BE833063A

BE833063A - N - acylamino - alpha - arylacetamido - cephalosporines

Info

Publication number: BE833063A
Application number: BE159734A
Authority: BE
Inventors: H Yamada; K Okamura; H Tobiki; N Tanno; K Shimago; T Nakagome; Etc
Priority date: 1974-09-06
Filing date: 1975-09-04
Publication date: 1976-03-04
Also published as: ZA755654B; CS205005B2; JPS5132576A; JPS5443516B2; CS205006B2

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
La présente invention concerne une nouvelle céphalo- 

  
sporine, ainsi que son procédé de préparation. Plus particulièrement, 

  
 <EMI ID=3.1> 

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle A, R et X ont les significations indiquées ci-après ; l'in- 

  
vention concerne également les sels non toxiques et pharmaceutiquement  acceptables de cette nouvelle céphalosporine, ainsi que leur procédé de préparation.

  
On sait que des composés de la série des céphalosporines tels que la céphalothine et la céphazoline, sont très efficaces et largement utilisés comme agents chimiothérapeutiques pour les maladies infectieuses provoquées par les bactéries gram-positives ou gram-négatives.

  
Toutefois, ces composés de la série des céphalosporines n'exercent aucun effet sur les maladies infectieuses provoquées par la souche Pseudomonas aeruginosa qui s'est de plus en plus répandue au cours des dernières années et dont le traitement est souvent très difficile. Actuellement, il n'existe pas encore dans le commerce des composés de la série des céphalosporines efficaces contre la souche Pseudomonas aeruginosa .

  
En conséquence, dans une de ses formes de réalisation, la présente invention fournit des composés répondant à la formule (1) :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle A représente un noyau hétéro-aromatique monocyclique ou polycyclique contenant au moins un atome d'azote comme hétéro-atome et pouvant être substitué une ou plusieurs fois, R représente un groupe phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi le groupe comprenant un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe uréido et un groupe hydroxyméthyle, tandis que X représente un groupe -OCOCH3 ou un groupe -S-Het où Het représente un

  
noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le groupe comprenant les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ce noyau pouvant être substitué une ou plusieurs fois, de même que les sels non toxiques et pharmateutiquement acceptables de ces composés, utiles comme agents antimicrobiens. 

  
Sous un. autre aspect, l'invention fournit une com-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
ou un sel non toxique et pharmaceutiquement acceptable de ce composé (I) comme ingrédient actif.

  
Sous un autre aspect encore, l'invention fournit un

  
 <EMI ID=7.1> 

  
sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.

  
Dans la formule (I), A représente un noyau hétéroaromatique monocyclique ou polycyclique contenant au moins un atome d'azote comme hétéro-atome ; on mentionnera, par exemple, la quinoléine, l'isoquinoléine, la cinnoline, la naphtyridine, la quinoxaline, la pyrazolopyridine, la pyridopyrazine, la thiazolopyrimidine, la pyridopyrimidine, la pyridine, la pyrimidine, la pyridazine, la triazine, la pyrazine et analogues . Ces noyaux hétérocycliques peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcanoyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, un groupe alkyl inférieur-thio, un groupe mercapto, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur -méthyle, un groupe cyano, un. groupe nitro, un groupe alkyl inférieur-sulfonyle,

  
un groupe arylsulfonyle, un groupe sulfamoyle, un groupe carbamoyle,

  
un groupe aryloxycarbonylamino, un groupe acétoacétylarnino, un

  
groupe alkyl inférieur-amino, un groupe dialkyl inférieur-amino, un

  
 <EMI ID=8.1> 

  
férence, un groupe phényle substitué de formule :

  

 <EMI ID=9.1> 
 

  
dans laquelle R, représente un groupe uréido, un groupe hydroxy,

  
 <EMI ID=10.1> 

  
sentent chacun un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor, un atome d'iode, un groupe nitro, un groupe di-alkyl inférieur-amino, un groupe alcanoyl inférieuramino, un groupe amino, un groupe hydroxy, un groupe alcanoyl inférieur-oxy, un grcupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe sulfamyle ou analogues.

