"Nouveaux produits à activité anthelminthique" <EMI ID=1.1>
ques et, plus particulièrement, de nouveaux benzimidazole-2carbamates possédant une activité anthelminthique et dans lesquels le noyau benzénique est substitué en position 5(6).
On connaît déjà des' benzimidazole-2-carbamates à activité anthelminthique, qui sont non substitués ou substitués en posi-
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décrits dans la présente demande (voir par exemple la brevets
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connaît également des composés fongicides apparentés (voir par exemple les brevet US N[deg.] 2.933.504 et N[deg.] 3.010.968).
Les nouveaux benzimidazole-2-carbamates substitués sur le noyau benzénique, conformes à l'invention peuvent être représentés par la formule :
<EMI ID=4.1>
dans laquelle R est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes
<EMI ID=5.1> indénendamment
<EMI ID=6.1>
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
R<2> est un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone,
<EMI ID=9.1>
<EMI ID=10.1>
<EMI ID=11.1>
tution R est en position 5(6).
L'atome d'hydrogène sur l'azote en position 1 peut être remplacé par des substituants qui ne présentent pas les propriétés anthelminthiques et/ou antifongiques du composé de base, notamment par les substituants suivants : N-alkylcarbamoyle, N,Ndialkylcarbamoyle, N-alcoxycarbonylcarbamoyle, cyano-, trichlorométhylthio, alkylthio, phénylthio, nitrophénylthio, alkylsulfinyle, phénylsulfinyle, acyle, alcoxycarbonyle, benzoyle, alcoxycarbonylalkylcarbonyle, alkyle, alcényle, benzyle, alcoxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, carboxyalkyle, hydroxy et leurs éthers e�
<EMI ID=12.1>
Dans la présente description, ainsi que dans les revendica-
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carbone ou 1 à 6 atomes de carbone, de sorte que la définition
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etc. L'expression cycloalkyle désigne un groupe hydrocarbure cyclique contenant de 3 à ? atomes de carbone, par exemple cyclo-
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inférieur désigne un groupe hydrocarbure insaturé contenant de
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carbone, à la condition que cette double liaison ne soit pas sur
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sion alcynyle inférieur désigne un radical hydrocarbure insaturé contenant de 3 à 6 atomes de carbone et une seule triple liaison carbone-carbone, à la condition que cette triple liaison ne soit pas sur l'atome de carbone et . Les groupes représentatifs de ce genre sont, par exemple, 2-propynyle, 2-butynyle, 3-butynyle,
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peut être facultativement substitué par un ou plusieurs radicaux tels que, par exemple, le radical thiocyanato, un radical alcoxy tel que méthoxy, un radical aryle tel quophényle, un radical aroyle tel que benzoyle, un groupe hydroxy, un radical cycloalkyle, un atome d'halogène ou un groupe cyano ou nitro. Le terme alcoxy désigne un groupe de formule RO- dans laquelle R est un radical alkyle tel que défini plus haut. Les groupes alcoxy les plus représentatifs sont méthoxy, éthoxy, t-butoxy, etc. Le terme halo désigne les atomes d'iode, brome, chlore et fluor. L'expression aryle désigne un groupe hydrocarbure aromatique tel que phényle.
<EMI ID=21.1>
le, par exemple benzyle ou phénét�.Le terme aroyle désigne un groupe de formule R'C- dans laquelle R' est un radical aryle.
0
Les groupes aryle ou aralkyle peuvent porter facultativement un ou plusieurs substituants alkyle inférieur, alcoxy, halo, nitro, cyano, thiccyanato, isothiocyanato, trifluorométhyle, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, acyle ou acylamino dans lequel <EMI ID=22.1> atome d'hydrogène ou un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone Les termes "alkylthio", alkylsulfinyle" et "alkylsulfonyle" re-
0
présentent respectivement les groupes RS-, RS- et RS- , R étant
un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de car�one. Le terme acyle désigne un radical acylique provenant d'acides carboxyliques de 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'acétyle. propionyle, butyryle, valéryle, isovaléryle, hexanoyle, etc.
Les composés selon l'invention et leurs sels non toxiques préparés avec des acides organiques ou minéraux pharmaceutiquement acceptables, possèdent un large spectre d'activité contre les parasites chez les mammifères, aussi bien les parasites adultes que les parasites sous forme embryonnaire, comme par exemple les organismes des genres Trichostronglylus, Haemonchus,
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cisément, contre les organismes Nematosniroides dubius, Hymenolepis Nana, Syphacia Obvelata et/ou Aspiculuris tetraptera. En particulier, ces composés possèdent une forte activité contre diverses infections helminthiques de l'appareil Intestinal des animaux économiquement importants, en même temps qu'une faible toxicité systémique pour l'animal traité.
Les composés selon l'invention sont également des agents antifongiques, et sont notamment efficaces comme fongicides systémiques destinés à lutter contre les maladies fongiques des végétaux ayant une importance économique.
Outre leurs propriétés anthelminthiques et antifongiques indiquées, certains composés selon l'invention sont également des intermédiaires utiles pour préparer d'autres composés conformes
à l'invention. Par exemple, on peut préparer les composés 5(6)sulfinyliques et les utiliser comme matières premières pour la préparation des composés 5(6)-sulfonyliques correspondants.
Quand le composé contient une fraction basique, l'expression "sels non toxiques" utilisée ci-après désigne les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon l'invention qui n'influent pas fâcheusement sur les propriétés antifongiques ou anthelminthiques du composé de base, par exemple les divers sels couramment utilisés par les spécialistes. De tels sels non toxiques sont, par exemple, des sels d'acides minéraux tels que
çA
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que, chlorhydrique et analogues ou des sels d'acides organiques tels que les acides acétique, citrique, lactique, palmitique, tartrique, succinique, maléique, benzoïque et similaires. Quand le composé contient un fragment acide, les sels non toxiques sont des sels cationiques, par exemple les sels de sodium, de potassium, d'ammonium, etc.
La quantité du composé qu'on doit administrer dépend de la nature du composé lui-même et du poids de l'animal traité. Cependant, le dosage journalier se situe en général entre 5 et 100 mg par kg de poids de l'animal traité. On peut administrer l'ingrédient actif à 1 animal en le mélangeant.avec les aliments de ce dernier, par exemple avec le mélange alimentaire usuel, ou bien on peut combiner le composé actif avec un véhicule non toxique et obtenir ainsi une composition anthelminthique. Le véhicule peut être un récipient oralement ingestible pour l'ingrédient actif, par exemple une capsule de gélatine, ou il peut être un excipient du type de ceux qu'on utilise normalement porr des médicaments de ce genre, par exemple l'amidon de mars, la terra alba, le lactose, le saccharose, le phosphate calcique, la gélatine, l'acide stéarique, l'agar-agar, la pectine, etc.
Parmi les véhicules liquides appropriés, on peut mentionner l'huile d'arachide, l'huile de sésame et l'eau.
On peut utiliser des formes pharmaceutiques variées dans les cas où il est n'est pas prévu de mélanger le médicament avec les
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être administré en comprimés ou en capsules. Si l'on utilise un véhicule liquide, le médicament peut être sous forme d'une capsu-
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En général, on peut préparer les composés selon l'invention
<EMI ID=27.1>
pt amino en acylamine (par exemple acétamido) en positions adjacentes sur le noyau benzénique (par exemple dans les positions
1 et 2), et le fragment désiré R (ou un fragment qu'on peut fai-
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<EMI ID=29.1>
viendra la position 5 ou 6 du composé de benzimidazole qu'on. doit préparer). On réduit le groupe nitro en un groupe amino, pas obtenir un dérivé benzénique comportant des groupes amino dans les pétitions 1 et 2. On fait alors réagir le composé diamino ^avec
U)
<EMI ID=30.1> le dérivé correspondant benzimidazole-2-carbamate substitué en 5(6).
La fraction fonctionnelle en position 4 ou 5 de la matière benzénique de départ peut être, par exemple, le groupe thiocyanato qu'on peut laisser non modifié dans sa position pendant la formation du reste du benzimidazole-2-carbamate ou qu'on peut convertir, par des réactions connues, en un groupe alkylthio ou arylthio, ce dernier pouvant être converti, à son tour, également par des moyens connus, en un groupe alkyl- ou aryl-sulfinyle ou sulfonyle. La fraction fonctionnelle en position 4 ou 5 peut également être chloro et dans ce cas, on peut la faire réagir avec un aryl-mercaptan substitué ou non substitué pour former le composé correspondant aryl-thio et on peut faire réagir ce dernier, par exemple pour former un composé arylsulfonyle.
A cet égard, il y a lieu d'indiquer que les matières thiocyanato, chloro, etc,
-qu'on utilise dans les matières premières sont des composés déjà décrits dans la littérature.
Une séquence de réactions pour la mise en oeuvre des stades considérés et spécialement destinée à la préparation de 5(6)alkylsulfinyl-, 5(6)-alkylsulfonyl- et 5(6)-thiocyanato-benzimidazole-2-carbamates est la suivante :
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<EMI ID=32.1>
dans laquelle Z, selon la nature des réactifs et/ou des conditions de la réaction,peut représenter R ? -S-
0
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�
0
cal alkyle inférieur de 1 à G atomes de carbone.
