BE830719A
BE830719A - 1-sulfonylbenzimidazolfs substitues

Info

Publication number: BE830719A
Application number: BE1006747A
Authority: BE
Inventors: C J Paget; J H Wikel
Priority date: 1974-07-01
Filing date: 1975-06-27
Publication date: 1975-12-29
Also published as: ZA754165B
Description


  priorité Conventionnelle des demandes de brevet Nos 484.841

  
et 574.202 déposées aux Etats-Unis d'Amérique les 1er juillet 1974

  
 <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
utilisables comme agents antiviraux.

  
Le nombre de maladies des voies respiratoires supérieures dues auxvirus est très grand. On a estimé que près d'un milliard

  
 <EMI ID=3.1> 

  
Des études effectuées en Grande-Bretagne par Tyrell et Bynoe, en
1966, indiquent que 74 % des personnes enrhumées sont infectés par des rhinovirus. Comme plus de 80 souches de rhinovirus ont déjà été identifiées, la création d'un vaccin utilisable contre les rhinovirus n'est pas possible. Pour cette raison, la chimiothérapie semble être la solution la plus désirable.

  
L'aptitude de composés chimiques à supprimer la croissance de virus in vitro est facilement démontrée en utilisant un essai de suppression de virus sur plaques, similaire à celui décrit par Siminoff, Applied Microbiology, 9 (1), 66 (1961).

  
C'est le but de cette invention de fournir de nouveaux dérivés de sulfonylbenzimidazole qui inhibent la croissance de certains virus, comprenant 25 souches de rhinovirus, les virus polio (types I, II, III), les virus Coxsackie (19, A21, B5), les virus ECHO
(souches 1, 2, 3, 4) et le virus Mengo. On sait que les rhinovirus sont associés au rhume de cerveau. Les composés de cette invention sont potentiellement utilisables dans le traitement de ces infections à virus chez les animaux à sang chaud et chez l'homme.

  
Certains dérivés antifongiques de 1-diméthylaminosulfonyl-2aminobenzimidazole ont été décrits dans-la demande de brevet allemande publiée, N[deg.] 2.206.010, publiée le 16 août 1973 et dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.853.908.

  
Cette invention concerne de nouveaux dérivés de sulfonylbenzimidazole utiles sur le plan pharmacologique, de formule I

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle :

  
 <EMI ID=5.1> 

  
phényle, furyle, thiényle, thiazol -2-yle, 2-acétamido-4méthylthiazol-5-yle, 1,3,4-thiadiazol-2-yle, 2-méthyl-1,3,4- <EMI ID=6.1> 

  
ils sont liés, forment un groupement pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ;

  
R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, amine,

  
acétamido ou méthylamine ;

  
 <EMI ID=7.1> 

  
carboxyle, carboxamido, N-(alkyl en C1-C4)carboxamido, N-
(alcoxy en C1-C4)carboxamido, hydroxyméthyle, cyano, méthylsulfonyl ou trifluorométhyle ; et R3 est en position 5 ou 6.

  
La présente invention fournit également un procédé de préparation des composés de formule I qui consiste à faire réagir un composé de benzimidazole tautomère, de formule II

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
 <EMI ID=10.1> 

  
L'expression "benzimidazole tautomère" désigne un réactif de benzimidazole qui peut être substitué sur l'un ou l'autre des atomes d'azote par un atome d'hydrogène. Le benzimidazole réactif, non-substitué sur l'azote et portant un groupement substituant en position 5 de la partie benzène, a une forme tautomère correspondante où le substituant est placé en position 6. Le mélange isomère peut être indiqué en numérotant les deux positions possibles 5(6). En raison de cette tautomérie, la réaction d'un benzimidazole substituant en position 5(6) avec un chlorure de sulfonyle donne des mélanges isomères de sulfonylbenzimidazole substitué en position 5(6).

  
Les définitions suivantes se réfèrent aux différents termes utilisés dans cette description. Le terme "furan" désigne le radical du furanne fixé dans la position 2 ou 3. Le terme  <EMI ID=11.1> 

  
attaché par la position 2. Le terme "1,3,4-thiadiazole-2-yle" ou "thiadiazole-2-yle" désigne le radical 1,3,4-thiadiazole fixé par la position 2. Le terme "2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle" ou

  
 <EMI ID=12.1> 

  
thiadiazole substitué en position 2 et fixé par sa position 5.

  
 <EMI ID=13.1> 

  
à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, comprenant les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, amyle, isoamyle, s-amyle, s-isoamyle (1,2-diméthylpropyle), t-amyle (1,1-diméthylpropyle),

  
 <EMI ID=14.1> 

  
pentyle), 2-méthylpentyle, 3-méthylpentyle, 1,1-diméthylbutyle, 2,2-diméthylbutyle, 3,3-diméthylbutyle, 1,2-diméthylbutyle, 1,3diméthylbutyle, 1,2,2-triméthylpropyle, 1,1,2-triméthylpropyle, heptyle, isoheptyle (5-méthylhexyle), s-heptyle (1-méthylhexyle), 2,2-diméthylpentyle, 3,3-dimëthylpentyle, 4,4-diméthylpentyle, 1,2-diméthylpentyle, 1,3-diméthylphényle, 1,4-diméthylpentyle, 1,2,3-triméthylbutyle, 1,1,2-triméthylbutyle, 1,1,3-triméthylbutyle, octyle, isooctyle (6-méthylheptyle), s-octyle (1-méthylheptyle),

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ramifiée, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, le radical de l'alcool

  
 <EMI ID=16.1> 

  
carbone dont le radical est désigné par l'expression "alkyle en

  
 <EMI ID=17.1> 

  
méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, amyloxy, isoamyloxy, 1,2-diméthylpropoxy, t-amyloxy, néopentyloxy, hexyloxy, (2-méthyl-1-pentyl)oxy, (4-méthyl-2-pentyl)oxy, (2-éthyll-butyl)oxy, heptyloxy, 2-heptyloxy, octyloxy, 2-octyloxy, (2éthylhexyl)oxy, isooctyloxy et (2,2,4-triméthyl-1-pentyl)oxy. Le

  
 <EMI ID=18.1> 

  
cycliques saturés ayant de 3 à 7 atomes de carbone, comme les cycles cyclo-propyle, méthylcyclopropyle; cyclobutyle, cyclopentyle,  <EMI ID=19.1>  méthyle substitué par des cycles alicycliques saturés ayant de 3 à 7 atomes de carbone tels que définis par l'expression

  
 <EMI ID=20.1> 

  
le cyclopropanol, le cyclobutanol, le cyclopentanol, le cyclo-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
méthanols" se rapporte au méthanol substitué sur le carbone par des cycles alicycliques saturés de 3 à 7 atomes de carbone, comme le cyclopropaneméthanol, le cyclobutaneméthanol, le cyclopentaneméthanol, le cyclohexaneméthanol et le cycloheptaneméthanol. Ces

  
 <EMI ID=22.1> 

  
substitués sur l'atome de carbone en position 1 par des cycles alicycliques saturés de 3 à 7 atomes de carbone, comme le cyclopropane-éthanol, le 1-cyclopentane-éthanol ou le 1-cycloheptaneéthanol. Ces éthanols peuvent être obtenus à partir des 1(cyclo-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
sur l'atome de carbone en position 1 par des cycles alicycliques saturés de 3 à 7 atomes de carbone. L'expression "alkylamine en

  
 <EMI ID=24.1> 

  
comme la mêthylamine, l'êthylamine, la propylamine, l'isopropylamine, la butylamine ou la s-butylamine. Le terme "alcoxyamine en C1-C4" se rapporta la mêthoxyamine, l'éthoxyamine, la propoxyamine, l'isopropoxyamine ou la butoxyamine.