  
 <EMI ID=11.1> 

  
ou un groupe -S-Het dans lequel -Het représente un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant 1 à 4 hétéro-atomes choisis parmi le groupe comprenant les atomes d'azote, d'oxygène

  
et de soufre . Le noyau hétérocyclique peut être substitué par un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe mercapto ou un groupe hydroxyméthyle . Parmi les noyaux hétérocycliques appropriés, il y a, par

  
 <EMI ID=12.1> 

  
thiadiazol-5-yle, le groupe 1, 2, 3-triazol-5-yle, le groupe 1,2,4triazol-3-yle, le groupe tétrazol-5-yle, le groupe 2-méthyl-tétrazol5-yle, le groupe 2-mercapto-l,3,4-thiadiazol-5-yle, le groupe 2hydroxyméthyl-l,3,4-oxadiazol-5-yle, le groupe 2-hydroxyméthyll,3,4-thiadiazol-5-yle, le groupe 2-aminométhyl- 1, 3, 4-thiadiazol5-yle, le groupe 3-hydroxypyridazin-6-yle, le groupe 1,3,4thiadiazol-5-yle, le groupe 2-méthylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yle et analogues.

  
Parmi les sels non toxiques et pharmaceutiquement

  
 <EMI ID=13.1> 

  
de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, de triéthylamine, de diéthanolamine, de morpholine, de procaihe, de L-arginine, de

  
L -lysine et analogues. 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
carbone asymétrique et, par conséquent, il y a deux isomères optiquement actifs . Ces deux isomères (diastéréoisomère dextrogyre et diastéréoisomère lévogyre), de même que la forme dextrogyrelévogyre rentrent dans le cadre de la présente invention, mais le diastéréoisomère dextrogyre est préféré.

  
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "groupe alkyle inférieur ", désigne, de préférence, une fraction alkyle ou un groupe alkyle à chaule droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone.

  
L'expression "groupe alcoxy inférieur" désigne, de préférence, une fraction ou un groupe alcoxy à chaine droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone.

  
L'expression "groupe alcanoyle inférieur" désigne, de préférence, une fraction ou un groupe alcanoyle contenant 2 à 5 atomes de carbone.

  
L'expression "atome d'halogène" désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

  
L'expression "groupe aryle" englobe, de préférence, un groupe phényle et un groupe pyridyle, tandis que l'expression "groupe arylsulfonyle" englobe, de préférence, un groupe phénylsulfonyle et un groupe pyridylsulfonyle .

  
L'expression "groupe aryloxycarbonylamino" englobe,

  
 <EMI ID=15.1> 

  
L'expression "groupe haloalkyle" désigne un groupe alkyle substitué par un. atome d'halogène et contenant 1 à 4 atomes de carbone.

  
L'expression "groupe alcényle inférieur" englobe, de préférence, un groupe alcényle contenant jusqu'à 4 atomes de carbone. 

  
L'expression "groupe cycloalkyle" désigne un groupe cycloalkyle contenant 3 à 6 atomes de carbone.

  
 <EMI ID=16.1> 

HO-A-COOH (II)

  
dans laquelle A a la signification définie ci-dessus, ou un de ses dérivés réactifs,

  
avec un composé de formule (III) 

  

 <EMI ID=17.1> 


  
dans laquelle R et X ont les significations définies ci-dessus, ou

  
encore un de ses sels ou dérivés et, lorsque X représente un groupe
-OCO.CH3, en soumettant, au besoin, le produit obtenu à une réaction  complémentaire avec un composé de formule SH.-Het dans laquelle  Het a la signification définie ci-dessus, pour transformer X en un  groupe -S-Het.

  
En ce qui concerne plus particulièrement le procédé,

  
parmi les solvants inertes pouvant être utilisés dans la réaction entre

  
 <EMI ID=18.1> 

  
polaires tels que le dichlorométhane, le chloroforme, l'acétone, le  tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétonitrile, la méthyi-isobutyl-  cétone, l'alcool éthylique, le diméthylformamide, le diméthylacétamide,  le diméthylsulfoxyde, le nitrométhane, le triamide hexaméthylphospho-  rique, le sulfolane et analogues, les solvants non polaires tels que 

  
le benzène, le toluène, l'éther de pétrole, le n-hexane et analogues,  ainsi que leurs mélanges. Ces solvants peuvent être utilisés en  combinaison avec l'eau. 