Une séquence de réaction spécialement utile pour préparer
<EMI ID=34.1>
<EMI ID=35.1>
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dans laquelle R<2> est tel que défini plus haut, notamment le
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<EMI ID=38.1>
<EMI ID=39.1>
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benzène (c'est-à-dire le composé A) qu'on peut préparer par le procédé décrit par F. Challenger et A.T. Peters, J. Chem. Soc.
1364 (1928). Les matières premières pour les autres séquences de réaction peuvent être par exemple le 1-amino-2-nitro-4-thiocyana-
<EMI ID=41.1> <EMI ID=42.1>
en un groupe amino (voir stades 1, 6 et 14) peut se faire par
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acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou une base forte telle que l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium dans
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0,25 à 24 heures. Le choix d'un acide fort ou d'une base forte dépend du substituant en position 4 ou 5 sur le noyau benzénique;
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utiliser un acide fort si l'on désire retenir ce substituant. En général, pour les autres substituants indiqués, on utilise une
base forte; cependant, la matière nécessaire pour un substituant
ou un composé donné pourra être déterminée par des essais de routine ou découlera de la nature et de la stabilité chimique du composé considéré.
La réduction du groupe nitro en un groupe amino (stades 2, 7, 10 et '15) peut se faire par des techniques très variées; on
peut par exemple réduire catalytiquement le groupe nitro en uti- lisant de l'hydrogène sur un catalyseur au charbon de bois palla- dié. On effectue cette réaction dans un solvant inerte tel que le méthanol, à une température d'environ 0 à 35[deg.]C, en général aux alentours de la température ambiante, pendant une durée de 0,5 à
2 heures. D'autres solvants inertes appropriés sont l'acétate d'éthyle, l'acide acétique et l'éthanol. Cette technique est spécialement ap:propriée pour des composas contenant un substituant arylsulfinyle ou arylsulfonyle en position 4 ou 5 du noyau benzénique.
Une autre technique convenable consiste à traiter le composé contenant le groupe nitro avec de la poudre de fer et un sei ferreux tel que le sulfate ou le chlorure ferreux, dans du métha- nol aqueux sous reflux, dans des conditions neutres, pendant en-
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tré et, parmi les autres métaux, on peut mentionner le zinc. Il
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(et non pas en une seule fois) et de surveiller minutieusement les réac-tifs et les conditions opératoires pour s'assurer que les composés sulfinyliques ne sont pas réduits en composés thio
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Une technique de réduction appropriée pour des composés à substitution thiocyanato ou arylthio consiste à traiter ces com-
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biante, pendant environ 0,5 à 6 heures. On doit utiliser un excès de chlorure stanneux, en général d'environ 5 parties en poids, par unité de poids du composé de départ.
On peut également effectuer la réduction en utilisant du di-
<EMI ID=53.1>
que aqueux sous reflux pendant une durée de 10 minutes à 6 heures..
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les stades de réaction 3, 8, 11 et 16, consistant à faire réagir le composé diamino avec une 1,3-bis(alcoxycarbonyl)-S-alkyl-isothiourée, par exemple la 1,3-bis(méthoxycarbonyl)-S-méthyl--isothiourée ou 1,3-bis(éthoxycarbonyl)-S-méthyl-isothiourée dans un milieu alcoolique aqueux, par exemple du méthanol ou de l'éthanol aqueux, à une température comprise entre environ la température ambiante et la température de reflux du milieu de réaction, pendant environ 0,5 à 6 heures. On préfère acidifier le milieu de réaction à un pH d'environ 4 à 6 en utilisant une quantité suffisante (par exemple 1 à 2 moles) d'acide acétique. On utilise nor-
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d'isothiourée par mole du composé diamino.
On peut effectuer la conversion du groupe thiocyanato du 1-acétamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzène (matière première) en
un groupe alkylthio ou arylthio, simultanément avec la conversion du groupe acétamido en groupe amino, comme on peut le voir par
le stade 4', en traitant le composé thiocyanato (par exemple le composé A) avec un halogénure d'alkyle de cycloalkyle ou �'aryle activé, dans un milieu alcoolique ou le diméthylformamide' par exemple dans le méthanol ou l'éthanol, en présence d'une base telle que l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium. On effectue la réaction à une température d'environ 10 à 50[deg.]C, le plus souvent aux alentours de la température ambiante, pendant environ 0,25 à 12 heures, en utilisant essentiellement des rapports molaires des réactifs principaux. Quand le radical hydrocarbure de l'halogénure est différent de celui du milieu de réaction alcoolique, on préfère effectuer la réaction dans l'isopro-
b <EMI ID=57.1>
le groupe thiocyanato en un groupe alkylthio ou arylthio sans changement; dans le groupe acétamido (voir stade 4 ci-dessus) en
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la température ambiante avec du borohydrure de sodium dans le diméthylformamide pendant environ 0,25 à 2 heures, puis en traitant avec l'un des halogénures indiqués dans les conditions précédemment décrites.
La conversion d'un groupe amino en un groupe acylamino, par exemple acétamido (voir stades 4" et 12), peut se faire commodément par traitement avec un halogénure d'acyles tel que le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique, dans un milieu de réaction organique inerte capable de dissoudre le composé en cours
de traitement ou qu'on peut régler pour le rendre capable de dissoudre ledit composé. Par exemple, les milieux de réaction organiques utilisables sont le tétrahydrofuranne en présence de pyridine, l'acétone en présence d'une base telle que l'hydroxyde ou le carbonate de potassium, ou la pyridine toute seule. On peut utiliser l'anhydride acétique comme réactif d'acylation et également comme milieu de réaction. Quand on l'utilise dans cette double capacité, l'anhydride acétique doit être présent en un excès important, habituellement en une quantité suffisante pour dissoudre le composé en cours de réaction. On peut également faire appel dans ce même but à la réaction bien connue Schotten-Baumann. Dans
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dans une base aqueuse, on ajoute un excès d'anhydride acétique et on recueille par filtration le produit précipité. Quand on utilise de l'anhydride acétique dans une telle réaction, on peut l'em-
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sulfurique ou p-toluène-sulfonique. Normalement on effectue ces
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température ambiante pendant une durée d'environ 0,25 à 24 heures avec un léger excès (environ 1,5 à 2 moles) de l'agent d'acylation.
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finyle ou sulfonyle correspondant, ou bien la conversion du groupe sulfinyle en groupe sulfonyle (voir stades 5, 13 et 13') se fait commodément par traitement avec un peracide tel que l'acide peracétique, perbenzoïque, m-chloro-perbenzoïque ou perphtalique, dans un solvant inerte pour le composé en cours de traitement.
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lène ou le chloroforme. Si le composé en cours de traitement n'est pas soluble dans le milieu de réaction qu'on désire utiliser, on doit incorporer un co-solvant tel que l'acide acétique ou le méthanol en une quantité suffisante pour dissoudre le composé en cours de traitement. Normalement, on effectue la réaction à une température comprise entre environ -30[deg.]C et la température ambiante pendant environ 0,5 à 6 heures. Si l'on désire convertir le groupe alkylthio ou arylthio en groupe sulfinyle correspondant, on utilise des proportions molaires et on surveille soigneusement les conditions opératoires pour assurer que la réaction ne se
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le groupe alkylthio ou arylthio en groupe sulfonyle correspondant ou convertir le groupe sulfinyle en sulfonyle, on utilise un excès du peracide, par exemple 2 moles du peracide par mole du composé en cours de traitement et il est inutile de surveiller aussi attentivement les conditions opératoires. On peut éventuellement effectuer des conversions de ce genre par traitement avec un périodate dans du méthanol aqueux ou de l'acétonitrile aqueux à une température d'environ -20 à 50[deg.]C et pendant une durée d'environ 0,5 à 12 heures.
Quand on utilise comme matière première le 2-amino-4-chloro-
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chloro-1-nitrobenzène, on peut le convertir en composé 4-phénylthio substitué ou non substitué correspondant (voir réaction 9) par réaction avec un aryl-mercaptan convenable tel que le phényl-
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mercaptan, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, l'éthanol ou le méthanol et en présence d'une base minérale convenable telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbunate de sodium ou de potassium, ou l'hydrure de sodium. On effec-
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150[deg.]C (c'est-à-dire allant jusqu'à la température du reflux du solvant) pendant environ 0,5 à 6 heures et en utilisant un léger excès (1,5 à 2 moles) du mercaptan. Pour le stade de réaction 17,
<EMI ID=68.1> <EMI ID=69.1>
chlore avec un arylsulfinate métallique, par exemple le benzènesulfinate de sodium. On opère normalement ce déplacement dans un solvant organique polaire inerte tel que le diméthylformamide, l'acétone, ou le diméthylsulfoxyde, à une. température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé, pendant une durée d'environ 0,5 à 6 heures et en utilisant essentiellement un rapport molaire entre la matière première et le sulfinate métallique.