  
Les réactifs préférés sont les dérivés de benzimidazole portant des substituants en position 5 (6) qui sont chimiquement inertes au réactif chlorure de sulfonyle. Le dérivé de benzimidazole et le chlorure de sulfonyle sont normalement utilisés en quantités approximativement équimolaires, bien qu'un excès de l'un ou l'autre puisse être utilisé si on le désire sans effet nuisible sur les rendements en produit. La réaction peut être effectuée dans un certain nombre de solvants non réactifs, comprenant l'acétone, le tétrahydrofurane (THF) , les amides tertiaires comme le N,N-diméthylformamide (DMF), et les hydrocarbures chlorés comme le dichlorométhane, le dichloroéthane et-le chloroforme. Le milieu  <EMI ID=25.1> 

  
d'agent de fixation d'acide. Certains exemples de base appropriée dans ce but sont la pyridine, la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, le bicarbonate de sodium et l'hydrure de sodium. Un milieu solvant préféré pour la réaction est l'acétone contenant de

  
 <EMI ID=26.1> 

  
l'hydrure de sodium comme base.

  
On réalise pour le mieux la réaction à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du système de solvants utilisé. De préférence, on effectue la réaction à la température de reflux, et à cette température la réaction est pratiquement terminée en 1 à 48 heures.

  
Le produit de la réaction est un dérivé de 1-sulfonylbenzimidazole, appelé ci-après le dérivé de sulfonylbenzimidazole. On peut séparer le produit en filtrant le mélange réactionnel et en concentrant le filtrat pour amorcer la cristallisation. Ou bien, on peut évaporer le mélange réactionnel à siccité et traiter le résidu par un solvant approprié comme l'acétone ou le méthanol pour séparer et éliminer toutes les matières insolubles. On concentre la solution contenant le dérivé de sulfonylbenzimidazole pour faire cristalliser le produit ou bien on l'évapore pour obtenir un second résidu que l'on dissout dans du méthanol, par exemple. On recueille le dérivé de sulfonylbenzimidazole à partir de la solution dans le méthanol par cristallisation.

  
La réaction du dérivé de benzimidazole tautomère et du chlorure de sulfonyl fournit généralement un mélange 1:1 de&#65533; isomères de sulfonylbenzimidazole substitués en 5 et 6. Les isomères sont séparables par cristallisation fractionnée ou par chromatographie sur colonne. En général l'isomère en position 6 cristallise le premier dans une solution du mélange. Par exemple, quand on fait réagir le 2-amino-5-benzimidazolecarboxylate d'éthyle avec le chlorure de diméthylsulfamoyle dans l'acétone

  
 <EMI ID=27.1> 

  
6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle cristallise le premier dans

  
le mélange réactionnel. Les liqueurs mères acétoniques contiennent

  
 <EMI ID=28.1> 

  
carboxylate d'éthyle et des quantités résiduelles de l'isomère

  
en position 6. On peut identifier les isomères par leur spectre de résonance magnétique nucléaire dans la région des protons phényliques (7,0 à 8,3 ppm). 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
effectuant des opérations chimiques comme l'acétylation, l'hydrolyse ou la réduction sur le précurseur correspondant de sulfonylbenzimidazole. Quand les réactions sont effectuées sur un précurseur qui est un mélange isomère des sulfonylbenzimidazoles, on peut séparer les produits isomères par des procédés comme la cristallisation fractionnée ou la chromatographie.

  
On peut préparer les. 2-acétamidosulfonylbenzimidazoles de préférence en acétylant le 2-aminosulfonylbenzimidazole correspondant à l'aide de l'anhydride acétique. Par exemple, on agite un mélange des 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylates d'éthyle isomères avec de l'anhydride acétique à la température ambiante pour obtenir sous forme d'un mélange les

  
 <EMI ID=30.1> 

  
d'éthyle. On peut séparer les 2-acétamidosulfonylbenzimidazoles isomères par cristallisation fractionnée dans l'acétone, ou de préférence dans le méthanol ou l'éthanol.

  
On peut séparer les mélanges de dérivés ester isomères de sulfonylbenzimidazole par hydrolyse sélective des groupements

  
ester plus labiles. Par exemple, on peut hydrolyser dans l'hydroxyde de potassium aqueux un mélange des 1-diéthylaminosulfonyl-2-amino5(6)-benzimidazolecarboxylates d'éthyle isomères. L'isomère en position 6 n'ayant pas réagi et qui est insoluble est séparé par filtration. Le filtrat aqueux basique contient essentiellement le

  
 <EMI ID=31.1> 

  
potassium et une petite quantité du sel de l'isomère en position

  
6. On neutralise le filtrat par de l'acide dilué ce qui fait précipiter l'acide 1-diéthylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylique que l'on récupère. On peut transformer les composés acides sulfonylbenzimidazole-carboxyliquesen leurs esters par réaction avec le chlorure de thionyle en présence d'un alcool en

  
 <EMI ID=32.1> 

  
bien connus dans la technique. Les hydrolysats d'esters portant des groupements amine en position 2 doivent être précipités à un pH compris entre 5,0 et 7,0.

  
On peut préparer des esters autres que les esters éhtyliques des acides 5(6)-sulfonylbenzimidazolecarboxyliques en faisant réagir les acides 5(6)-sulfonylbenzimidazolecarboxyliques correspondants avec des équivalents molaires d'un alcanol en

  
 <EMI ID=33.1>   <EMI ID=34.1> 

  
dazole en présence d'une trace d'un anion alcool. On peut préparer les esters préférés en faisant réagir l'acide sulfonylbenzimidazolecarboxylique approprié avec le propanol, l'isopropanol, l'alcool

  
 <EMI ID=35.1> 

  
sulfonylbenzimidazolecarboxyliques nécessaires peuvent être

  
obtenus à partir des précurseurs à groupement ester éthylique correspondant par hydrolyse basique. De même, on peut préparer les sulfonylbenzimidazolecarboxamides N-substituês par réaction des mêmes acides sulfonylbenzimidazolecarboxyliques avec des équivalents

  
 <EMI ID=36.1> 

  
et de 1,1'-carbonyldiimidazole dans le diméthylformamide. Quand on utilise comme réactif l'acide 2-acétamidosulfonylbenzimidazolecarboxylique correspondant, on peut obtenir l'amide ou l'ester 2-aminé par hydrolyse basique du groupement 2-acétyle après estérification ou amidation. Par exemple, quand on fait réagir

  
 <EMI ID=37.1> 

  
fonyl-2-acétamido-5(6)-N-méthoxybenzimidazolecarboxamide.On peut obtenir les amides primaires quand on fait réagir un acide 5(6)sulfonylbenzimidazolecarboxylique avec l'ammoniac et le 1,1'carbonyldiimidazole.