  
 <EMI ID=19.1>  

  
 <EMI ID=20.1> 

  
réactifs d'un groupe carboxy, par exemple, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un azolide d'acide, un ester actif, un azide d'acide et analogues. En ce qui concerne plus particulièrement ces dérivés réactifs, on mentionnera, par exemple, les anhydrides d'acides mixtes ou les anhydrides d'acides symétriques avec des acides tels que les acides dialkyl-phosphoriques, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphényl-phosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, les acides phosphoriques halogénés, les acides dialkylphosphoreux, l'acide méthane-sulfonique, l'acide toluène-sulfonique, l'acide naphtalène-sulfonique, les carbonates d'alkyle, les acides carboxyliques aliphatiques (par exemple, l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutanoique), les azolides d'acides avec l'imidazole, les imidazoles substitués, le diméthylpyrazole,

   le triazole et analogues, de même que les ,esters actifs tels que l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester vinylique, l'ester propargylique, l'ester p-nitrophénylique,

  
 <EMI ID=21.1> 

  
pentachlorophénylique, l'ester méthane-sulfonylphénylique, le thioester p-nitrophénylique, le thioester carboxyméthylique, l'ester pyridylique, l'ester pipéridylique, le thioester 8-quinolylique, ainsi

  
 <EMI ID=22.1> 

  
succinimide ou le N-hydroxyphtalimide.

  
En outre, lorsqu'on utilise les composés de formule

  
 <EMI ID=23.1>   <EMI ID=24.1> 

  
Comme on l'a indiqué ci-dessus, suivant la présente invention, on peut utiliser les agents d'amidation que l'on emploie généralement dans le domaine de la chimie des peptides, des pénicillines et des céphalosporines .

  
Parmi les sels des composés de formule (III), il y a, par exemple, les sels de métaux alcalins ou les sels de métaux

  
 <EMI ID=25.1> 

  
calcium, etc .) d'acides de formule (III), les sels d'amines organiques
(par exemple, les sels de triméthylamine, de triéthylamine, de quinoléine, de collidine, etc.) des acides de formule (III), de même que les sels d'acides sulfoniques organiques (par exemple, les sels de l'acide toluène -sulfonique, de l'acide naphtalène-sulfonique, de l'acide tétraline-sulfonique, etc.) des acides de formule (III). Parmi les dérivés des composés de formule (III), il y a, par exemple, les dérivés carboxy dans lesquels le groupe carboxy est protégé par estérification ou par amidation ou dans lesquels ce groupe se présente sous forme de son anhydride.

  
 <EMI ID=26.1> 

  
la réaction d'acylation dans des conditions modérées, par exemple, par une solvolyse telle qu'une hydrolyse et une alcoolyse, une hydrogénàtion catalytique, une réduction, une oxydation, une réaction de substitution nucléophile, une réaction photochimique ou une réaction enzymatique.

  
Parmi les groupes formés par des groupes carboxy protecteurs appropriés, il y a, par exemple, un ester silylique, un ester d'étain organique, un ester toluène -sulfonyl-éthylique, un ester p-nitrobenzylique, un ester benzylique, un ester phénacylique, un ester 2-furylméthylique, un ester diphénylméthylique, un ester diphénylméthylique substitué, un ester p-méthoxybenzylique, un ester tritylique, un ester benzoyloxyméthylique, un ester alcanoyl inférieuroxyméthylique, un ester diméthylméthylène-amino, un ester p-nitro-phénylique, un ester méthylsulfonylphénylique, un ester méthylthiophénylique, , un ester t-butylique, un ester 4-picolylique, un ester iodoéthylique, un ester trichloréthylique, un ester phtalimidométhylique, un ester 3,4-diméthoxybenzylique, un ester 3, 5-diméthylber_zylique, un ester 2-nitrobenzylique, un ester 2,2'-dinitrobenzylique,

   un groupe acétyloxycarbonyle, un ester trichloréthylique,

  
un groupe

  

 <EMI ID=27.1> 


  
, un groupe -COON=CHR' (dans lequel

  
R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle), un groupe

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
chimie des peptides, des pénicillines et des céphalosporines.