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<EMI ID=71.1>
rieur (tel que la 1-bromo-propyne-2), un halogénure d'aralkyle
(tel que le bromure de benzyle), un éther arylique d'haloalkyle
(tel que l'éther phénylique de 2-brométhylej, un sulfure alkylique d'haloalkyle (tel que le sulfure méthylique de chlorométhyle) ou un éther alkylique haloalkyle (tel que l'éther méthylique de chlorométhyle), etc, puis en effectuant les autres stades nécessaires qui ont été précédemment décrits pour aboutir au composé désiré. On peut préparer les composés portant un substituant <EMI ID=72.1> heures, puis en traitant avec un sulfure alkylique d'haloalkyle
(par exemple le sulfure méthylique de chlorométhyle), un éther alkylique d'haloalkyle (tel que l'éther méthylique de chlorométhyle), un sulfure arylique d'haloalkyle (tel que le sulfure p-
<EMI ID=73.1>
en ponts sulfinyliques et/ou sulfonyliques correspondants par les stades exposés plus haut.
Dans chacun des stades décrits ci-dessus et dans ceux qui vont être décrits par la suite, les intermédiaires respectifs
soiit de préférence séparés du mélange de réaction et sont purifiés avant leur utilisation comme matière première dans un stade ultérieur, Pour la séparation et la purification, on peut faire appel à des techniques appropriées quelconques. Par exemple, la séparation peut se faire par filtration, extraction ou évapora-tion alors que la purification peut se faire*'par cristallisation, ou par chromatographie en couche mince ou sur colonne. Pour chaque stade donné, les processus optimaux de séparation et d'isolement peuvent être déterminés par des essais de routine, comme il sera évident pour les spécialistes.
On peut préparer des composés donnés selon l'invention en choisissant une matière première appropriée (par exemple l'une de celles qui ont été décrites plus haut) puis le ou les stades de réaction nécessaires pour aboutir au composé désiré. Tout homme de l'art pourra déduire de la présente description les modalités de préparation de composés particuliers, conformes à l'invention, non décrits ici de façon détaillée.
Comme exemples de composés selon l'invention, représentés par la formule structurale ci-dessus, on peut indiquer les composés suivants :
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le 5(6)-méthylthiométhylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
le 5(6)-méthoxyméthylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
le 5(6)-méthoxyméthoxy-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
<EMI ID=75.1>
benzimidazole;
le 5(6)-(prop-2-èn-1-ylthio)-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
le 5(6)-(prop-2-èn-1-ylsulfinyl)-2-carboEéthoxyaminobenzimidazole;
<EMI ID=76.1>
midazole.
Ces composés sont actuellement préférés en raison de leur
<EMI ID=77.1> D'autres composés également conforme sont notamment les suivants :
le 5(6)-n-hexylsulfinyl-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
le 5(6)-méthylsulfonyl-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
<EMI ID=78.1>
le 5(6)-n-hexylsulfonyl-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
le 5(6)-phénylsulfonyl-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
<EMI ID=79.1>
dazole;
le 5(6)-cyanométhylsulfinyl-2-carbométhoxyaminobenzimidazole.;
le 5(6)-phénéthylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;- le 5(6)-phénéthylsulfinyl-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
<EMI ID=80.1>
15
<EMI ID=81.1>
zole;
le 5(6)-(bêta-hydroxyphénéthylthio)-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
<EMI ID=82.1>
zole;
le 5(6)-(2-cyanoéthylsuliinyl)-2-rarbométhoxyaminobenzimidazole;
<EMI ID=83.1> <EMI ID=84.1>
le 5(6)-thiocyanato-?-phénylsulfinyl-2-carbométhoxy-aminobenzimidazole;
et les composés correspondants 2-carbéthoxynmino-, 2-carbopropoxyamino- et 2-carbobutoxyaminu-
Les exemples suivants servent à préciser la mise en oeuvre ,
et la réalisation de l'invention sans aucunement en limiter la portée. PREPARATION
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
de méthyle, puis on ajoute une solution de,250 g d'hydroxyde de potassium dans 750 ml d'eau à une température de 0 à 5[deg.]C. On ex- trait le produit brut à l'aide de benzène, on sèche la couche ben- zénique et on évapore, puis on recristallise le résidu à partir du méthanol et on obtient ainsi la 1,3-bis(méthoxycarbonyl)-Sméthyl-isothiourée.
De façon analogue, en utilisant du chloroformiate d'éthyle,
de propyle ou de butyle au lieu du chloroformiate de méthyle, on prépare respectivement la 1,3-bis(éthoxycarbonyl)-S-méthyl-iso-
<EMI ID=87.1>
EXEMPLE 1
On mélange 2 g de 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzène avec
6 ml de HC1 concentré et on refroidit le mélange à -40[deg.]C environ.
On ajoute goutte à goutte une solution de 12 g de chlorure stan-
<EMI ID=88.1>
lentement à la température ambiante. Après 15 à 20 minutes à une température de 15 à 20[deg.]C, on sépare le produit par filtration et on lave avec 12 ml d'acide chlorhydrique hexanormal. Le traitement avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potas-
<EMI ID=89.1>
La recristallisation à partir de benzène permet d'obtenir ? 1,2- <EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
tique. On soumet le mélange au reflux pendant 90 minutes, puis on refroidit et on filtre. On recristallise la matière solide à partir d'un mélange de méthanol et de chloroforme et on obtient
<EMI ID=92.1>
De façon analogue, en utilisant
la 1,3-bis(éthoxycarbonyl)-S-méthyl-isothiourée,
la 1,3-bis(propoxycarbonyl)-S-méthyl-:sothiourée, et la 1,3-bis(butoxycarbonyl)-S-méthyl-isothiourée au lieu
<EMI ID=93.1>
le 5(6)-thiocyanato-2-carbéthoxyaminobenzimidazole, le 5(6)-thiocyanato-2-carbopropoxyaminobenzimidazole, et le 5(6)-thiocyanato-2-carbobutoxyaminobenzimidazole, respectivement.
EXEMPLE 2
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dans 70 ml d'alcool n-propylique contenant 4,8 g d'hydroxyde de potassium avec 2,6 g de bromure de n-propyle. On agite le mélange pendant 16 heures à 15-20[deg.]C, puis on verse dans l'eau, on extrait avec du chloroforme, on purifie les extraits séchés sous vide et on dissout l'huile rouge résiduelle dans 25 ml d'anhydride acétique. On ajoute quelques gouttes d'acide sulfurique, on laisse le mélange au repos pendant 1 heure à 20-25[deg.]C, on ajoute de l'acétate de sodium, on élimine le solvant sous vide, on traite le résidu avec de l'eau et on sépare par filtration le produit brut. La recristallisation à partir de méthanol donne le 1-ûcétamido-2nitro-4-n-propylthiobenzène.
(On peut également obtenir ce même intermédiaire directement par alkylation du 1-acétamido-2-nitro4-thiocyanato-benzène avec du bromure de n-propyle dans le diméthylformamide en présence de borohydrure de sodium).
On traite 3,81 g de 1-acétamido-2-nitro-4-n-propylthiobenzène dans 35 ml de chloroforme à une température de -20 à -15[deg.] C avec une solution de 3,0 g d'acide peracétique à 40 % dans 3 ml de méthanol. On laisse le mélange revenir à 20[deg.]C et on agite pendant 4 heures à une température de 15 à 25[deg.]C, puis on lave avec du bisulfite de sodium et du bicarbonate de sodium en solution.
L'élimination du chloroforme laisse une gomme qu'on traite sur bain de vapeur avec 15 ml d'hydroxyde de sodium pentanormal pendant 1 heure. On refroidit le mélange, on extrait avec du chloroforme, on sépare et on chasse le solvant. On recristallise le ré-
<EMI ID=95.1>
4-n-propyl-sulfonylbenzène.
On soumet à une hydrogénation 1,14 g du produit mentionné
<EMI ID=96.1>
atmosphère et en présence de 1 g de charbon palladié à 5 %, jusqu'à l'achèvement de l'absorption de la quantité théorique d'hydro-
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
carbonyl)-S-méthyl-isothiourée et 0,3 ml d'acide acétique dans un mélange bouillant de 10 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. Après 3 heu- res, on refroidit le mélange, on filtre et on recristallise le
<EMI ID=99.1>
d'éthanol.
De façon analogue, en utilisant l'iodure de méthyle ou d'é- thyle, le bromure d'isopropyle, de butyle, d'isobutyle, de pentyle, d'hexyle, de cyclopropyle, de cyclopentyle ou de cyclohexyle
<EMI ID=100.1>
dazoles et 5(6)-cycloalkylsulfonyl-2-benzimidazoles correspondants et notamment :
<EMI ID=101.1>
<EMI ID=102.1>
carbalcoxyaminobenzimidazoles correspondants dans lesquels R est
le radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
�
<EMI ID=103.1>
On ajoute 5 g de 1-acétamido-2-nitro-4-thiocyanatobenzène
et 1,7 ml d'iodure de méthyle à une solution de 4,8 g d'hydroxy-
de de potassium dans 70 ml d'éthanol. On laisse le mélange pendant 16 heures à température ambiante, puis on dilue avec de
l'eau et on recueille par filtration le 1-amino-2-nitro-4-méthylthiobenzène.