  
Des exemples des esters et amides dès dérivés d'acide sulfonylbenzimidazolecarboxylique de formule I sont les suivants :

  
1-cyclopropylsulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclopropyle,

  
1-(2-furan)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclopentyle,

  
1-(2-thiophène)sulfonyl-2-méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclohexyle,

  
1-(2-thiazole)sulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cycloheptyle,

  
1-cyclopentylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate  <EMI ID=38.1> 

  
cycloheptylmêthyle,

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate

  
 <EMI ID=39.1> 

  
te de 1-(cyclobutyl)éthyle,

  
1-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclopentyl)éthyle,

  
1-diéthylaminosulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclohexyl)éthyle,

  
 <EMI ID=40.1> 

  
de 1-(cycloheptyl)éthyle,

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 2-méthylcyclohexyle,

  
1-diéthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 3-méthylcyclohexyle,

  
 <EMI ID=41.1> 

  
d'isoporpyle,

  
1-(2-thiazole)sulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de néopentyle,

  
 <EMI ID=42.1> 

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de néopentyle,

  
1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'isopropyle,

  
 <EMI ID=43.1> 

  
de cyclohexyle,

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate  <EMI ID=44.1> 

  
 <EMI ID=45.1> 

  
de cyclohexyle,

  
1-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'isopropyle,

  
1-pipéridinosulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de néopentyle,

  
 <EMI ID=46.1> 

  
de 4-méthylcyclohexyle,

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-méthylcyclohexyle,

  
 <EMI ID=47.1> 

  
zolecarboxamide,

  
1-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)-Néthylbenzimidazolecarboxamide,

  
1-pyrrolidinosulfonyl-2-méthylamino-5(6)-N-propylbenzimidazolecarboxamide,

  
 <EMI ID=48.1> 

  
zolecarboxamide,

  
1-dipropylaminosulfonyl-5(6)-N-butylbenzimidazolecarboxamide,

  
 <EMI ID=49.1> 

  
zolecarboxamide,

  
1-diéthylaminosulfonyl-2-acétamido-5(6)-N-isopropoxybenzimidazolecarboxamide,  <EMI ID=50.1> 

  
carboxamide,

  
1-pipéridinosulfonyl-5(6)-N-isobutoxybenzimidazolecarboxamide,

  
 <EMI ID=51.1> 

  
(6)-N-s-butoxybenzimidazolecarboxamide, et

  
1-cyclopropylsulfonyl-2-acétamido-5(6)-N-t-butoxybenzimidazolecarboxamide.

  
On peut faire réagir-les esters éthyliques des acides sulfonylbenzimidazolecarboxyliques ou leurs mélanges isomères avec l'hydrazine dans un solvant alcoolique pour obtenir les hydrazides correspondants. Par exemple, on peut chauffer à reflux le 1-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
carboxylique. Les hydrazides ou leurs mélanges isomères sont utiles pour préparer les dérivés de sulfonylbenzimidazolecarboxamide correspondants par coupure de la fonction hydrazide avec du nickel de Raney. l'hydrazide 1-diméthylaminosulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylique peut être chauffé à reflux avec du nickel de Raney dans de l'éthanol pour former le 1-diméthylaminosulfonyl-2méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxamide. On peut séparer les mélanges d'amides par cristallisation fractionnée.

  
On peut préparer de plusieurs manières les dérivés de 5(6)hydroxyméthyl sulfonylbenzimidazole. On peut réduire chimiquement les esters éthyliques des acides 1-sulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxyliques 2-substitués pour obtenir les composés hydroxyméthylés correspondants. Par exemple, on peut réduire le 1-diméthyl-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
à l'aide de l'hydrure de sodium et de bis (2-méthoxyéthoxy) aluminium dans le tétrahydrofurane pour obtenir le 1-diméthylaminosulfonyl-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
le 5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole 2-substitué approprié. Le 5(6)hydroxyméthylbenzimidazole nécessaire peut être préparé à partir du 5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle 2-substitué correspondant par réduction avec l'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans un solvant aprotique comme décrit précédemment. Le procédé préféré pour préparer de grandes quantités des intermédiaires d'hydroxyméthylsulfonylbenzimidazole part de l'alcool 4-chloro-3-nitrobenzylique. On fait réagir l'alcool  <EMI ID=56.1> 

  
benzylique. Le nitro alcool est hydrogéné par voie catalytique pour obtenir la 4-hydroxyméthyl-o-phénylènediamine. On cyclise

  
la phénylènedia-mine pour obtenir le 5(6) -hydroxyméthylbenzimidazole 2-substitué intermédiaire recherché, par des procédés connus dans le domaine de la chimie des benzimidazoles.

  
En général, les acides sulfonylbenzimidazolecarboxiliques et leurs hydrazides sont utiles seulement comme intermédiaires que l'on peut transformer en esters ou carboxamides correspondants. Cependant, l'acide l-dimêthylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylique inhibe le virus Polio I à 100 &#65533;g/ml (Voir le Tableau I).

  
Les o-phénylènediamines substitués de manière appropriée sont nécessaires pour la préparation du réactif de benzimidazole. On peut traiter par l'ammoniac le 3-nitro-4-chlorobenzotrifluorure et le réduire pour obtenir le 3,4-diaminobenzotrifluorure. On peut préparer l'acide 2-(3,4-diaminophényl)acétique par acétylation du 2-(4-aminophényl)acétonitrile à l'aide d'anhydride acétique dans

  
la pyridine . Le 2-(4-acétamidophényl)acétonitrile obtenu est nitré dans l'acide acétique pour former le 2-(3-nitro-4-acétamidophényl)acétonitrile. On hydrolyse le nitrile avec de l'acide chlorhydrique concentré pour obtenir l'acide 2-(3-nitro-4-aminophényl)acétique après neutralisation. On hydrogène l'acide nitré sous 4 atmosphères à la température ambiante sur du palladium-surcharbon pour obtenir l'acide 2-(3,4-diaminophényl)acétique. On

  
 <EMI ID=57.1> 

  
catalyseurs d'acides. De même, la préparation de l'acide 2-(3,4diaminophényl)propionique partdu 2-(4-aminophényl)propionitrile comme décrit précédemment pour la préparation de l'acide diaminophénylacétique.

