et d'eau. On sépare la couche organique et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre avant d'évaporer; sous vide, ce qui donne une mousse contenant une certaine quan- tité. de matière cristalline. On dissout la matière solide dans
<EMI ID=83.1>
heures, au cours desquelles on obtient des cristaux roses pâles de sulfoxyde (40 g) ; quand on concentre la liqueur mère, on ob- ! tient une récolte supplémentaire de 13 g de matière cristalline..'
<EMI ID=84.1>
duit cristallin incolore.
On met en suspension, dans du diméthylformamide (6 ml), du 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate sulfoxyde de phtalide:
(0,55 g) et du dithionite de sodium (0,5 g) et on refroidit à
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
et on maintient le mélange pendant encore 30 minutes dans cette gamme de température. On ajoute ensuite le mélange réactionnel en une fois à une solution de bicarbonate de sodium (50 ml, 10 %
<EMI ID=87.1>
avec de l'eau, on dissout dans de l'acétate d'éthyle (20 ml), on traite par du charbon et on filtre. On évapore le filtrat sous vide, ce qui donne un produit solide cristallin brun pâle. La trituration avec de l'acétonitrite et de l'éther donne 0,19 g de cristaux presque incolores, Fp = 185[deg.]C/dec. (Kofler) .
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1> <EMI ID=94.1>
! chlorure de méthylène sec (30 ml) à -10[deg.]C.
On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant encore plusieurs heures, après quoi on refroidit à -10[deg.]C et on ajoute du méthanol (5 ml) en une seule fois. On laisse la température du mélange réactionnel atteindre la température ambiante et on
<EMI ID=95.1>
;'le mélange dans de l'eau (100 ml) et on rend alcalin à l'aide de
<EMI ID=96.1>
fois avec de l'eau et une solution de saumure, on sèche sur du ; sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous vide. On,
<EMI ID=97.1>
(50 ml) et on précipite le produit sous forme d'une matière solide blanche amorphe par l'addition lente, avec agitation énergi- que, d'une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique dans
<EMI ID=98.1>
42 %), on lave soigneusement avec de l'éther sec et on maintient!
<EMI ID=99.1>
<EMI ID=100.1>
do)-céphalosporanate de phtalide.
On agite énergiquement du chlorhydrate de 7-aminocé- : phalosporanate de phtalide préparé comme sous (C) ci-dessus
<EMI ID=101.1>
et de bicarbonate de sodium (50 ml, solution 1N) pendant 10 mi- . nutes. On sépare la couche organique et on lave avec une portion:
fraîche de 50 ml de bicarbonate de sodium (solution 1N) et d'eau!
(2 x 100 ml), puis on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on:
filtre et on concentre sous vide à environ 20 ml de solution.
On prépare un anhydride mixte de D(-)N-(1-méthoxycar-
<EMI ID=102.1>
5 x 10-3 M) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) par addition de chloroformiate d'éthyle (0,5 ml, 5 x 10-3 M) et de N-méthylmor- pholine (2 gouttes) à -15[deg.]C et agitation du mélange réactionnel pendant 15 minutes à une température comprise entre -15[deg.]C et
-20[deg.]C. On ajoute à cette solution d'anhydride mixte, la solution) d'acétate d'éthyle du 7-aminocéphalosporanate de phtalide et on <EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
� -^ <EMI ID=105.1>
l'eau (2 x 50 ml) et de la saumure (1 x 100 ml), et on évapore le-solvant organique sous vide. On dissout la mousse résiduelle dans un mélange 1 : 1 d'acétone : eau (volume total 100 ml) et on agite à pH 2,0 pendant 40 minutes, en vue d'éliminer le groupe de protection énamine. On élimine l'acétone par évaporation ; sous vide et une huile jaune se dépose dans toute la phase aqueuse. On ajoute du chlorure de sodium en vue de nrelarguern
<EMI ID=106.1>
le (environ 100 ml).
On lave cette solution avec de l'eau (1 x 50 ml), on sèche sur du sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concen- ; tre sous vide à environ 1/5e du volume, moment auquel une cer-
<EMI ID=107.1>
précipitation. On ajoute quelques ml d'éther et on maintient la
<EMI ID=108.1>
précipitation.