  
Dans le cas de l'ester silylique, on peut soumettre d'autres substituants éventuels du composé de formule (III), par exemple, un groupe hydroxy ou un groupe amino, à une sylylation.

  
Dans le cas de ces dérivés des composés de formule
(III), on peut également utiliser leurs sels d'acide chlorhydrique, d'acide p-toluène-sulfonique, d'acide naphtalène-sulfonique ou d'acide tétraline-sulfonique .

  
 <EMI ID=31.1> 

  
ou son dérivé réactif et une. 7-a-amino-acylamido-céphalosporine répondant à la formule (III) ou un de ses dérivés peut être effectuée

  
à n'importe quelle température et habituellement en dessous d'environ

  
 <EMI ID=32.1> 

  
En outre, on peut également préparer les composés de formule (I) dans laquelle X représente S-Het suivant la présente invention en faisant réagir une N-acylamino-a-arylacétamido-céphalosporine de formule (IV)
 <EMI ID=33.1> 
 dans laquelle A et R ont chacun les significations définies ci-dessus, avec un thiol répondant à la formule (V)

  

 <EMI ID=34.1> 


  
dans laquelle Het a la signification définie ci-dessus.

  
Lors de la préparation, on peut adopter différents procédés bien connus (comme décrit dans les publications de Brevets

  
 <EMI ID=35.1> 

  
acylamino-carboxylique de formule (VI)

  

 <EMI ID=36.1> 


  
dans laquelle A et R ont chacun les significations définies ci-dessus,  ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule (VII)

  

 <EMI ID=37.1> 


  
dans laquelle X a la signification définie ci-dessus, ou un de ses

  
 <EMI ID=38.1> 

  
soumettre, au besoin, le produit réactionnel obtenu à une réaction complémentaire avec un thiol hétérocyclique de formule (V)

  

 <EMI ID=39.1> 


  
dans laquelle Het a la signification définie ci-dessus.

  
On peut aisément préparer les composés de formule (III) par les procédés décrits, par exemple, dans les Brevets des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.634.416 et 3.634.418, le Brevet Hollandais n[deg.] 70/05519, le Brevet Canadien n[deg.] 873869, la publication de Brevet Japonais n[deg.] 14457/1971 et les demandes de Brevets Japonais n[deg.] 49983/1974, 1.2579/1972, 31689/1974, 54393/ 1974 et
49984/1974. 

  
A présent, on a trouvé que les nouvelles céphalo-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
antimicrobienne contre les bactéries gram-positives et gramnégatives avec d'excellentes propriétés pharmacocinétiques et qu'elles étaient utiles comme agents chimiothérapeutiques pour les maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux, y compris la volaille et le bétail. Par exemple, les composés

  
 <EMI ID=41.1> 

  
contre des bactéries vis-à-vis desquelles les composés connus

  
de la série des céphalosporines ne sont guère efficaces, par exemple, Pseudomonas aeruginosa, de même que Enterobacter aerogeneus, Serratia et Proteus indole-positifs . Les céphalosporines de formule (I) qui, d'une manière caractéristique, comportent un groupe phényle substitué par au moins un groupe uréido, un groupe amino, un groupe hydroxyméthyle ou un groupe hydroxy représenté par R, sont beaucoup mieux réparties dans le sérum

  
et l'urine que des composés semblables ne comportant pas ces substituants .

  
Les composés de formule générale (1) peuvent être administrés par voie intramusculaire ou intraveineuse, par exemple, sous forme d'une solution, d'une suspension et analogues .

  
On peut préparer des compositions ou des préparations contenant le composé de formule générale (I) comme ingrédient actif en mélangeant le composé de formule (I) avec un ou plusieurs supports ou diluants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau.

  
Une dose habituelle du composé de formule (I) se situe entre environ 400 mg et 20 g/jour, de préférence, entre environ

  
 <EMI ID=42.1> 

  
doses multiples, pour un adulte (poids du corps : environ 60 kg).