  
On peut préparer la 4-cyano-o-phénylènediamine à partir du 4-aminobenzonitrile par (a) acétylation pour former le 4-acétamidobenzonitrile, (b) nitration pour former le 3-nitro-4-acétamido-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
pyridine pour former le 3-nitro-4-aminobenzonitrile et (d) hydrogénation du groupement nitro à 4 atmosphères avec du nickel de Raney pour former le 3,4-diaminobenzonitrole(4-cyano-o-phénylènediamine).

  
On peut préparer la 4-méthylsulfonyl-o-phénylènediamine en nitrant la (4-chlorophênyl) méthyl sulfone pour obtenir la (3nitro-4-chlorophényl) méthyl sulfone. On traite par l'ammoniac .......

  
 <EMI ID=59.1> 

  
sulfone. On hydrogène la nitro sulfone avec du ruthénium-surcharbon, pour obtenir la 4-méthylsulfonyl-o-phénylènediamine.

  
On prépare selon l'un quelconque de divers procédés les dérivés de benzimidale qui sont nécessaires comme substances de départ dans le procédé précédent. On prépare les dérivés de 2-(H)-et 2méthylbenzimidazole nécessaires en cyclisant les dérivés de ophénylènediamine appropriés, à l'aide d'acide formique ou d'acide acétique, selon le procédé de Philips, J. Chem. Soc. 2398 (1928). On prépare les dérivés de 2-aminobenzimidazole en cyclisant les ophénylènediamines à l'aide du bromure de cyanogène comme décrit

  
 <EMI ID=60.1> 

  
brevet britannique N[deg.] 551.524. Le 2-amino-5-benzimidazolecarboxy-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
(1969). On peut préparer les 2-méthylaminobenzimidazoles par désulfurisation cyclique des 1-(2-aminophényl)-3-méthyl-2-thiourées appropriées à l'aide d'oxyde mercurique selon le brevet des .E.U.A. N[deg.] 3.455.948. On prépare les 2-acétamidobenzimidazoles par acylation des 2-aminobenzimidazoles correspondants. Des exemples des benzimidazoles que l'on peut faire réagir avec les chlorures de sulfonyle appropriés sont les 2-(H)-, 2-amino-, 2-méthyl-, 2-mêthylamino- et 2-acétamidobenzimidazoles substitués en position 5(6) par des groupements alcoxycarbonyle en C1-C8,  <EMI ID=62.1> 

  
cyano, méthylsulfonyle ou trifluorométhyle.- 

  
Parmi les chlorures de sulfonyle qui sont nécessaires comme réactifs, le chlorure de méthanesulfonyle (chlorure de mësyle),

  
le chlorure d'isopropylsulfonyle, le chlorure de diméthylsulfamoyle, le chlorure de benzènesulfonyle, le chlorure de 2-thiophènesulfonyle et le chlorure de 2-acétamido-4-mêthyl-5-thiazolesulfonyle sont disponibles dans le commerce. La préparation du chlorure de 3thiophènesulfonyle et du chlorure de 2 (ou 3)-furansulfonyle est décrite par Arcoria et al., [Voir J. Org. Chem., 39, 1689 et 3595
(1974)]. On obtient le chlorure de 2-thiazolesulfonyle, le chlorure de 2-thiadiazolesulfonyle, le chlorure de 2-méthyl-5thiadiazolesulfonyle et le chlorure de 2-méthylamino-5-thiadiazolesulfonyle à partir du 2-thiazolethiol, du 2-thiadizolethiol, du 2méthyl-5-thiadiazolethiol et du 2-méthylamino-5-thiadiazolethiol respectivement, par oxydation de la fonction thiol avec le brome

  
ou le chlore en solution aqueuse. On peut préparer d'autres   <EMI ID=63.1> 

  
par chloration de l'alkyl thiol approprié ou en faisant réagir le chlorure/de sulfuryle avec des alkyl sulfonates de sodium, provenant des alcools correspondants et de l'acide sulfurique. On peut

  
 <EMI ID=64.1> 

  
Bindely et al., J. Am. Chem. Soc. 61, 3250 (1939), en faisant réagir un sel d'amine secondaire avec le chlorure de sulfuryle. Ou bien, on peut les préparer en faisant réagir une chloramine de formule :

  

 <EMI ID=65.1> 


  
avec l'anhydride sulfureux à une température de -5[deg.] à + 30[deg.]C. On prépare les chloramines en faisant réagir les amines secondaires correspondantes avec le pentachlorure d'antimoine, l'hypochlorite de sodium ou le chlorure de sulfuryle.

  
D'autres exemples des chlorures de sulfonyle que l'on peut faire réagir avec les dérivés de benzimidazole sont les chlorures d'éthyl-, de propyl-, d'isopropyl-, de butyl-, d'isobutyl-, de s-butyl-, de t-butyl-, d'amyl -1, d'isoamyl-,de s-isoamyl- et de t-amylsulfonyle.

  
D'autres chlorures de sulfamoyle que l'on peut utiliser sont

  
 <EMI ID=66.1> 

  
N-propyl-, N-éthyl-N-propyl-, N-méthyl-N-isopropyl-, N-éthyl-Nisopropyl-, N-propyl-N-isopropyl-, diisopropyl-, pyrrolidino-, pipéridino- et morpholino-sulfamoyle.

  
Pour des raisons de cohérence de nomenclature, on appellera les dérivés de sulfonyl-benzimidazoles comme des dérivés de sulfonyle. Par exemple, le produit de la réaction du chlorure de diméthylsulfamoyleet du 2-amino-5-benzimidazole-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
(6)-benzimidazolecarboxylate plutôt que 1-diméthylsulfamoyl-2amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle.

  
On teste les composés de formule I par les méthodes suivantes:

  
Méthodes d'essai

  
On cultive des cellules de rein de singe vert d'Afrique
(Cercopithecus sabaeus) (BSC-1) ou des cellules Hela (5-3) dans des flacons de Falcon de 25 ml à 37[deg.] C dans le milieu 199, avec

  
5 % de sérum de foetus de bovin inactivé (FBS), de la pénicilline

  
 <EMI ID=68.1> 

  
se forme des couches monocellulaires confluentes, on enlève le milieu de culture surnageant et on ajoute dans chaque flacon 0,3 ml '. ' .' : : .' ': : 

  
 <EMI ID=69.1> 

  
ou rhinovirus). Après adsorption pendant une heure à la température ambiante, on recouvre la couche de cellules infectées par le virus par un milieu comprenant une partie de 1 % de Ionagar N[deg.] 2 et une partie d'une double concentration du milieu 199 avec du FBS, de la pénicilline et de la streptomycine, qui contient le médicament à des concentrations de 100, 50, 25, 12, 6, 3 et 0 microgrammes par millilitre (Lg/ml). Le flacon ne contenant pas de médicament sert de témoin pour l'essai. Les solutions mères de dérivés de sulfonylbenzimidazole sont faites dans le diméthylsulfoxyde à une concentration de 10 &#65533;g/ml. On fait incuber les flacons pendant 72 heures à 37[deg.]C pour les virus polio, Coxsackie, ECHO et Mengo et 120 heures à 32[deg.]C pour le rhinovirus.