On obtient un produit solide de couleur crème pâle avec un rendement de 56 %, on le lave soigneusement avec de l'é-:
ther sec et on le maintient sous vide sur P205 pendant une nuit. ; Les spectres I.R. et de R.M.N. confirment que le produit est le 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-céphalosporanate de phtalide.
EXEMPLE 2
<EMI ID=109.1>
0,02 M) dans de l'acétone sèche (120 ml) par addition de chloro- formiate d'éthyle (1,0 ml ; 0,02 M) et de N-méthylmorpholine
(2 - 3 gouttes) à 15[deg.]C et agitation du mélange réactionnel à
<EMI ID=110.1>
et on l'ajoute, goutte à goutte, à une solution agitée d'acide 7-aminocéphalosporanique (5,2 g ; 0,02 M) et de triéthylamine
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
ver jusqu'à la température ambiante et on agite ensuite pendant ' encore 90 minutes. On évapore 1 '.acétone sous vide et on sature la phase aqueuse par du chlorure de sodium. On dissout dans de l'acétate d'éthyle (500 ml) la matière organique qui se sépare par dép8t à partir de la phase aqueuse, on sépare la couche or- <EMI ID=113.1>
(anhydre) et filtre. L'abandon de la solution à 0[deg.]C donne lieu
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
<EMI ID=118.1>
dans de l'acétate d'éthyle (10 ml) en une seule fois à une solu-' tion agitée de l'acide 7-(D-alpha-aminophénylacétamido)-cépha-
<EMI ID=119.1>
<EMI ID=120.1>
(0,1 ml) et du diméthylformamide (10 ml). On agite le mélange
<EMI ID=121.1>
mine l'acétate d'éthyle sous vide et on verse la solution de diméthylformamide dans de l'eau glacée (500 ml). On dissout la matière précipitée dans de l'acétate d'éthyle et on lave deux fois avec une solution de saumure, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on filtre. Après élimination du solvant sous vide, la gomme'résiduelle se solidifie par trituration avec de
<EMI ID=122.1>
indique que l'on a obtenu le ?-(D-alpha-aminophénylacétamido)céphalosporanate de phtalide protégé par l'énamine sous forme
<EMI ID=123.1>
3 : 2.
On élimine le groupe protecteur énamine comme à l'Exem-
<EMI ID=124.1>
alpha-aminophénylacétamido)-céphalosporanate de phtalide avec un rendement de 45 %.
EXEMPLE 3 <EMI ID=125.1> mères A et B) Procédé (a)
<EMI ID=126.1> <EMI ID=127.1>
suspension agitée de 7-(2-thiénylacétamido)-céphalosporanate de sodium (104,5 g, 0,25 mole) dans du DMF sec (850 ml) à 0 - 5[deg.]C. Après 65 minutes à 20[deg.]C, on ajoute la solution presque claire à de l'eau glacée (12 litres), on recueille le produit solide précipité et on le lave avec de l'eau. Après dissolution du précipité dans de l'acétate d'éthyle et lavage avec une solution de NaHC03 à 2 % et de l'eau, séchage et évaporation, on reprécipite le produit brut dans du méthanol aqueux et on le chauffe ensuite au reflux dans du méthanol pendant 15 minutes. Après refroidis-
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
principaux de ABq, 2H, -S-CH2), 3,88 (s, 2H, -CH2C0), 4,96 (d,
<EMI ID=131.1> <EMI ID=132.1> 0-).
Trouvé : C, 54,62 ; H, 3,91 ; N, 5,13 ;
<EMI ID=133.1>
Procédé (b)
Les liqueurs-mères de la réaction contiennent des quantités supplémentaires de l'ester phtalidylique sous forme d'un mélange d'isomères 4 <3> et ^ . On isole des quantités sup-
<EMI ID=134.1>
vant la description ci-dessous :
(i) Sulfoxyde de ?-(2-Thiénylacétamido)-céphalosporanate phtali- dylique.
<EMI ID=135.1>
losporanate phtalidylique et de son isomère ^ (14,4 g) dans du chloroforme exempt d'alcool (230 ml) à 0 - 5[deg.]C et on ajoute une ;
<EMI ID=136.1>
évapore. évapore . On chauffe le produit brut au reflux avec du méthanol
(100 ml) pendant une heure et on recueille le sulfoxyde recher- <EMI ID=137.1>
j Trouvé : C, 52,6 ; H, 3,7 ; N, 5,0
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
<EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
traite la solution jaune par une quantité supplémentaire de tri1 phénylphosphine (1,8 g) et on poursuit l'agitation pendant enco-
<EMI ID=142.1>
thyle (3 fois).