  
Les exemples suivants sont donnés afin d'illustrer la préparation des composés de l'invention, mais ils ne limitent nullement le cadre de cette dernière. Sauf indication contraire, toutes les parties, tous les pourcentages, tous les rapports et analogues sont en poids. 

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=43.1> 

  
a-p-uréidophénylacétamido ] -céphalosporanique.

  

 <EMI ID=44.1> 


  
Tout en agitant, à une solution de 4,63 g d'acide

  
 <EMI ID=45.1> 

  
2,02 g de triéthylamine dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine3-carboxylique. Après avoir fait réagir le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, on y ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de. sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml de dichlorométhane et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux.

  
On recueille les cristaux par filtration et on les lave avec de l'éther diéthylique. On dissout le produit obtenu dans l'eau et, tout en refroidissant à la glace, on règle la solution à un pH de 2 en y ajoutant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N avec agitation. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2,6 g du composé repris sous rubrique.

  
On dissout l'acide libre ainsi obtenu dans du diméthylformamide et on y ajoute une quantité équimolaire de 2-éthylhexanoate de sodium, puis de l'éther diéthylique, afin de déposer des cristaux. De la sorte, on obtient le sel de sodium du composé repris sous rubrique .

  
De la même manière qu'à l'exemple 1, on effectue la synthèse des composés suivants : 

  

 <EMI ID=46.1> 
 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=48.1> 

  
et de 2,02 g de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane puis, tout en agitant, on y ajoute 2, 45 g du chlorhydrate de chlorure d'acide

  
 <EMI ID=49.1> 

  
dant 20 minutes, on ajoute 1,01 g de triéthylamine et 30 ml de diméthylformamide, puis on fait réagir le mélange pendant 15 heures à la même température et avec agitation, On sépare la matière insoluble par filtration et on extrait le filtrat avec trois portions de 30 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On refroidit l'extrait aqueux avec de la glace et, tout en agitant, on le règle à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2,4 g du composé repris sous rubrique. En outre, on transforme le produit en son sel de sodium en adoptant un procédé classique.

  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=50.1> 

  

 <EMI ID=51.1> 
 

  
Tout en agitant à la température ambiante (environ

  
 <EMI ID=52.1> 

  
ajoute 1, 78 g de carbonyl-diimidazole et on agite le mélange pendant
30 minutes. Ensuite, on y ajoute 4, 63 g d'acide 7-(D-a-amino-puréidophénylacétamido)-céphalosporanique et 2 g de triéthylamine, puis on fait réagir le mélange pendant 3 heures à la température ambiante avec agitation. A la solution réactionnelle, on ajoute 3,64 g d'une solution de 2-éthylhexanoate de sodium à 50% dans du n-butanol et on agite le mélange pendant 10 minutes . On verse la solution réactionnelle dans de l'acétone et, par filtration, on recueille les cristaux déposés. On dissout les cristaux dans l'eau et on refroidit la solution obtenue avec de la glace puis, tout en agitant, on la règle à. un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N.

   Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 3 g du composé repris sous rubrique. On transforme le composé en son sel de sodium en adoptant un procédé classique.

EXEMPLE 12

  
Préparation d'acide 7- [D-a-(4-hydroxypyridine-3-carboxyamido)-a-
(p-uréidophényl)-acétamido]-3-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique. 

  

 <EMI ID=53.1> 


  
A un mélange de 5,35 g d'acide 7-(D-a-amino-p-uréido-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
céphem-4-carboxylique, de 2,02 g de triéthylamine et de 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique. Après avoir fait réagir le mélange pendant 3 heures à la température ambiante avec agitation, on y ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml d'acétone et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on

  
 <EMI ID=55.1> 

  
en refroidissant à la glace, on règle la solution obtenue à un pH de 

  
2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 3,2 g du composé repris sous rubrique. En outre,

  
 <EMI ID=56.1> 

  
classique.

  
EXEMPLE 13

  
 <EMI ID=57.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique .

  
De la même manière qu'à l'exemple 12, on obtient le composé repris sous rubrique en utilisant l'acide 7-(D-a-amino-p-  uréidophénylacétamido)-3-(l-méthyltétrazol-5-yl)-thiométhyl-3-  céphem-4-carboxylique . 

  
De la même manière, on effectue la synthèse des composés suivants :

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  

 <EMI ID=59.1> 
 

  

 <EMI ID=60.1> 
 

  

 <EMI ID=61.1> 


  
EXEMPLE 30

  
 <EMI ID=62.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique .

  

 <EMI ID=63.1> 


  
Pendant 6 heures, on agite, à 60 [deg.]C, un mélange de

  
 <EMI ID=64.1> 

  
phényl)-acétamido ]-céphalosporanate de sodium, de 0, 20 g de bicarbonate de sodium, de 0,36 g de 2-méthyl-5-mercapto-1,3,4-thia-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
NaHPO, 0, 1 N ; 2:1 en volume ; pH - 6, 3). Ensuite, on refroidit la solution avec de la glace et on l'acidifie à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 0, 62 g du composé repris sous rubrique . En outre, on transforme le composé en son sel de sodium en adoptant un procédé classique. 

  
Les composés des exemples 15, 16, 20, 22 et 26 sont également obtenus de la même manière qu'à l'exemple 30.

  
De la même manière que celle décrite dans les exemples 1 à 12, on obtient les composés suivants :

  

 <EMI ID=66.1> 
 

  

 <EMI ID=67.1> 
 

  

 <EMI ID=68.1> 
 

  

 <EMI ID=69.1> 


  
EXEMPLE 50

  
 <EMI ID=70.1> 

  

 <EMI ID=71.1> 


  
A un mélange de 4,20 g d'acide 7-(D-a-p-aminophényl-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare

  
la matière insoluble par filtration et, au filtrat, on ajoute 100 ml de dichlorométhane et 300 ml d'éther diéthylique . Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite . De la sorte, on obtient 4,7 g du sel de triéthylamine du composé repris sous rubrique.

  
On dissout ce composé dans du diméthyüormamide et,

  
à la solution obtenue, on ajoute du 2-éthylhexanoate de sodium en une quantité molaire égale à 1,1 fois celle du composé repris sous rubrique. 

  
En ajoutant encore de l'acétone à la solution, le sel de sodium

  
du composé repris sous rubrique se sépare sous forme de cristaux.

EXEMPLE 51

  
 <EMI ID=73.1> 

  
m-aminophénylacétamido ]-céphalosporanique.

  

 <EMI ID=74.1> 


  
A un mélange de 4,20 g d'acide 7-[D-a-m-amino-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
et de 50 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante.

  
Ensuite, on ajoute 1, 66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on ajoute encore 100 ml de dichlorométhane et 200 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore sous pression réduite. De la sorte, on obtient 4,5 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.

EXEMPLE 52

  
 <EMI ID=76.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique .

  

 <EMI ID=77.1> 
 

  
On obtient le composé repris sous rubrique de la même manière que celle décrite à l'exemple 1, avec cette excep-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
xylique .

  
Comme décrit dans les exemples 50 à 52, on effectue la synthèse des composés suivants : 

  

 <EMI ID=79.1> 
 

  

 <EMI ID=80.1> 
 

  
EXEMPLE 64

  
 <EMI ID=81.1> 

  

 <EMI ID=82.1> 


  
 <EMI ID=83.1> 

  
céphalosporanique, , de 0,368g de bicarbonate de sodium, de 0, 32 g de 2-mercapto-l,3,4-thia-

  
 <EMI ID=84.1> 

  
20 ml d'éthanol et on maintient le mélange à 0-5[deg.]C pendant une nuit. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche sur du gel de silice et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 1,05 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.

  
Comme décrit dans les exemples 50 à 52 et 64, on obtient les composés suivants : 

  

 <EMI ID=85.1> 
 

  

 <EMI ID=86.1> 
 

  

 <EMI ID=87.1> 
 

  

 <EMI ID=88.1> 

EXEMPLE 88

  
Préparation d'acide 7-[DL-a-(4-hydroxypyridine-3-carbonamido)-ap-hydroxyméthylphénylacétamido ]-céphalosporanique.