   On distingue des plaques dans des zones où les virus ont infecté les cellules et se sont reproduits dans les cellules. On ajoute à chaque flacon une solution de 10 % de formaline et de 2 % d'acétate de sodium pour inactiver le virus et fixer la couche cellulaire à la surface du flacon. On compte les plaques de virus quelle que soit leur taille, après avoir coloré les zones cellulaires qui les entourent à l'aide de violet cristallisé. On compare le nombre de plaques obtenues au nombre de plaques témoins pour chaque concentration de médicament. L'activité du composé d'essai est exprimée par le pourcentage de réduction du nombre de plaques, ou pourcentage d'inhibition. Ou bien, on peut utiliser comme mesure de l'activité une concentration en médicament qui inhibe de 50 % la formation des plaques. L'inhibition à 50 %

  
 <EMI ID=70.1> 

  
Les résultats des essais sont exprimés en termes d'inhibition du virus polio type I, parce que le virus est facile à cultiver et que l'on obtient des résultats d'essai cohérents. Cependant, l'activité des composés préférés a été confirmée vis-à-vis d'autres cultures de virus. Par exemple, le 1-diméthylaminosulfonyl-2amino-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle à une concentration de 3,Opg/ml inhibe les virus Coxsackie (A9, A21, B5), ECHO (souches

  
1 à 4), le rhinovirus Mengo (25 souches) et le virus polio (type I, II, III). Les résultats des essais pour divers dérivés de sulfonylbenzimidazole sont résumés dans le tableau I ci-dessous . 

  

 <EMI ID=71.1> 


  

 <EMI ID=72.1> 
 

  

 <EMI ID=73.1> 


  

 <EMI ID=74.1> 


  

 <EMI ID=75.1> 
 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
les esters éthyliques qui inhibent la formation des plaques de

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  

 <EMI ID=81.1> 


  
 <EMI ID=82.1> 

  
 <EMI ID=83.1> 

  
cament en microgramme par millilitre. 

  
 <EMI ID=84.1> 

  
carboxylique

  

 <EMI ID=85.1> 


  
 <EMI ID=86.1> 

  
est un mélange isomère. &#65533;g/ml désigne la concentration du médicament en microgramme par millilitre.

  
Les dérivés de sulfonylbenzimidazole sont testés sous forme de composés purs et sous forme de mélanges d'isomères. Les deux isomères inhibent la croissance des virus, l'isomère en position 6 étant généralement plus actif que l'isomère en position 5. Par exemple, le 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle inhibe totalement le virus Polio I, à une concen-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
Parmi les composés préférés de Formule I, citons les esters

  
 <EMI ID=89.1> 

  
fère très nettement les esters éthylique, propylique, isopropylique, néopentylique , cyclobutylique, cyclohexylique et 1-(cyclopropyl)-

  
 <EMI ID=90.1>   <EMI ID=91.1> 

  
préférés par rapport aux isomères en position 5.

  
Les composés venant dans le champ de la formule précédente peuvent supprimer la croissance de plusieurs virus lorsqu'on les ajoute à un milieu dans lequel le virus se développe. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en solution aqueuse, de préférence avec un surfactif, pour décontaminer les surfaces sur lesquelles les virus polio, Coxsackie, rhinovirus et d'autres virus sont présents, ces surfaces comprenant la verrerie des hôpitaux et les surfaces de travail des hôpitaux, et les surfaces similaires dans la préparation des aliments.

  
En outre, les composés peuvent être administrés par voie orale à des animaux à sang chaud et à l'homme, à des doses de 1 à 300 mg/ kg de poids corporel. L'administration peut être répétée de manière périodique si nécessaire. Selon la pratique générale, le composé anti-viral peut être administré toutes les quatre à six heures.

  
De préférence, les composés sont utilisés en combinaison avec un ou plusieurs adjuvants convenant à la voie particulière d'administration. Ainsi, dans le cas de l'administration par voie orale, le composé est modifié par des diluants ou supports pharmaceutiques comme le lactose, le saccharose, l'amidon en poudre, la cellulose, le talc, le stéarate de magnésium, l'oxyde de magnésium, le sulfate de calcium, la gomme arabique en poudre, la gélatine, l'alginate de sodium, le benzoate de sodium et l'acide stéarique. Ces compositions peuvent être formulées sous forme de comprimés ou encapsulées pour une administration appropriée. En outre, les composés peuvent être administrés par voie parentérale.

  
Les composés peuvent également être mélangés avec un liquide et administrés sous forme de gouttes nasales ou sous forme de pulvérisations intra-nasales.

  
Des exemples des dérivés de sulfonylbenzimidazole fournis par cette invention sont les suivants :

  
 <EMI ID=92.1> 

  
benzimidazole,

  
1-butylsulfonyl-5(6)-trifluorométhylbenzimidazole,

  
 <EMI ID=93.1>   <EMI ID=94.1> 

  
hydrazide 1-(t-butylsulfonyl)-2-méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylique,

  
1-cyclopentylsulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de néopentyle,

  
 <EMI ID=95.1> 

  
N-méthoxybenzimidazolecarboxamide,

  
1-dipropylaminosulfonyl-2-acétamido-5(6)-N-éthylbenzimidazolecarboxamide,

  
1-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate d' a-méthylbenzyle,

  
1-(N-méthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-N-isopropoxybenzimidazolecarboxamide,

  
 <EMI ID=96.1> 

  
dazole,

  
1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)hydroxyméthylbenzimidazole, 

  
 <EMI ID=97.1> 

  
zole,

  
1-(N-méthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole,

  
 <EMI ID=98.1> 

  
te de néopentyle,

  
1-cyclohexylfulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de propargyle,

  
 <EMI ID=99.1> 

  
carboxylate de phényle,

  
1-cyclopropylsulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,

  
 <EMI ID=100.1> 

  
carboxylate de phényle,

  
Acide 1-amylsulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylique,

  
 <EMI ID=101.1>   <EMI ID=102.1> 

  
benzimidazole, 

  
1-(N-méthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)-trifluorométhylbenzimidazole,

  
 <EMI ID=103.1> 

  
1-(N-éthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-méthyl-5(6)-trifluorométhylbenzimidazole,