On lave ces extraits avec de l'eau, on sèche et on évapore, après quoi on triture le résidu brun ainsi obtenu avec de l'éther à plusieurs reprises, en vue de séparer l'excès de triphénylphosphine. On reprend le résidu insoluble dans le méthanol, on le décolore à l'aide de charbon activé et on laisse la cristallisation s'effectuer dans le filtrat. Après réfrigération, on recueille le produit solide insoluble (3,1 g) et on obtient une seconde récolte (4,4 g) par addition d'eau aux liqueurs. On libère la triphénylphosphine résiduelle des matières réunies par trituration avec de l'éther, ce qui donne l'ester recherché (4,2 g, 58 %) sous forme d'un mélange des épimères
A et B.
Procédé (c)
On prépare une solution d'acide 7-(2-thiénylacétamido) céphalosporanique (à partir de 2,1 g, 5Tnmoles du sel de sodium), d'acide phtalaldéhydique (0,75 g) et de dicyclohexylcarbodiimide (1,03 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml). Après 4 heures à 0 - 5[deg.]C, on filtre le produit solide insoluble et on lave les filtrats avec du Na HC03 et de l'eau, on sèche et on évapo-
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1> <EMI ID=145.1>
<EMI ID=146.1>
<EMI ID=147.1>
<EMI ID=148.1>
Trouvé : C, 54,4 ; H, 3,9 ; N, 5,3
<EMI ID=149.1>
(B) Chlorhydrate du 7-aminocéphalosporanate phtalidyliaue. Procédé (a)
On ajoute l'épimère A précédent (18,1 g, 34 mmoles) en
<EMI ID=150.1>
51,3mmoles) et de la quinoléine (8,1 ml, 68,4 mmoles) dans du chlorure de méthylène (410 ml) à -10[deg.]C. On agite la solution, qui à présent est claire, pendant 40 minutes à -10[deg.]C, avant d'ajouter du n-propanol (51,9 ml) en un temps de 10 minutes. Après encore 45 minutes à -10[deg.]C, on verse le mélange,dans de l'eau glacée (1 litre) et de l'éther de pétrole (Eb = 60 - 80[deg.]C) (3 1). On recueille un précipité insoluble (4,2 g) et on l'identifie comme étant le produit de départ. On sépare la phase aqueuse, on lave avec de l'éther de pétrole (2 x 500 ml) et on amène ensuite à pH 8,5 à l'aide d'une solution de NaHCO,, à 0 - 5[deg.]C. On extrait l'huile précipitée dans de l'acétate d'éthyle et on lave cette solution avec du NaHC03 à 5 % et du NaCl aqueux, après quoi on sèche et on évapore.
On débarrasse la base libre brute ainsi obtenue de la quinoléine par trituration avec de l'éther de pétrole et on précipite le chlorhydrate (10,8 g ; 72 %) à partir d'une solution dans l'acétate d'éthyle (450 ml), par addition d'une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique 3,95N dans du n-propanol à 0 - 5[deg.]C.
On effectue une purification supplémentaire par recon-
<EMI ID=151.1>
3,54 et 3,57 (pics principaux de ABq, 2H, -S-CH2-), 4,6 - 5,3
<EMI ID=152.1>
l'aide d'acétate d'éthyle - NaHC03 aqueux, on élimine la quinoléine par trituration par de l'éther de pétrole, et on reprécipite le chlorhydrate comme ci-dessus. Les données physiques confirment la structure attribuée, mais il n'a pas été possible
<EMI ID=153.1>
<EMI ID=154.1> <EMI ID=155.1>
'Procédé (b) (i) Préparation de l'ester bisphtalidylique de la N- phtaloycéphalosporine C.