On ajoute à 3,7 g de ce dernier produit dans 37 ml d'anhydride acétique quelques gouttes d'acide sulfurique concentré, on laisse le mélange à température ambiante pendant 1 à 2 heures, on traite avec un léger excès d'acétate de sodium et on évapore, puis
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
On traite 4,0 g de ce dernier produit dans 40 ml de chloroforme avec 12 ml d'acide peracétique à 40 % à température ambiante. On laisse le mélange au repos pendant 90 minutes, puis on fil- tre, on lave avec du méthanol et on obtient le 1-acétamido-4-
<EMI ID=106.1>
On traite sur bain de vapeur, pendant 1 heure, 4 g de ce dernier produit avec 40 ml de HCl concentré, on refroidit le mélange et on dilue avec de l'eau. On recueille par filtration le
On traite 2 g de ce dernier produit dans 200 ml de méthanol avec de l'hydrogène sous une pression de 4 atmosphères en présence d'un catalyseur au nickel Raney. On élimine le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat et on obtient le 1,2-diumino-
<EMI ID=108.1>
de chloroforme pour obtenir ainsi le 5(6)-icéthylsulfonyl-2-carbométhoxyaminobenzimidazole (P.F. environ 270[deg.]C, déc.).
De façon analogue, en utilisant l'iodure d'éthyle, le bromure de butyle, de pentyle, d:hexyle, de cyclopentyle ou de cyclohexyle à la place de l'iodure de néthyle, on prépare les 1,2diamino-4-alkylthiobenzènes, 1,2-diaminocycloalkylthiobcnzènes,
<EMI ID=109.1> <EMI ID=110.1>
isothiourée, la 1,3-bis-propoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée ou la 1,3-bis-butoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée au lieu de la 1,3-
<EMI ID=111.1>
quels R représente le radical éthyle, propyle ou butyle.
exemple 4 On traite sous azote 5,85 g de 1-amino-2-nitro-4-thiocyana-
<EMI ID=112.1>
<EMI ID=113.1>
dant 1 heure à 15-20[deg.]C, puis on traite avec 5 ml de bromure de propargyle à 20-25[deg.]C. Au bout de 3 heures supplémentaires, on ajoute de l'eau, on extrait le produit brut à l'aide de chloroforme, on fait passer la solution chloroformée séchée à travers une colonne de gel de silice pour éliminer une petite quantité de la substance polaire et, à partir de l'éluat, on obtient du 1amino-2-nitro-4-(prop-2-yn-1-ylthio)benzène pur..
On traite 4,8 g de ce dernier produit dans 14 ml de HCl concentré avec une solution de 24 g de chlorure stanneux dans 14
<EMI ID=114.1>
neutralise le mélange avec une solution saturée de bicarbonate de potassium et on ajoute du chloroforme. On filtre, on sépare la
<EMI ID=115.1>
diamino-4-(prop-2-yn-1-ylthio)benzène.
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
isothiourée et 1,5 ml d'acide acétique, sous reflux, pendant 3 heures. On refroidit le mélange et on isole par filtration le
<EMI ID=118.1>
peut recristalliser à partir d'un mélange de méthanol et de chlo- roforme .
<EMI ID=119.1>
dans un mélange de 75 ml d'acide acétique et 75 ml de chloroforma
On ajoute une solution de 1,02 g d'acide m-chloroperbenzoïque
<EMI ID=120.1>
laisse le mélange ce réchauffer lentement jusqu'à 20[deg.]C et on laisse au repos pendant 5 heures. On élimine les solvants sous vide et on traite le résidu par une solution de bicarbonate de sodium. On sépare par filtration le 5(6)-(prop-2-yn-1-ylsulfinyl)-2-carbométhoxyaminobenzimidazole et on peut le recristalliser à partir d'un mélange de méthanol et de chloroforme.
De façon analogue, en utilisant le.bromure de 2-propényle, de 2-butényle, de 3-butényle, de 2-pentényle, de 2-hexényle, de 2-butynyle, de 3-butynyle, de 2-pentynyle ou de 2-hexynyle ou lieu du bromure de propargyle, on prépare les 5(6)-alcénylthio-, 5(6)-alcynylthio-, 5(6)-alcénylsulfinyl-, et 5(6)-alcynyl-
<EMI ID=121.1>
dazole, et le 5(6)-(prop-2-en-1-ylsulfinyl)-2-carbonéthoxyaminobenzimidazole.
De façon analogue, en utilisant les 1,2-dianino-4-alcényl-
<EMI ID=122.1>
<EMI ID=123.1>
1,3-bis-propoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée ou la 1,3-bis-butoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée au lieu de la 1,3-bis-méthoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée, on prépare les 5(6)-alcénylthio-, 5(6) al' ynylthio-, 5(6)-alcénylsulfinyl ou 5(5)-alcynylsulfinyl-2carbalcoxyaminobenzimidazoles correspondants dans lesquels R est le radical éthyle, propyle, butyle.
EXEMPLE 5
On traite les 5(6)-alcénylthio-2-carbalcoxyaminobenzimidazoles et 5(6)-alcynylthio-2-carbalcoxyaminobenzimidazoles de l'exemple 4 avec 2 moles d'un peracide (par exemple l'acide m-chloroperbenzoïque ou peracétique) par mole de matière de départ selon le procédé décrit dans le troisième paragraphe de l'exemple 3 ou le quatrième paragraphe de l'exemple 4 (mais pendant une durée plus longue) et on obtient ainsi les 5(6)-alcényl-sulfonyl-2-
<EMI ID=124.1>
EXEMPLE 6
On traite 1,0 g de 1-acétamido-2-nitro-4-benzylthiobenzène préparé comme dans l'exemple 9 avec 2 ml d'hydroxyde de sodium pentanormal et 6 ml de méthanol sur un bain de vapeur pendant 15
<EMI ID=125.1> <EMI ID=126.1>
On traite 0,9 g de ce dernier produit dans 5 ml de HC1 concentré avec 4,5 g de chlorure stanneux pendant un temps très bref sur bain de vapeur. On refroidit le mélange, on décante le liquide de la gomme qu'on lave ensuite avec 5. ml de HC1 hexanormal froid. Le traitement de la gomme à l'aide d'une solution de bicarbonate de potassium donn., le 1,2-diamino-4-benzylthiobenzène
<EMI ID=127.1>
par recristallisation à partir de cyclohexane. De façon analogue, par le procédé du troisième paragraphe de l'exemple 4, on prépare le 5(6)-benzylt�io-2-carbométhoxyaminobenzimidazole.
De façon analogue, en utilisant le bromure de p-chlorobenzyle, de p-méthylbenzyle et de p-méthoxybenzyle au lieu du bromure de benzyle (comme dans l'exemple 9), on prépare les 1,2-diamino-
<EMI ID=128.1>
gir les 1,2-diamino-(benzylthio-4-substitué)-benzènes ainsi préparés avec la 1,3-bis-éthoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée, la 1,3-bis-prcpoxycarbonyl-S-méthyl isothiourée, ou la 1,3-bis-butoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée au lieu de la 1,3-bis-méthoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée, on prépare les 5(6)-(benzylthio-
<EMI ID=129.1>
radical éthyle, propyle, ou butyle.
EXEMPLE 7
<EMI ID=130.1>
ne dans 10 ml de diméthylformamide sous azote avec 0,38 g de borohydrure de sodium à 20-25[deg.]C. Au bout d'une heure, on ajoute 2,4 ml de bromure de benzyle, on laisse le mélange perdant 2 heu-
<EMI ID=131.1>
ne, on recristallise à partir de méthanol et on obtient le 1-acétamido-2-nitro-4-benzylthiobenzène.
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
lentement à la température ambiante, on laisse au repos pendant
6 heures, on lave avec une solution de bisulfite de sodium et une
<EMI ID=135.1>
cristollise le résidu à partir de méthanol pour obtenir ainsi le 1-acét&midG-2-nitro-4- benzylsulfinylbenzène.
<EMI ID=136.1>
J�
<EMI ID=137.1>
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
te ferreux sous reflux pendant 4 heures, on filtre, on concentre le filtrat sous vide, on extrait le résidu à l'aide de chloroforme et on isole par évaporation. On recristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène pour obtenir
<EMI ID=140.1>
rée, 0,15 si d'acide acétique dans 20 ml d'éthanol et 20 ml d'eau,
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
benzimidazole (F.F.224,5-226[deg.]C).
De façon analogue, en utilisant le bromure de p-chlorobenzy-
<EMI ID=143.1>
de benzyle, on prépare les 1,2-diamino-4-(benzylsulfinyl- substitué) benzènes et 5(6)-(benzylsulfinyl-substitué)-2-carbométhoxy-
<EMI ID=144.1>
S-méthylisothiourée au lieu de la 1,3-bis(méthoxycarbonyl)-Sméthyl-isothiourée, on obtient les 5(6)-(benzylsulfinyl-substitué)
-2- carbalcoxy-anino-benzimidazoles correspondants dans lesquels
R est le radical éthyle, propyle ou b�tyle.