  

 <EMI ID=89.1> 
 

  
Tout en refroidissant à la glace et en agitant, à une

  
 <EMI ID=90.1> 

  
céphalosporanique et de 2,02 g de triéthylamine dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique et 40 ml de diméthylformamide, puis on agite le mélange pendant 30 minutes à la même température.

  
Après avoir soumis le mélange à une réaction complémentaire pendant 2 heures à la température ambiante et avec agitation, on ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 100 ml de dichlorométhane et 200 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite . De la sorte, on obtient

  
4 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.

  
EXEMPLE 89 

  
 <EMI ID=91.1> 

  

 <EMI ID=92.1> 


  
A une solution de 4,35 g d'acide 7-[DL-a-p-hydroxyméthylphénylacétamido]-céphalosporanique et de 2,02 g de triéthylamine dans 60 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,87 g d'ester de

  
 <EMI ID=93.1> 

  
xylique et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare la matière insoluble par filtration et, au filtrat, on ajoute 100 ml de dichlorométhane et 350 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 4,2 g du sel de triéthylamine du composé repris sous rubrique.

  
On transforme ce composé en son sel de sodium en adoptant un procédé classique.

EXEMPLE 90

  
Préparation d'acide 7-[DL-a-(4-hydroxypyridine-3-carbonamido)-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
5-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

  

 <EMI ID=95.1> 


  
Tout en agitant, à une solution de 5,07 g d'acide

  
 <EMI ID=96.1> 

  
de triéthylamine dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 2, 36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3carboxylique et on fait réagir le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et avec agitation. Ensuite, on ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml d'acétone et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 4,8 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.

  
De la même manière que celle décrite dans les exemples 88 à 90, on effectue la synthèse des composés suivants : 

  

 <EMI ID=97.1> 
 

  

 <EMI ID=98.1> 


  
EXEMPLE 101

  
 <EMI ID=99.1> 

  

 <EMI ID=100.1> 
 

  
Pendant 5,5 heures, à une température de 50 à
60" C, on agite un mélange de 3,03 g d'acide 7-[DL-a-(4-hydroxy-

  
 <EMI ID=102.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
céphalosporaniqùe, de 0, 92 g de bicarbonate de sodium, de 0, 90 g de 2-méthyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazole et de 60 ml d'un tampon de

  
recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2, 5 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique .

  
Les composés des exemples 91, 94 et 98 sont obtenus de la même manière que celle décrite à l'exemple 101.

  
De la même manière que celle décrite dans les exemples 88 à 90, on obtient les composés suivants :

  

 <EMI ID=103.1> 
 

  

 <EMI ID=104.1> 
 

  

 <EMI ID=105.1> 


  
EXEMPLE 113

  
 <EMI ID=106.1> 

  
p-hydroxyphénylacétamido ]-céphalosporanique .

  

 <EMI ID=107.1> 


  
Tout en refroidissant à la glace et en agitant, à un

  
mélange de 4,21 g d'acide 7-[D-a-p-hydroxyphénylacétamido]-céphalosporanique, de 60 ml de dichlorométhane et de 2,02 g de triéthylamine,

  
on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique et 30 ml de diméthylformamide, puis on agite

  
le mélange pendant 30 minutes à la même température . Après avoir

  
soumis le mélange à une réaction complémentaire pendant 2 heures à

  
la température ambiante et avec agitation, on ajoute 1, 66 g de 2-éthyl-  hexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml j  de dichlorométhane et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des :; cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les laye 

  
 <EMI ID=108.1>  on refroidit la solution obtenue avec de la glace et, tout en agitant, on l'acidifie à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2,1 g du composé repris sous rubrique. On ajoute l'acide libre ainsi obtenu à 13 ml de diméthylformamide et on y ajoute 1, 1 équivalent molaire de 2-éthylhexanoate de sodium. En ajoutant encore du dichlorométhane et de l'acétone pour déposer des cristaux, on obtient 1, 9 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique sous forme de cristaux.