  
 <EMI ID=104.1> 

  
dazolecarboxylique,

  
Acide 1-(N-propyl-N-isopropylaminosulfonyl)-5(6)-benzimidazolecarboxylique,

  
 <EMI ID=105.1> 

  
benzimidazole,

  
1-benzènesulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,

  
 <EMI ID=106.1> 

  
1-(3-furan)sulfonyl-2-acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,

  
1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclopropyl)-éthyle,

  
 <EMI ID=107.1> 

  
5(6)-benzimidazolecarboxylate d'allyle,  <EMI ID=108.1> 

  
dazolecarboxylate de propargyle,

  
1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-méthylamino-5(6)-Npropylbenzimidazolecarboxamide,

  
1-isopropylsulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclobutylméthyle,

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-acétamido-S(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclohexyl)éthyle,

  
 <EMI ID=109.1> 

  
triméthyl-1-pentyle,

  
1-éthylsulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'isooctyle,

  
1-propylsulfonyl-2-amino-S(6)-benzimidazolecarboxylate de 2éthylhexyle,

  
 <EMI ID=110.1> 

  
late de 2-octyle,

  
1-butylsulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 2-heptyle,

  
 <EMI ID=111.1> 

  
d'octyle,

  
1- (s-butylsulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate d'heptyle,

  
1-(t-butylsulfonyl)-2-méthylamino-S(6)-benzimidazolecarboxylate d'heptyle,

  
 <EMI ID=112.1> 

  
de propyle,

  
1-pyrrolidinosulf onyl-2-acétamido-5 (6) -benzimidazolecarboxylate de propargyle,

  
 <EMI ID=113.1> 

  
benzimidazolecarboxylate de cyclobutyle,  <EMI ID=114.1> 

  
carboxamide,

  
1-(2-thiazole)sulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate

  
 <EMI ID=115.1> 

  
d'allyle,

  
1-(2-méthylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-sulfonyl-2-méthyl-5(6)benzimidazolecarboxylate de néopentyle,

  
 <EMI ID=116.1> 

  
carboxylate de phényle,

  
1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)sulfonyl-2-amino-5(6)benzimidazolecarboxylate de phényle,

  
1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,

  
1-cyclopropylsulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclopropyl)éthyle,

  
 <EMI ID=117.1> 

  
carboxylate d'isopropyle,

  
1- (N-méthyl-N-propylaminosulfonyl) -2-amino-5 (6) -benzimidazolecarboxylate de butyle,

  
 <EMI ID=118.1>   <EMI ID=119.1> 

  
carboxylate d'isobutyle,

  
1-(N-propyl-N-isopropylaminosulfonyl)-5(6)-benzimidazolecarboxylate de propyle,

  
 <EMI ID=120.1> 

  
de butyle,

  
1-pyrrolidinosulfonyl-2-méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 2-octyle,

  
 <EMI ID=121.1> 

  
benzimidazolecarboxylate de néopentyle,

  
1-benzènesulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cycloheptylméthyle,

  
 <EMI ID=122.1> 

  
carboxylate d'allyle,

  
l-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'allyle,

  
 <EMI ID=123.1> 

  
(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclobutyle,

  
1-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)benzimidazolecarboxylate de néopentyle,

  
 <EMI ID=124.1> 

  
benzimidazolecarboxylate de propargyle,  <EMI ID=125.1> 

  
1-cyclobutylsulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de l-(cyclopropyl)éthyle,

  
 <EMI ID=126.1> 

  
1-isopropylsulfonyl-2-acétamido-5(6)-cyanobenzimidazole, 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-S(6)-cyanobenzimidazole, 1-pyrrolidinosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole, 1-(N-éthyl-N-propylaminosulfonyl)-2-acétamido-5(6)-cyanobenzimidazole,

  
 <EMI ID=127.1> 

  
dazolecarboxylate de néopentyle,

  
1-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)sulfonyl-5(6)-benzimidazole-

  
 <EMI ID=128.1> 

  
1-(N-méthyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-acétamido-5(6)benzimidazolecarboxylate de propargyle,

  
 <EMI ID=129.1> 

  
carboxylique,

  
1-(2-thiophène)sulfonyl-2-méthylamino-5(6)-benzimidazole- <EMI ID=130.1> 

  
méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylique,

  
1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxamide,

  
Hydrazide 1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-méthyl-5(6)benzimidazolecarboxylique,

  
1-dipropylaminosulfonyl-2-méthyl-5(6)-benzimidazolecarboxylate de phényle,

  
Hydrazide 1-diméthylaminosulfonyl-5(6)-benzimidazolecarboxylique,

  
Hydrazide 1-(2-acétamido-4-méthylthiazol-5-yl)sulfonyl-2acétamido-5(6)-benzimidazolecarboxylique,

  
1-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfonyl-2-méthylamino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de 1-(cyclopropyl)éthyle,

  
1-butylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'allyle, 1-benzènesulfonyl-2-amino-5(6)-cyanobenzimidazole, 1-benzènesulfonyl-2-méthylamino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole,

  
 <EMI ID=131.1> 

  
midazole,

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-acétamido-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole,

  
 <EMI ID=132.1> 

  
zimidazole&#65533; et

  
1-(N-éthyl-N-isopropylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)benzimidazolecarboxylate de méthyle.

  
Les exemples suivants illustrent encore la préparation des composés de formule I. 

  
 <EMI ID=133.1> 

  
 <EMI ID=134.1> 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
d'éthyle

  
On dissout 4,8 g (25,0 mmoles) de 5-benzimidazolecarboxylate d'éthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane, en agitant. On ajoute

  
 <EMI ID=136.1> 

  
sodium sous forme d'une dispersion à 50 % dans de l'huile minérale, puis on ajoute 5 ml de diméthyl-formamide sec. On ajoute 25 mmoles
(3,6 g) de chlorure de diméthylsulfamoyle dans 10 ml de THF sec et l'on chauffe à reflux le mélange réactionnel pendant 16 heures. On évapore le mélange réactionnel à siccité sous vide, ce qui laisse une huile. On traite l'huile par 200 ml d'eau et on la verse dans un volume égal d'eau. Par repos, l'huile se solidifie et on décante l'eau. On reprend le solide cireux dans de l'acétate d'éthyle et on décolore la solution à l'aide de charbon. On filtre le charbon et on concentre le filtrat à un tiers du volume initial. Le produit cristallise pendant une nuit de repos. On lave le produit cristallisé avec une petite quantité de tétrachlorure de carbone et on le recueille.

   On obtient 5,0 g de 1-(diméthylaminosulfonyl)-5-benzimidazolecarboxylate.