<EMI ID=145.1>
ple 6 avec un excès d'acide peracétique dans les conditions indi- quées dans le second paragraphe de l'exemple 7 mais pendant une plus longue durée, et on obtient ainsi le 5(6)-benzyl-sulfonyl-2-
<EMI ID=146.1>
A
<EMI ID=147.1>
EXEMPLE 9 ............. On ajoute 5 g do 2-amino-4-ohloro-1-nitrobenzène à une so-
<EMI ID=148.1>
<EMI ID=149.1>
nol dans 20 ml de diméthylformamide et avec un rinçage avec 10 ml de diméthylformamide. On agite le mélange sous azote pendant 3 heures à 20-30 [deg.]C, puis on dilue avec do l'eau, on lave le pro-
<EMI ID=150.1>
do méthanol et on obtient le 2-amino-4-phénylthio- 1-nitrobenzène,
On dissout 6,0 g de ce dernier produit dans 80 ml d'anhydride acétique et on traite avec quelques gouttes d'acide sulfurique. On laisse le mélange au repos pendant 2 heures à 20-30[deg.]C, puis on ajoute un peu d'acétate de sodium, on élimine le solvant sous vide, on traite, le résidu avec de l'eau, on filtre, on recristallise à partir de méthanol et on obtient le 2-acétamido-4-
<EMI ID=151.1>
posé en. faisant réagir le 2-acétamido-4-chloro-1-nitrobenzène avec du phényl-mercaptide sodique essentiellement comme il a été décrit à propos de l'aminé libre.
<EMI ID=152.1>
ne dans 77 ml de chloroforme et on traite à une température de
-20 à -15[deg.]C avec une solution de 5,0 g d'acide peracétique à 40 % dans 10 ml de méthanol. On laisse le mélange revenir lentement <EMI ID=153.1>
réaction avec une solution de bisulfite.de sodium, puis avec une solution de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore. On
<EMI ID=154.1>
nitrobenzène avec 20 ml d'hydroxyde de sodium heptanormal et 40 ml de méthanol à 20-25[deg.]C pendant 1 heure. On ajoute de l'eau et on sépare par filtration un 2-amino-4-phénylsulfinyl-1-nitrobenzène sensiblement pur qu'on peut recristalliser à partir de benzène.
On hydrogène 5,4 g de ce dernier composé sous une pression de 1 atmosphère dans 500 ml de méthanol en présence de 5 g de charbon palladié à 5 %, jusqu'à l'absorption de la quantité théorique d'hydrogène. On élimine le catalyseur par filtration et on purifie le filtrat sous vide. On recristallise le résidu à partir
<EMI ID=155.1>
On. traite sous reflux rendant 4. heures un mélange de 5,5 g
K
<EMI ID=156.1>
siblement pur qu'on lave avec du méthanol. On peut recristalliser à partir d'un mélange de méthanol et de chloroforme (P.F. 253[deg.]C déc.).
<EMI ID=157.1>
<EMI ID=158.1>
respondants dans lesquels R est le radical éthyle, propyle ou butyle.
De façon analogue, en utilisant du napht-2-yl-mercaptido
de sodium à la place du phényl-mercaptide de sodium, on prépare le 5(6)-napht-2-ylsulfinyl-2-carbométhoxyaminobenzimidazole.
EXEMPLE 10
On agite pendant 16 heures à température ambiante et on verse ensuite dans de l'eau un mélange de 2,5 g de 2-amino-4-chloro1-nitrobenzène, 3,6 g de p-thiocrésol et 4,2 g de carbonate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide. On recristallise le produit brut à partir de méthanol et on obtient le 2-amino-4-(pméthylphénylthio)-1-nitrobenzène.
<EMI ID=159.1>
<EMI ID=160.1>
sur bain de vapeur pendant 1 heure. On refroidit le mélange, on traite avec un excès de bicarbonate de potassium, on extrait avec du chloroforme, on évapore le chloroforme et on obtient le 1,2-
<EMI ID=161.1>
et 0,75 ml d'acide acétique dans 50 ml d'eau et 50 ml d'éthanol.
<EMI ID=162.1>
mélange de méthanol et de chloroforme pour obtenir ainsi le 2-(carbométhoxyamino)-5(6)-(p-méthylphénylthio)-benzimidazole.
On dissout 1,88 g de ce dernier produit dans un mélange de
<EMI ID=163.1>
solution de 1,22 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 20 ml de
<EMI ID=164.1> <EMI ID=165.1> heures, on élimine le solvant sous vide à 20-30[deg.]C et on traite le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium. On filtre le produit et on recristallise dans un mélange de méthanol et de chloroforme pour obtenir ainsi le 5(6)-p-méthylphénylsulfinyl-2-
<EMI ID=166.1>
tivement.
De façon analogue, en utilisant l'un des composés 1,2diamino préparés dans cet exemple et en utilisant la 1,3-biséthoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée, la 1,3-bis-propoxycarbonyl-
<EMI ID=167.1>
isothiourée au lieu de la 1,3-bis-méthoxycarbonyl-S-méthyl-iso-
<EMI ID=168.1> dans lesquels R est le radical éthyle, propyle ou butyle.
EXEMPLE 11
<EMI ID=169.1>
4-chloro-1-nitrobenzène et 5,0 g de benzine sulfonate de sodium dans 20 ml de diméthylformamide. On refroidit, on dilue avec de l'eau et on filtre pour obtenir ainsi le 2-amino-1-nitro-4-phénylsulfonylbenzène.
On traite 1,9 g de ce dernier composé dans le méthanol avec de l'hydrogène sous une pression de 4 atmosphères et en présence
<EMI ID=170.1>
catalyseur et on purifie le filtrat sous vide. La recristallisa-
<EMI ID=171.1>
On traite sous reflux pendant 4 heures 0,75 g de ce dernier
<EMI ID=172.1>
et 0,2 ml d'acide acétique dans 10 ml d'éthanol et 10 ml d'eau. On filtre le produit, on recristallise à partir d'un mélange de méthanol et de chloroforme et on obtient le 5(6)-phényl-dulfonyl-
<EMI ID=173.1>
î <EMI ID=174.1>
respondants dans lesquels R est le radical éthyle, propyle ou butyle.
EXEMPLE 12
On traite les 5(6)-(phénylthio-p-substitué)-2-carbalcoxy-
<EMI ID=175.1>
zoles de l'exemple 10.
EXEMPLE 13
On traite sous reflux pendant 16 heures dans de l'acétone
<EMI ID=176.1>
5,13 g de bromure de benzyle et 4,2 g de carbonate de potassium anhydre, on évapore à siccité, on élimine sous vide l'excès de bromure de benzyle, on ajoute de l'eau, on extrait avec du dichlo-
<EMI ID=177.1>
benzène.
On traite le produit ainsi obtenu avec de l'hydroxyde de sodium dans du méthanol, on chauffe sur un bain de vapeur pendant une quinzaine de minutes jusqu'à achèvement de la réaction, on dilue avec.de l'eau et on traite avec du dichlorométhane pour obte-
<EMI ID=178.1>
On agite 2,44 g de ce dernier produit dans 100 ml de métha-
<EMI ID=179.1>
rature ambiante. 2 heures après, on verse le mélange dans un excès d'hydroxydc d'ammonium en solution, on extrait le résidu avec
<EMI ID=180.1>
gnésium, on filtre encor- une fois, on évapore à siccité et on
<EMI ID=181.1>
QI
<EMI ID=182.1>
De façon analogue, en utilisant du bromure de p-chlorobenzyle, de p-méthylbenzyle, et de p-méthoxybenzyle au lieu du bromure de benzyle, on prépare les 192-diamino-4-(benzyloxy-substitué)-benzènes et les 2-carbométhoxyamino-5(6)-(benzyloxy-substitué)-benzimidazoles correspondants. En faisant réagir les 1,2diamino-4-(benzyloxy-substitué)-benzènes ainsi préparés avec
la 1,3-bis-éthoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée, la 1,3-bis-propoxy-carbonyl-S-méthyl-isothiourée, ou la 1,3-bis-butoxycarbonylS-méthyl-isothiourée au lieu de la 1,3-bis-méthoxycarbonyl-S-
<EMI ID=183.1>
éthyle, propyle ou butyle.
EXEMPLE 14
On traite le 1-acétamido-4-hydroxy-2-nitrobenzène avec les
<EMI ID=184.1>
ditions exposées dans l'exemple 13 (ou des conditions similaires) pour former les 5(6)-alcényloxy-2-carbalcoxy-benzimidazoles cor-
<EMI ID=185.1>
correspondants.
EXEMPLE 15
<EMI ID=186.1>
benzène dans 10 ml de diméthylformamide à une température de 20-
25[deg.]C sous azote avec 0,38 g de borohydrure de sodium. Au bout d'une heure, on ajoute 1,6 ml d'éther méthylique de chlorométhyle et on maintient le mélange à 20-30[deg.]C pendant 3 heures de plus. On ajoute de l'eau et on filtre le produit. La recristallisation
<EMI ID=187.1>
méthylthiobenzène.
On traite 1,4 g de ce dernier produit avec 3 ml d'hydroxyde de sodium pentanormal et 6 ml de méthanol sur un bain de vapeur pendant 15 minutes environ. On purifie sous vide et on extrait le résidu avec du chloroforme. On évapore les extraits séchés et on
<EMI ID=188.1>
d'une matière cristalline rouge,
On traite 1,3 g de ce dernier composé dans 80 ml de métha-
<EMI ID=189.1>
avec 0,7 g de sulfate ferreux et 2,8 g de fer (introduit en deux
<EMI ID=190.1>
vide et on recristallise le résidu à partir de cyclohexane. On <EMI ID=191.1>
On traite sous reflux avec 0,7 ml d'acide acétique 0,85 g de 1,2-diamino-4-méthoxyméthylthiobenzène et 1,0 g de 1,3-bis
<EMI ID=192.1>
25 ml d'eau. Après 4 heures, on refroidit et on filtre pour obtenir le 5(6)-méthoxyméthylthio-2-carbométhoxyamino-benzimidazole, qu'on peut recristalliser à partir d'un mélange de méthanol et de chloroforme (P.F. 200-201,5[deg.]C).