On disperse de la N-phtaloylcéphalosporine C disodique
(100 mg, 1,7 x 10 M), préparée sous forme d'un produit solide amorphe blanc avec un rendement de 81 % suivant le procédé de
<EMI ID=156.1>
formamide sec (2 ml) et on refroidit l'ensemble à une température comprise entre 0*C et 5*C au bain glacé. On dissout du 3-bromophtalide (74,5 mg, 3,5 x 10 -4 M) dans du diméthylformamide sec
(1 ml) et on ajoute, goutte à goutte, à la solution refroidie
de la solution de céphalosporine C protégée à l'azote. Après 5 minutes, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures. On verse la solution dans de l'eau glacée, ce qui don,ne un précipité blanc floconneux que l'on épuise par de l'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On lave ensuite la phase organique successivement avec une solution diluée de bicarbonate (2 x
<EMI ID=157.1>
jsèche finalement la solution sur du sulfate de sodium, on fil-
<EMI ID=158.1>
ajoute ensuite le résidu, goutte à goutte, à un excès d'éther de
<EMI ID=159.1>
blanc (85 mg). On purifie le produit encore davantage par chro- matographie sur une colonne de silice, en utilisant de l'acétate
<EMI ID=160.1>
<EMI ID=161.1>
<EMI ID=162.1>
bisphtalidylique de la N-phtaloylcéphalosporine C.
<EMI ID=163.1>
<EMI ID=164.1>
<EMI ID=165.1>
8,2, 8 3 ; aromatiques du phtalimide 4 2, 4 3 ; protons de la
<EMI ID=166.1>
! <EMI ID=167.1>
phtaloylcéphalosporine C '
On dissout l'ester bisphtalidylique de la N-phtaloyl- !
<EMI ID=168.1>
méthylène sec (10 ml) et on refroidit à -20[deg.]C. On ajoute ensuite! ;de la pyridine sèche (0,2 ml, 2,4 x 10-3 cm) à la solution agi- ;
<EMI ID=169.1>
chlorure deméthylène (4 ml). On poursuit la réaction à -20[deg.]C pendant 10 minutes et ensuite à -12[deg.]C pendant encore 45 minutes.: On fait barboter de l'azote dans l'ensemble du mélange réaction-! nel.
<EMI ID=170.1>
on poursuit la réaction à -10[deg.]C pendant 30 minutes et ultérieu- ' rement à la température ambiante pendant encore 3/4 d'heure. !
<EMI ID=171.1>
0,1 N) et on agite le mélange énergiquement sans refroidir. On amène ensuite le pH du mélange à 7,9 à l'aide d'une solution de
<EMI ID=172.1>
la phase aqueuse avec un même volume de chlorure de méthylène et on lave les phases organiques réunies successivement avec de l'eau et de la saumure, et on sèche finalement sur du sulfate de sodium anhydre. Après filtration, on évapore le solvant sous vide, ce qui donne un sirop jaune. L'addition d'acétate d'éthyle
<EMI ID=173.1>
la matière insoluble par filtration. L'addition d'une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique sec dans de l'isopropani2-ol (2 ml, 0,01 N) donne un précipité floconneux qu'on lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther, ce qui donne une pou-
<EMI ID=174.1>
La comparaison des spectres de R.M.N. et I.R. ainsi que des caractéristiques de c.c.m. et biochromatographiques de ce produit avec ceux du produit authentique préparé suivant le procédé (a) indique que le produit est l'ester recherché sous
<EMI ID=175.1>
(C) N-butyloxycarbonylcéphaloglycinate phtalidyliaue Procédé A ,
On prépare l'anhydride mixte à partir de t-butyloxy- <EMI ID=176.1>
�(1,65 ml, 11,8 mmoles) et de chloroformiate d'isobutyle (1,54 ml; :11,8 mmoles) à une température comprise entre -10[deg.]C et -15[deg.]C
<EMI ID=177.1>
température comprise entre -10[deg.]C et -15[deg.]C, on ajoute une solu- tion contenant le chlorhydrate de l'ester phtalidylique de ACA
(5,2 g, 11,8 mmoles) et de la triéthylamine (1,65 ml, 11,8 mmo- les) dans du THF (25 ml) et du chlorure de méthylène (45 ml), en un temps de 3 minutes, tout en maintenant la température au- dessous de -10[deg.]C. Après 3/4 d'heure à -10[deg.]C et 2 heures à 0 - 5[deg.]C, on ajoute de l'eau glacée et on élimine la majeure partie des solvants organiques par évaporation. Après extraction de la solution aqueuse par de l'acétate d'éthyle (200 ml), on lave les
<EMI ID=178.1>
,de l'eau, on sèche et on évapore. La trituration avec de l'éther donne un produit solide (4,1 g, 56 %) que l'on recristallise [dans de l'éthanol chaud, ce qui donne l'ester désiré, Fp = 182 -
<EMI ID=179.1>
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
<EMI ID=182.1>
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
<EMI ID=185.1>
<EMI ID=186.1>
! Procédé B Le traitement du t-butyloxycarbonyl-céphaloglycinate de sodium par le bromophtalide conformément à la description donnée pour la céphalothine dans l'expérience 1 donne l'ester phta- lidylique brut avec un rendement de 60 %. Les données physiques
<EMI ID=187.1>
<EMI ID=188.1>
(D) Trifluoracétate de céphaloglycinate phtalidylique.