  
 <EMI ID=137.1> 

  
Calculé : C, 48,48 ; H, 5,09 ; N, 14,13

  
Trouvé : C, 48,42 ; H, 5,20 ; N, 14,14

  
EXEMPLE 2

  
Préparation du 1-diméthylaminosulfonyl-2-méthyl-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle

  
On agite 5,1 g (25 mmoles) de 2-méthylbenzimidazole-5-carboxylate d'éthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane sec. On ajoute au mélange réactionnel 1,3 g d'hydrure de sodium sous forme d'une suspension à 50 % dans de l'huile minérale, puis on ajoute 5 ml

  
de diméthylformamide (DMF). On ajoute 25 mmoles (3,6 g) de chlorure de diméthylsulfamoyle dns 10 ml de THF et on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant 6 heures en agitant. On évapore le mélange à siccité sous vide. On traite ensuite le résidu par du n-hexane pour éliminer l'huile minérale et on décante l'hexane. On triture le résidu avec du méthanol. On recueille le produit qui cristallise dans le méthanol et on l'obtient 300 mg de 1-diméthylaminosulfonyl-2-méthyl-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, p.f. environ 124-126[deg.]C. La structure de l'isomère en position 6 incolore est confirmée par RMN dans le diméthylsulfoxyde. 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
Trouvé : C, 49,97 ; H, 5,67 ; N, 13,23

  
EXEMPLE 3

  
Préparation du 1-isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarbo-

  
 <EMI ID=139.1> 

  
On agite avec 150 ml d'acétone 5 g (25,0 mmoles) de 2-amino5-benzimidazolecarboxylate d'éthyle et 3 ml de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel agité 3,6 g (25,0 mmoles) de chlorure d'isopropylsulfonyle dissous dans 10 ml d'acétone. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre le mélange et on évapore le filtrat à siccité sous vide. On reprend le résidu dans une quantité minimale de méthanol et on laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le produit cristallisé et on lave le matériau obtenu avec une petite quantité de méthanol froid et d'éther. On obtient une seconde récolte à partir des produits de lavage réunis et l'on obtient 280 mg de 1-isopropylsulfonyl)-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, sous forme de cristaux incolores, p.f. environ 165-167[deg.]C.

   On établit que le matériau est l'isomère en position 6 par résonance magnétique nucléaire (RMN) dans le diméthylsufoxyde.

  
On recueille l'isomère en position 5 à partir du filtrat de méthanol initial, et l'on obtient 365 mg de 1-isopropylsulfonyl-2amino-5-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, sous forme de cristaux oranges, p.f. environ 166-168[deg.]C. La structure est confirmée par

  
RMN dans le diméthylsulfoxyde.

  
 <EMI ID=140.1> 

  
Calculé : C, 50,15 ; H, 5,50 ; N, 13,50

  
Trouvé : 

  
isomère 5 : C, 49,86 ; H, 5,48 ; N, 13,24

  
isomère 6 : C, 49,92 ; H, 5,26 ; N, 13,44

  
EXEMPLE 4

  
Préparation du 1-(N-méthyl-N-éthylaminosulfonyl)-2-amino-5(6)benzimidazolecarboxylate d'éthyle 

  
On agite dans 40 ml d'acétone sèche 10 g (50,0 mmoles) de

  
 <EMI ID=141.1> 

  
amine. On ajoute 8 g (50,0 mmoles) de chlorure de N-méthyl-Néthylsulfamoyle et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 48 heures. On filtre le mélange réactionnel- après refroidissement et  <EMI ID=142.1> 

  
Le mélange d'isomères cristallise dans la solution par repos d'une nuit. On recueille le mélange obtenu et on le lave avec une petite quantité de méthanol froid.

  
Analyse : C12H28N404S MM 326

  
 <EMI ID=143.1> 

  
Trouvé : C, 49,92 ; H, 5,26 ; N, 13,44

  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=144.1> 

  
benzimidazolecarboxylate d'éthyle par hydrolyse basique

  
On chauffe à reflux pendant 45 minutes en agitant 4,6 g

  
(14 mmoles) d'un mélange isomère de 1-(N-méthyl-N-éthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, 1,7 g

  
(30 mmoles) d'hydroxyde de potassium et 50 ml d'eau. Après refroidissement, on recueille par filtration l'ester éthylique insoluble de l'isomère en position 6. On obtient 450 mg de 1-(N-méthyl-Néthylaminosulfonyl)-2-amino-6-benzimidazolecarboxylate d'éthyle, p.f. environ 170-171[deg.]C.

  
Analyse : C13H18N404S MM 3<2>6

  
Calculé : C, 47,84 ; H, 5,56 ; N, 17,17

  
Trouvé : C, 47,76 ; H, 5,66 ; N, 16,95

  
 <EMI ID=145.1> 

  
basique. On recueille le solide qui précipite, ce qui donne 2 g d'acide 1-(N-méthyl-N-éthylaminosulfonyl)-2-amino-5-benzimidazolecarboxylique sous forme monohydratée, p.f. environ 197-199[deg.]C.

  
Analyse : C11H14N404S.H20 MM 316

  
Calculé : C, 41,77 ; H, 5,07 ; N, 17,72

  
Trouvé : C, 42,62 ; H, 4,49 ; N, 17,89

  
Une acidification ultérieure du filtrat neutre fournit un mélange des acides carboxyliques en position 5 et 6, en faible quantité.

  
EXEMPLE 6

  
Préparation du 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole
(A) 2-amino-5(6)-hydroxymêthylbenzimidazole

  
On met 24,6 g de 2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle en suspension dans 600 ml de tétrahydrofurane (THF) sous azote. On ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel agité

  
96 ml (0,36 mole) d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxyaluminium) (RED-AL) dans 400 ml de THF, à une vitesse telle que la  <EMI ID=146.1> 

  
pendant environ 20 heures. On décompose l'excès de RED-AL par addition de 30 ml d'eau. On filtre le mélange et l'on évapore le filtrat à siccité sous vide. On traite le résidu mousseux par
150 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. On sépare la phase émulsifiée aqueuse. On filtre la phase aqueuse pour obtenir un solide jaune. On évapore le filtrat aqueux s&#65533;us vide pour obtenir une deuxième récolte. Le rendement total est de 65 % (12,3 g) de 2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole brut. On prépare un échantillon analytique du mélange isomère.

  
 <EMI ID=147.1> 

  
Calculé . C, 58,88 ; H, 5,56 ; N, 25,75

  
Trouvé : C, 58,65 ; H, 5,48 ; N, 25,54
(B) 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-hydroxyméthylbenzimidazole

  
 <EMI ID=148.1> 

  
benzimidazole dans 40 ml d'acétone. On ajoute 30 mmoles (3,03 g)

  
de triéthylamine à la solution acétoniqué, puis 4,32 g (30 mmoles) de chlorure de diméthylsulfamoyle. On chauffe le mélange à reflux pendant environ 17 heures. On verse le mélange dans 25 ml d'eau. On extrait le mélange aqueux avec du chloroforme. On lave l'extrait chloroformique successivement avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium. On filtre et on sèche la solution chloroformique. On évapore le chloroforme à siccité sous vide, et on obtient 5;5 g (66 %) du produit brut sous forme de mélange d'isomères.

  
On chromatographie 7 g du mélange d'isomères brut sur du gel de silice Woelm en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant.