De façon analogue, en utilisant l'éther méthylique de chlor--
<EMI ID=193.1>
l'éther propylique ou l'éther butylique de chlorométhyle, au
<EMI ID=194.1>
diamino-4-alcoxy-alkylthiobenzènes et 5(6)-alcoxy-alkylthio-2carbométhoxy-amino-benzimidazoles correspondants. De façon ana-
<EMI ID=195.1>
méthoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée, on prépare les 5(6)-alcoxyalkylthio-2-carbalcoxyaminobenzimidazoles correspondants dans lesquels R est le radical éthyle, propyle ou butyle.
<EMI ID=196.1>
<EMI ID=197.1>
g de borohydrure de sodium. Après 1 heure, on ajoute 10 ml de chlorure de méthyl-thiométhyle et on agite pendant 16 heures, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On fait passer la solution chloroformée séchée sur une colonne de gel de silice et on évapore à siccité, ce qui laisse, sous forme d'une
<EMI ID=198.1>
thiobenzène.
On traite 2,5 g de ce dernier produit dans 160 :nl de méthanol et 40 ml d'eau, sous reflux, pendant 5 heures, avec 1,25 g de sulfate ferreux et 5 g de poudre de fer (cette dernière étant ajoutée en deux portions). On filtre le mélange, on l'épure et on extrait avec du chloroforme le résidu huileux de 1,2-diamino-
<EMI ID=199.1>
évaporation du solvant.
<EMI ID=200.1>
<EMI ID=201.1> <EMI ID=202.1> le produit par recristallisation à partir d'un mélange de métha- nol et de chloroforme, ce produit étant le 5(6)-méthylthiométhyl-'
<EMI ID=203.1>
De façon analogue, en utilisant les chlorures d'éthylthiométhyle, de propylthiométhyle, de butylthiométhyle, de méthylthioéthyle, de méthylthiopropyle, de méthylthiobutyle, d'éthylthioéthyle ou d'éthylthiopropyle au lieu du chlorure de méthylthiomé-
<EMI ID=204.1>
5(6)-alkylthioalkylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazoled correspondants. En faisant réagir les 1,2-diamino-4-alkylthioalkylthio-
<EMI ID=205.1>
bis-méthoxycarbonyl-S-méthyl-isothiourée, on obtient les 5(6)alkylthioalkylthio-2-carbalcoxyaminobenzimidnzoles correspondants, dans lesquels R est le radical éthyle, propyle ou butyle.
EXEMPLE 17
<EMI ID=206.1>
200 ml d'acétone contenant 25 g de carbonate de potassium et 6 ml de sulfure méthylique de chlorométhyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, on filtre, on évapore l'acétone et on
<EMI ID=207.1>
thiométhoxy-2-nitrobenzène qu'on purifie par chromatographie en colonne.
<EMI ID=208.1>
de NaOH pentanormal et 60 ml de méthanol, on chauffe pendant 15 minutes sur bain de vapeur, on verce le mélange dans 500 ml d'eau,
<EMI ID=209.1>
chlorure de méthylène, on sèche sur sulfate de sodium, on évapo-
<EMI ID=210.1>
<EMI ID=211.1>
mélange de 5 ml d'acide acétique et 95 ml de méthanol, on ajoute 8 g de poudre de fer, on chauffe au reflux pendant 2 heures, on évapore le méthanol et l'acide acétique et on extrait le résidu
<EMI ID=212.1>
<EMI ID=213.1>
<EMI ID=214.1>
dant 3 heures, on refroidit le mélange, on sépare par filtration
<EMI ID=215.1>
<EMI ID=216.1>
ge de méthanol et de chloroforme.
De façon analogue, en utilisant le sulfure de chloréthyl-
<EMI ID=217.1>
au lieu du sulfure de chlorométhylméthyle, on prépare les 1,2diamino-4-alkylthioalcoxybenzènes et 5(6)-alkylthioalcoxy-2-
<EMI ID=218.1>
isothiourée, on prépare les 5(6)-alkylthioalcoxy-2-carbalcoxyaninobenzimidazoles correspondants dans lesquels R est le radical éthyle, propyle ou butyle.
EXEMPLE 18
<EMI ID=219.1>
l'éther méthylique de chlorométhyle, de chloréthyle, de chloropropyle ou de chlorobutyle ou avec de l'éther éthylique, propylique ou butyliaue de chlorométhyle ou de l'éther éthylique ou propylique de chloroéthyle, dans des conditions similaires ou analo-
<EMI ID=220.1>
5(6)-alcoxyalcoxy-2-carbalcoxyaminobenzimidazoles correspondants
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
On dissout 2,4 g d'hydrure de sodium à 100 % dans 120 ml de
<EMI ID=223.1>
traite sous reflux pendant 4 heures, on refroidit et on verse dans l'eau. On recueille par filtration, la 2-nitro-5-(2-méthoxy-
<EMI ID=224.1>
On traite sous reflux pendant 15 minutes un mélange de 11g de ce dernier produit, 220 ml de méthanol, 460 ml d'eau, 40 g de carbonate de sodium et 60 g d'hydrosulfite sodique. On concentre la solution, on dilue avec de l'eau, on extrait avec du chloroforme, on évapore le chloroforme et on obtient ainsi le 1,2-diamino-
<EMI ID=225.1> <EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
ml d'eau. On filtre le mélange refroidi,.on obtient ainsi le 5(6)-
<EMI ID=228.1>
recristalliser à partir d'un mélange de méthanol et de chloroforme.
EXEMPLE 20
On traite sous reflux pendant 1 heure un mélange de 5 g de 2-nitro-5-chloraniline et 7,5 g de sulfure de sodium monohydraté dans 25 ml d'éthanol et 25 ml d'eau, on dilue avec de l'eau jusqu'à un total d'environ 150 ml, on filtre pour éliminer la petite quantité d'impuretés insolubles, on traite le filtrat avec 2,5 ml d'acide acétique et on sépare par filtration la 2-nitro-5-mercaptoaniline.
On traite une solution de 3,4 g de ce dernier produit dans
20 ml de DMF avec 0,% d'hydrure de sodium à 100 % et on ajoute
à la solution 2,2 �d'éther éthylique de chlorométhyle, on laisse pendant 30 minutes à une température de 20 à 25[deg.]C, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du chloroforme. L'élimination du chlo- roforme laisse la 2-nitro-5-(éthoxyméthylthio)aniline sous forme d'une huile.
On traite cette huile pendant 15 minutes dans un mélange bouillant de 50'ml de méthanol, 50 ml d'eau, 12 g de carbonate de sodium et 12 g d'hydrosulfite de sodium. On concentre le mélange,
on dilue avec de l'eau, on extrait soigneusement avec du chloroforme, on évapore le chloroforme et on obtient le 1,2-diamino-4- <EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
res. On filtre le mélange refroidi et on obtient ainsi le 5(6)éthoxyméthylthio-2-carbométhoxy-aminobenzimidazole qu'on peut recristalliser à partir d'un mélange de méthanol et de chloroforme.
<EMI ID=231.1>
50 ml de chloroforme et 10 ml d'acide acétique. On traite la solution à une température de -30 à -20[deg.]0 avec une solution de 0,62 g d'acide m-chloroperbenzoïque dans 15 ml de chloroforme, puis on laisse se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante.
<EMI ID=232.1>
brut et on le recristallise dans un mélange do méthanol et de chloroforme.
EXEMPLE 21
On traite une solution de 2,37 g de 1-acétamido-2-nitro-4thiocyanatobenzène dans 10 ml de DMF sous azote à une température
<EMI ID=233.1>
heure, on ajoute 1,6 ml d'éther méthylique de chlorométbyle à 20-
<EMI ID=234.1>
et on recristallise, à partir de cyclohexane, le 1-acétamido-2nitro-4-méthoxyméthylthiobenzène brut.
On traite 1,4 g de ce dernier produit dans 6 ml de méthanol avec 3 ml d'une solution aqueuse pentanormale d'hydroxyde de sodium et on traite sous reflux pendant 15 minutes. On élimine le
<EMI ID=235.1>
avec du chloroforme, on évapore ce dernier et on obtient la 2-
<EMI ID=236.1>
On traite 1,4gde cette aniline dans un mélange sous reflux de 80 ml de méthanol et 20 ml d'eau avec 1,4 g de poudre de fer et 0,7 g de sulfate ferreux. Après 2 heures, on ajoute encore 1,4 g de fer, on attend une ou deux heures, on filtre le mélange, on concentre le filtrat sous vide et on recristallise, à partir de
<EMI ID=237.1>
On traite 1,7 g de ce dernier produit dans 50 ml d'éthanol aqueux à 50 % sous reflux, avec 2,0 g de 1,3-bis-(méthoxycarbonyl) S-méthylisothiourée et 0,7 ml d'acide acétique pendant 4. heures. On refroidit le mélange et on sépare par filtration le 5(6)-méthoxyméthylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole qu'on peut recristalliser à paitir d'un mélange de méthanol et de chloroforme.