On traite le dérivé de t-butyloxycarbonyle précédent à 5 - 10[deg.]C sous azote par de l'acide trifluoroacétique aqueux à
98 % pendant une heure, après quoi on évapore la majeure partie de ce dernier. La trituration du résidu avec de l'éther sec don- ne l'ester souhaité sous forme de son trifluoracétate sel (2,6 g) <EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
1H, NH).
Trouvé % : C, 49,4 ; H, 3,8 ; N, 6,5
<EMI ID=191.1>
EXEMPLE 4
N-t-Butyloxycarbonyl-céphaloglycinate phtalidylicue
On traite de la N-t-BOC céphaloglycine (1,1 mnole)
<EMI ID=192.1>
introduit par filtration dans ce mélange une solution d'iodophtalide (1,5 mmole) dans l'acétonitrile, après quoi on agite pendant 15 minutes à la température ambiante et on verse dans
de l'eau glacée, ce qui donne lieu à la précipitation de l'ester phtalidylique. Rendement 77 %. La c.c.m. et le spectre de R.M.N. indiquent la présence de l'ester céph-3-ème- d'une pureté de
90 %.
<EMI ID=193.1>
<EMI ID=194.1>
<EMI ID=195.1>
+ aromatiques et -OCHO- phtalidyliques + NH de l'amide).
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
EXEMPLE 5
7-Aminocéphalosporanate phtalidylique
(a) 7-N-(3-méthoxycarbonyl-prop-2-én-2-yl)-aminocéphalosporanate de sodium
On met en suspension du ACA (3;68 mmoles) dans du méthanol sec et on ajoute, goutte à goutte, une solution de sodium
(3,68 mmoles) dans du méthanol sec. A la fin de l'addition, on ajoute de l'acétylacétate de méthyle (4 mmoles) et on agite la solution pendant 5 heures avec des tamis moléculaires (4A), on filtre et on évapore. On lave le résidu avec de l'éther. Rendement 69 %.
<EMI ID=198.1> <EMI ID=199.1> <EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1> phtalidylique
On estérifie le sel de sodium ci-dessus suivant le même procédé que celui décrit à l'Exemple 4, en utilisant un solvant à base de DMSO/acétonitrile à 0- 5[deg.]C. Rendement : 83 % d'ester céph-3-ème pur.
<EMI ID=202.1>
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
On enlève le groupe protecteur du produit brut cidessus (HCl/acétone), ce qui donne l'ester phtalidylique du ACA avec un rendement de 70 %. On élimine par lavage les impuretés dans le composé protégé à l'azote après enlèvement du groupe protecteur.
EXEMPLE 6
7-P-Nitrobenzyloxycarbonylamino-céphalosporanate phtalidylioue.
On estérifie le 7-p-nitrobenzyloxycarbonylaminocéphalosporanate de sodium suivant le procédé de l'Exemple 4 avec un rendement de 48 %.
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1> <EMI ID=209.1> <EMI ID=210.1>
1520, 1350, 1230, 1050, 980 cm-1.
EXEMPLE 7
N-(3-Méthoxycarbonylprop-2-én-2-yl) céphalORlycinate phtalidylique
(a) N-(3-Méthoxycarbonylprop-2-én-2-yl) céphaloglycinate de sodium
On prépare ce produit suivant deux procédés :
(i) D'une façon analogue au procédé de l'Exemple 5 (a) en rem-
<EMI ID=211.1>
(ii) Par acylation du sel sodique du ACA par un dérivé activé de <EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1> <EMI ID=215.1> phtalidylique
On estérifie le sel de sodium ci-dessus suivant l'Exem-
<EMI ID=216.1>