  
On recueille l'isomère en position 6 après avoir fait passer 6 1 d'éluant sur la colonne. On obtient 1,02 g de 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-hydroxyméthylbenzimidazole, p.f. 182-183[deg.]C
(acétate d'éthyle-méthanol).

  
 <EMI ID=149.1> 

  
Calculé : C, 44,43 ; H, 5,22 ; N, 20,73

  
Trouvé : C, 44,37 ; H, 5,18 ; N, 20,44

  
On prépare les composés suivants par le procédé des exemples 1-6 en utilisant les benzimidazoles appropriés comme substances de départ.

  
EXEMPLE 7

  
Hydrazide 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5-benzimidazolecarboxylique p.f. 229-230[deg.]C déc,

  
Calculé : C, 40,30 ; H, 4,70 ; N, 28,20  <EMI ID=150.1> 

  
EXEMPLE 8

  
Hydrazide 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxylique hydraté, p.f. 205-206[deg.]C

  
 <EMI ID=151.1> 

  
Trouvé : C, 38,40 ; H, 4,41 ; N, 26,15 EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=152.1> 

  
hydraté, 208-209[deg.]C

  
Calculé : C, 39,87 ; H, 4,98 ; N, 23,25

  
Trouvé : C, 40,05 ; H, 4,78 ; N, 22,81

  
EXEMPLE 10

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-benzimidazolecarboxamide, p.f. 206-208[deg.]C

  
Calculé : C, 42,40 ; H, 4,63 ; N, 24,72

  
Trouvé : C, 43,56 ; H, 4,53 ; N, 24,60

  
EXEMPLE 11

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5-N-éthylbenzimidazolecarboxamide, p.f. 155-160[deg.]C

  
Calculé : C, 46,29 ; H, 5,50 ; N, 22,49

  
Trouvé : C, 46,54 ; H, 5,24 ; N, 21,93

  
EXEMPLE 12

  
1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-6-N-éthylbenzimidazolecarboxamide, p.f. 215-216[deg.]C 

  
Calculé : C, 46,29 ; H, 5,50 ; N, 22,49

  
Trouvé : C, 46,11 ; H, 5,35 ; N, 22,25

  
EXEMPLE 13

  
 <EMI ID=153.1> 

  
d'éthyle

  
Calculé : C, 47,85 ; H, 3,73 ; N, 11,96 Trouvé : C, 47,67 ; H, 3,84 ; N, 11,76 EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=154.1> 

  
benzimidazolecarboxylate d'éthyle, p.f. 190-202[deg.]C déc.

  
Calculé : C, 45,39 ; H, 4,02 ; N, 16,54 Trouvé : C, 45,52 ; H, 4,43 ; N, 15,94

  
EXEMPLE 15

  
 <EMI ID=155.1> 

  
(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle

  
Calculé : C, 40,83 ; H, 3,69 ; N, 21,98  <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
 <EMI ID=158.1> 

  
Trouvé . C, 49,30 ; H, 6,13 ; N, 16,37 EXEMPLE 17

  
 <EMI ID=159.1> 

  
d'éthyle, p.f. 142-143[deg.]C

  
Calculé : C, 49,40 ; H, 5,92 ; N, 16,46 Trouvé : C, 49,73 ; H, 5,90 ; N, 16,18 EXEMPLE 18

  
 <EMI ID=160.1> 

  
d'éthyle

  
Calculé : C, 55,64 ; H, 4,38 ; N, 12,17 Trouvé : C, 55,86 ; H, 4,48 ; N, 12,22 
 <EMI ID=161.1> 
 <EMI ID=162.1> 
 
 <EMI ID=163.1> 
 <EMI ID=164.1> 
 <EMI ID=165.1> 
  <EMI ID=166.1> 

  
phénoxycarbonyle.

  
5. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le

  
 <EMI ID=167.1> 

  
d'isopropyle.

  
7. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le

  
 <EMI ID=168.1> 

  
néopentyle.

  
8. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le

  
 <EMI ID=169.1> 

  
cyclobutyle.

  
9. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le 1-diméthylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate de cyclohexyle.

  
10. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le

  
 <EMI ID=170.1> 

  
1-(cyclopropyl)éthyle.

  
11. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le 1-(N-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
d'éthyle.

  
12. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le 1-(N-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
d'éthyle.

  
13. Composé selon la revendication 1 ou 4, qui est le

  
 <EMI ID=173.1> 

  
d'éthyle.

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
 <EMI ID=176.1> 

  
 <EMI ID=177.1> 

  
oxycarbonyle, (cycloalkyl en C3-C7)méthyloxycarbonyle, 1-(cyclo-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
benzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle.

  
15. Composé selon la revendication 1 ou 14, qui est le 1-benzènesulfonyl-2-amino-5(6)-benzimidazolecarboxylate d'éthyle. 

  

 <EMI ID=179.1> 


  

 <EMI ID=180.1>
Claims

<EMI ID=181.1> <EMI ID=182.1> <EMI ID=183.1> <EMI ID=184.1>

1. Dérivés de sulfonylbenzimidazole de formule I

<EMI ID=185.1>

<EMI ID=186.1>

<EMI ID=187.1>

méthylthiazol-5-yle, l,3,4-thiadiazol-2-yle, 2-méthyl-1,3,4thiadiazol-5-yle, 2-méthylamino-1,3,4-thiadiazol-5-yle ou R.RrN-,

<EMI ID=188.1>

<EMI ID=189.1>

forment un groupement pyrrolidino, pipéridino ou morpholino ;

R2 est un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle, amine, acétamido ou méthylamine ;

<EMI ID=190.1>

<EMI ID=191.1>

<EMI ID=192.1>

carboxamido, hydroxyméthyle, cyano, méthylsulfonyle ou trifluoro-

<EMI ID=193.1>

2. Composé selon la revendication 1, où R, est un groupement

<EMI ID=194.1>

ment oxycarbonyle choisi parmi les groupements alcoxycarbonyle en

<EMI ID=195.1>

<EMI ID=196.1>

�-méthylbenzyloxycarbonyle ou phénoxycarbonyle.

3. Composé selon la revendication 1 ou 2, qui est le

<EMI ID=197.1>

<EMI ID=198.1>

<EMI ID=199.1>

<EMI ID=200.1> <EMI ID=201.1>

où R3 est en position 6.

17. Procédé de préparation de dérivés de sulfonylbenzimidazole

<EMI ID=202.1>

dication 1, qui consiste à faire réagir un dérivé de benzimidazole tautomère de formule II

<EMI ID=203.1>

<EMI ID=204.1>

à séparer les isomères en position 5 et 6.

18. Procédé -de. préparation des dérivés de sulfonylbenzimidazo-

<EMI ID=205.1>

revendication 1, en substance tel que décrit ci-avant avec référence particulière aux exemples.

<EMI ID=206.1>

R3 sont tels que définis dans la revendication 1, en substance tels que décrits ci-avant avec référence particulière aux exemples.