On dissout 0,53 g de ce dernier composé dans un mélange de
50 ml de chloroforme et 50 ml d'acide acétique à -15[deg.]C. On ajoute une solution de 0,41 g d'acide m-chloroperbenzoique dans 10 ici de chloroforme à une température de -15 à -10[deg.]C, puis on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à 20-25[deg.]C, on laisse pendant 10 heures à cette température, on élimine le solvant sous vide et
on traite soigneusement le résidu avec une solution diluée de bi-
<EMI ID=238.1>
<EMI ID=239.1> <EMI ID=240.1>
méthoxyaminobenzimidazole).
EXEMPLE 22
<EMI ID=241.1>
de 4-hydroxy-4-nitroacétanilide, 17 g de carbonate de potassium et 4 g d'éther méthylique de chlcrométhyle dans 50 ml d'acétone sous azote, on dilue le mélange chaud avec 200 ml d'acétone chaude, on filtre, on évapore le solvant et on obtient ainsi le 2-
<EMI ID=242.1>
On chauffe pendant 30 minutes 4,5 g de cette huile avec 10 ml d'une solution pentanormale d'hydroxyde de sodium et 60 ml de méthanol, on refroidit, on dilue avec de l'eau et on sépare par
<EMI ID=243.1>
On soumet à une hydrogénation dans des conditions ambiantes
<EMI ID=244.1>
dié à 5 % et 120 ml de méthanol. Une fois l'absorption de l'hydro-
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
On traite 3,0 g de ce dernier produit dans 15 ml d'éthanol,
15 ml d'eau et 0,5 ml d'acide acétique avec 3,0 g de 1,3-bis(méthoxycarbonyl)-S-méthylisothiourée sous reflux pendant 4 heures, on refroidit le mélange, on filtre et on recristallise le produit dans un mélange de méthanol et de chloroforme pour obtenir ainsi
<EMI ID=247.1>
EXEMPLE 23
<EMI ID=248.1>
<EMI ID=249.1>
carbonate de potassium, 5 g de sulfure de chlorodiméthyle dans
200 ml d'acétone, on dilue le mélange chaud avec 300 ml d'acétone chaude, on filtre, on évapore le solvant et on chromatographie l'huile obtenue sur gel de silice en utilisant du chloroforme conme éluant. A partir de l'éluat on obtient du 2-nitro-4-méthylthiométhoxyacétanilide pur.
On traite 5,7 de ce dernier produit avec 12 ml d'une solution pentanormale d'hydroxyde de sodium et 60 ml de méthanol, on chauffe la solution pendant 30 minutes, on refroidit, on dilue avec de l'eau, on extrait avec du chloroforme, on sèche la solution chloroformée sur sulfate de sodium et on évapore pour obtenir
<EMI ID=250.1>
K
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
mélange au reflux pendant 4 heures, on filtre la solution chaude, on évapore le solvant, on traite le résidu avec du tétrahydrofuranne chaud, on filtre, on évapore le solvant et on obtient le
<EMI ID=253.1>
On traite 3,9 g de ce dernier produit dans 25 ml d'éthanol,
25 ml d'eau et 0,6 ml d'acide acétique avec 5,0 g de 1,3-bis-
(méthoxycarbonyl)-S-méthylisothiourée sous reflux pendant 4 heures on refroidit, on filtre, on recristallise à partir de tétrahydro-
<EMI ID=254.1>
aminobenzimidazole.
EXEMPLE 24
On chauffe à 110[deg.]C sous azote pendant 16 heures un mélange de 2,5 g de 4-hydroxy-6-nitroacétalinide, 2,1 g d'éther éthylique
<EMI ID=255.1>
le par filtration le 4-(2-éthoxyéthoxy)-2-nitroacétalinide.
On chauffe 2,3 g de ce dernier produit pendant 30 minutes
<EMI ID=256.1>
30 ml de méthanol, on refroidit, on dilue avec de l'eau et on isole pa� filtration la 4-(2-cthoxyéthoxy)-2-nitroaniline.
On soumet à une hydrogénation, dans des conditions ambiantes, un mélange de 1,8 g de ce dernier produit et 0,3 g d'un catalyseur au palladium sur charbon de bois à 5 % dans 200 ml de méthanol. Une fois l'absorption d'hydrogène terminée, on filtre et
<EMI ID=257.1>
refroidit le mélange, on filtre, on recristallise à partir d'un mélange de méthanol et de chloroforme et on obtient le 5(6)-(2éthoxy-éthoxy)-2-carbométhoxyaninoben7.imidazole.
<EMI ID=258.1>
r <EMI ID=259.1> <EMI ID=260.1>
une heure puis on traite avec 5 g d'éther éthylique de 2-brométhy-
<EMI ID=261.1>
on dilue avec de l'eau, on extrait le produit avec du chloroforme et, après séchage de la solution chloroformée avec du sulfate de sodium, on obtient, par évaporation de la solution, le 1-amino-2-
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
nol et 50 ml d'eau avec 16 ml de dithionite sodique et 14 g de carbonate de sodium sous azote, au reflux. On poursuis le chauffage pendant 30 minutes, puis on évapore le méthanol, on dilue avec
100 ml d'eau et on extrait avec du chloroforme. On sèche la solution chloroformée sur sulfate de sodium et on obtient, par évapo-
<EMI ID=264.1>
ne.
<EMI ID=265.1>
<EMI ID=266.1>
<EMI ID=267.1>
tir d'un mélange de méthanol et de chloroforme et on obtient le
<EMI ID=268.1>
<EMI ID=269.1>
ture ne dépassant pas 30[deg.]C. On agite à une température de 15 à 20[deg.]
<EMI ID=270.1>
2-brométhane à une température de 20-25[deg.]C. On chauffe a 100[deg.]C pendant 3 heures, on refroidit, on dilue avec de l'eau, on extrait le mélange avec du chloroforme, on sèche la solution chloroformée sur sulfate de sodium, on évapore la solution et on obtient la 2nitro-4-(2,2,2-trifluoréthylthio)-aniline.
<EMI ID=271.1>
<EMI ID=272.1>
de fer sous reflux. Après 2 heures, on ajoute encore 1,25 g de
<EMI ID=273.1>
<EMI ID=274.1> <EMI ID=275.1>
On traite 3,4 g de ce dernier produit dans 17 ml d'éthanol.
17 ml d'eau, et 1 ml d'acide acétique avec 3,5 g de 1,3-bis-(méthoxycarbonyl)-S-méthylisothiourée sous reflux pendant 4 heures. On refroidit le mélange, on filtre, et on recristallise le produit dans un mélange de méthanol et de chloroforme pour obtenir ainsi le 5(6)-(2,2,2-trifluoréthylthio)-2-carbométhoxyaminobenzimidazole.
<EMI ID=276.1>
forme/120 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique avec 0,75 g d'a-
<EMI ID=277.1>
te pendant une heure, puis on extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche la solution sur sulfate de sodium et on évapore. La recristallisation à partir de méthanol permet d'obtenir le 5(6)-(2,2,2-trifluoréthylsulfinyl)-2-carbométhoxyaminobenzimidazole. De façon analogue, en utilisant le 5(6)-méthylthiométhoxy-2-carbométhoxyaminobenzimi-
<EMI ID=278.1>
EXEMPLE 27
On traite 1,8 g du 5(6)-2-(2-éthoxyéthylthio)-2-carbométhoxyaminobenzimidazole de l'exemple 25 dans 200 ml de chloroforme et 1 ml diacide acétique avec 1,55 g d'une solution à 30 % d'acide peracétique dans de l'acide acétique à 15[deg.]C. On agite pendant
<EMI ID=279.1>
thylique et on recueille la matière solide par filtrat?.on. La recristallisation dans un mélange de méthanol et de chloroforme, permet d'obtenir le 5(6)-(2-éthoxyéthylsulfonyl)-2-carbOEéthoxyaminobenzimidazole.
<EMI ID=280.1>
EXEMPLE ?8
On chauffe 5 g de 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobonzène dans
<EMI ID=281.1>
de sodium dans 20 ml de diméthylformaside à une température ne
<EMI ID=282.1>
fluoropropane, on chauffe jusqu'à 100[deg.]C pendant 4 heures, on re- <EMI ID=283.1>
on évapore le chloroforme et on obtient une huile rouge. La chromatographie sur gel de silice permet d'obtenir la 2-nitro-4-(2,2,
<EMI ID=284.1>
<EMI ID=285.1>
<EMI ID=286.1>
calinise avec de l'hydroxyde d'ammonium, on extrait avec du chloroforme, on filtre la solution chloroformée, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore et on obtient le 1,2-diamino-4-(2,2,3,3tétrafluoropropylthio)-benzène.
On traite 3,5 g de ce dernier produit dans 20 ml d'éthanol,
-20 ml d'eau et 0,8 ml d'acide acétique avec 4,5 g de 1,3-bis- <EMI ID=287.1>
2-carbométhoxyamino-benzimidazole.
On traite 10 g de ce dernier produit dans 10 ml d'acide acétique à 20[deg.]C avec 0,8 g d'une solution d'acide peracétique à 30 % dans l'acide acétique, on agite la solution pendant 30 minutes, on dilu� avec 150 ml d'eau, on filtre le mélange, on recristallise la matière solide à partir de méthanol et on obtient le 5(6)-(2,2,
<EMI ID=288.1>
EXEMPLE 29
De façon similaire à celle de l'exemple 28, on utilise (a)
<EMI ID=289.1>
à la poudre de fer décrit dans l'exemple 23 (avec 100 ml de méthanol, 10 ml d'acide acétique et 10 g de poudre de fer) et (c) 4,1
<EMI ID=290.1>
pentafluoropropylsulfonyl)-2-carbométhoxyaminobenzinidazole.
EXEMPLE 30
On traite un mélange de 6,0 kg de 1-amino-2-nitro-4-chloro-
<EMI ID=291.1>
sous azote, avec 4,0 kg de thiophénol. On agite pendant 2 heures, on refroidit, on dilue avec 140 litres d'eau glacée, on agite pendant 1 heure et on isole par filtration le 1-amino-2-nitro-5-
<EMI ID=292.1>
<EMI ID=293.1>
méthanol et 30 litres d'eau, sous azote et nu reflux avec 8,0 kg do dithionito sodique et 2,0 kg de carbonate de sodium. On chauffe pendant 2 heures, on élimine le méthanol par distillation, en refroidit le mélange, on extrait avec du.dichlorométhane, on filtre la solution, on sèche sur sulfate de sodium et on isole par
<EMI ID=294.1>
On traite 3,25 kg de ce dernier produit dans 45 litres d'éthanol, 45 litres d'eau et 2 litres d'acide acétique avec 4,3 kg
<EMI ID=295.1>
<EMI ID=296.1>
cide acétique avec 2,70 kg d'une solution d'acide peracétique à
<EMI ID=297.1>
avec 300 litres d'eau et on isole par filtration le 5(6)-phényl-
<EMI ID=298.1>
EXEMPLE 31
On prépare une poudre destinée à former un breuvage pour ani- naux ayant la composition suivante :
<EMI ID=299.1>
On prépare un breuvage en mélangeant environ 24 g de ce produit
<EMI ID=300.1>
té voulue du mélange ainsi constitué, qui dépend notamment de la taille de l'animal et de la fréquence des administrations.
<EMI ID=301.1>
<EMI ID=302.1>
agite à une température de 15 à 20[deg.]C pendant 1 heure, on traite
<EMI ID=303.1>
chauffe le mélange à 100[deg.]C pendant 3 heures, on refroidit, on dilue avec de l'eau, on extrait avec du chloroforme, on sèche sur sulfate de sodium, on évapore la solution et on obtient le 1-
<EMI ID=304.1>
<EMI ID=305.1> .0 <EMI ID=306.1>
sous reflux. Après 2 heures, on ajoute 1,25 g de sulfate ferreux
<EMI ID=307.1>
<EMI ID=308.1>
On traite 1,9 g de ce dernier composé dans 10 ml d'éthanol,
<EMI ID=309.1>
<EMI ID=310.1>
mélange de méthanol et de chloroforme pour obtenir le 5(6)-(2cyanoéthylthio)-2-carbométhoxyaminobenzimidazolù.
On traite 1,2 g de ce dernier produit dans 400 ml de chloroforme, 100 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique avec 0,85 g
<EMI ID=311.1>
te la solution pendant 1 heure, on extrait avec une solution sa-
<EMI ID=312.1>
chloroformée sur du sulfate de sodium, on évapore, on recristallise à partir de méthanol et on obtient le 5(6)-(2-cyano-éthyl-
<EMI ID=313.1>
EXEMPLE 33
On traite 4,4 g de 1-amino-2-nitro-4-thiocyanatobenzène dans 10 ml de diméthylformamide, sons azote, avec 0,85 g de boro-
<EMI ID=314.1>
<EMI ID=315.1>
<EMI ID=316.1>
de 20 à 25[deg.]C, on traite le mélange pendant 16 heures à température ambiante et on verse dans de l'eau. La filtration et la recristallisation dans le méthanol permettent d'obtenir le 1-amino-2-
<EMI ID=317.1>
On traite 4,1 g de ce dernier produit dans 60 ml de métha-
<EMI ID=318.1>
poudre de fer sous reflux. Après 2 heures, on ajoute 1,25 g de sulfate ferreux et 3,3 g de poudre de fer, on poursuit le chauffage pendant 4 heures, puis on verse le mélange dans 600 ml de tétrahydrofuranne chaud, on filtre, on évapore, le filtrat et on ob-
<EMI ID=319.1>
<EMI ID=320.1>
17 ml d'eau et 1 ml d'acide acétique avec 3,5 S de 1,3-bis-(métho-
<EMI ID=321.1>
a <EMI ID=322.1>
<EMI ID=323.1>
forme, 120 ml de méthanol et 2 ml d'acide acétique avec 0,75 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85 % à une température de 0[deg.]C. On agite la solution pendant 1 heure, puis on extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche la solution chloroformée sur sulfate de sodium, on évapore, on re-
<EMI ID=324.1>
sulfinyl-2-carbométhoxyaminobenzimidazcle.
EXEMPLE 34
On traite sous reflux, pendant 1 heure, un mélange de 5 g de 2-nitro-5-chloraniline et 7s5 g de sulfure de sodium monohydraté dans 25 ml d'éthanol et 25 ml d'eau, on dilue avec de l'eau jusqu'à un volume total d'environ 150 ml, on filtre pour éliminer une petite quantité d'impuretés/insolubles, on traite le filtrat avec 2,5 ml d'acide acétique et on sépare par filtration la 2nitro-5-mercapto-aniline.
<EMI ID=325.1>
20 ml de DMF avec 0,5 g d'hydrure de sodium à 1CO % et on ajoute 2,2 g de thiocyanave de chlorométhyle à la solution. Après 30 minutes à une température de 20-25[deg.]C, on dilue la solution avec de l'eau, on extrait avec du chloroforme, on élimine ce dernier et .on obtient ainsi le 1-amino-2-nitro-5-(thiocyanatométhyltbio)benzène.
On traite ce composé pendant 15 minutes dans un mélange bouillant de 50 ml de méthanol, 50 ml d'eau, 12 g de carbonate de sodium et 12 g d'hydrosulfit, sodique. On concentre le mélange, on dilue avec de l'eau, on extrait soigneusement avec du chloroforme, on évapore ce dernier et on obtient le 1,2-diamino-4-(thiocyanatométhylthio)-benzène.
On traite un mélange de 2,6 g de ce dernier composé, 2,6 �
<EMI ID=326.1>
acétique avec 40 ml d'une solution aqueuse d'éthanol à 50 % sous reflux pendant 4 heures, on filtre le mélange refroidi et on ob-
<EMI ID=327.1>
dazole qu'on peut recristalliser à partir d'un mélange de méthanol et de chloroforme.
<EMI ID=328.1>
50 ml de chloroforme et 10 ml d'acide acétique, on traite la solution à une température de -30 à -20[deg.]C avec une solution de 0,62
<EMI ID=329.1>
laisse revenir lentement à la température ambiante, on attend 15 heures, on élimine le solvant sous vide et on traite le résidu avec une solution diluée de bicarbonate de potassium. On sépare par filtration le 5(6)-thiocyanato-méthylsulfinyl-2-carbométhoxy-
<EMI ID=330.1>
de méthanol et de chloroforme.
Dans certains des exemples ci-dessus, des séquences spécifiques de réactions ont été appliquées, dans un sens général, à la préparation d'autres composés similaires ou apparentés. Il convient cependant do faire remarquer que, pour chaque composé qui
<EMI ID=331.1>
peut être nécessaire ou souhaitable d'utiliser des solvants, des milieux de réaction, des milieux de recristallisation, des durées de réaction ou des températures, etc, autres que ceux qui ont été indiqués à propos de la séquence considérée. De plus, la séquence ou la façon de préparer certains composés dépendra notaient de la disponibilité des matières premières nécessaires et de la facilité avec laquelle on peut les préparer, ainsi que de la réactivité de ces matières. Toutes ces modifications sont parfaitement à la portée de l'homme de l'art et peuvent être aisément déduites
<EMI ID=332.1>
Par ailleurs, il va de soi qu'on peut apporter diverses modifications aux modes de mise en oeuvre qui ont été décrits, concernant les procédés et les matières, sans sortir pour cela du ca-dre de l'invention.
<EMI ID=333.1>
1. Composé anthelminthique et antifongique, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule :
<EMI ID=334.1>
<EMI ID=335.1>
<EMI ID=336.1> �
0, S, S ou S , R' est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 ato-
<EMI ID=337.1>
<EMI ID=338.1>
<EMI ID=339.1>
cycloalkyle de 3 à 7 atomes de carbone, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur de 3 à 6 atomes de carbone, aralkyle ou aryle et R5 est un radical alcényle inférieur, alcynyle inférieur ou aralkyle, la substitution R étant en position 5(6); ou par un sel
<EMI ID=340.1>