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple
113, on obtient les composés suivants :

  

 <EMI ID=109.1> 
 

  

 <EMI ID=110.1> 


  
EXEMPLE 120 

  
 <EMI ID=111.1> 

  

 <EMI ID=112.1> 


  
A une solution de 4, 21 g d'acide 7-[D-a-p-hydroxy-  phénylacétamido]-céphalosporanique et de 1,975 g de triéthylamine dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute 2,87 g d'ester de N-

  
 <EMI ID=113.1> 

  
xylique, puis on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante. On sépare la Entière insoluble par filtration et, au

  
1 filtrat, on ajoute 80 ml de dichlorométhane et 350 ml d'éther diéthylique. Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 4, 4 g du sel de triéthylamine du composé repris sous rubrique. On transforme ce composé en son sel de sodium en adoptant un procédé classique.

EXEMPLE 121

  
 <EMI ID=114.1> 

  
namido)- a-p -hydroxyphénylacétamido ] -céphalosporanique.

  
Tout en agitant, à une solution refroidie à la glace et constituée de 4, 21 g d'acide 7-[D-a-p-hydroxyphénylacétamido]céphalosporanique et de 2,02 g de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute 2, 45 g du chlorhydrate de chlorure d'acide 4-hydroxy-1,5-naphtyridine-3-carboxylique, puis on agite le mélange pendant 20 minutes . Ensuite, on ajoute 1,01 g de triéthylamine et on fait réagir le mélange pendant 3 heures à la même température. On sépare la matière insoluble par filtration et on extrait le filtrat avec trois portions de 20 ml d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On refroidit l'extrait aqueux avec de la glace et, tout en agitant, on l'acidifie à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N.

   Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau, avec du méthanol, puis avec de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2, 2 g du composé repris sous rubrique . On transforme ce composé en son sel de sodium en utilisant du 2-éthylhexanoate de sodium.

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple
120, on effectue la synthèse des composés suivants : 

  

 <EMI ID=115.1> 


  
EXEMPLE 124

  
 <EMI ID=116.1> 

  
a-p-hydroxyphénylacétamido ]-céphalosporanique.

  

 <EMI ID=117.1> 


  
Tout en agitant à la température ambiante, on dissout 1,90 g d'acide 4-hydroxycinnoline-3-carboxylique dans 60 ml de diméthylformamide sec puis, tout en agitant pendant 30 minutes, on y ajoute 1, 78 g de carbonyldiimidazole. Ensuite, on y ajoute 4,21 g

  
 <EMI ID=118.1>  1,8 g de triéthylamine, puis on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Ensuite, tout en agitant pendant 10 minutes, on ajoute 3,64 g d'une solution de 2-éthylhexanoate de

  
 <EMI ID=119.1> 

  
nelle dans de l'acétone et, par filtration, on recueille les cristaux  déposés . On dissout les cristaux dans de l'eau, on refroidit la solution obtenue avec de la glace et, tout en agitant, on la règle

  
à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N.

  
Par filtration, on recueille les cristaux déposés et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 3,2 g du composé repris sous rubrique. On transforme le composé obtenu en son sel de sodium en utilisant du 2-éthylhexanoate de sodium.

EXEMPLE 125

  
 <EMI ID=120.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique.

  

 <EMI ID=121.1> 


  
Tout en refroidissant à la glace et en agitant, à

  
 <EMI ID=122.1> 

  
xylique, de 2,02 g de triéthylamine et de 80 ml de diméthylformamide , on ajoute 2,36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique et on agite le mélange pendant 30 minutes à la même température. Après avoir soumis le mélange à une réaction complémentaire pendant 2 heures à la température ambiante avec agitation, on ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium et, après 10 minutes, on y ajoute encore 200 ml d'acétone et 100 ml d'éther diéthylique pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration et on les lave avec de l'éther diéthylique. On dissout les cristaux dans l'eau, on refroidit la solution obtenue avec de la glace et on l'acidifie à un pH de 2 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N.

   Par filtration, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 2,6 g du composé repris sous rubrique.

  
A la température ambiante, on agite un mélange

  
 <EMI ID=123.1> 

  
2, 02 g de triéthylamine et de 80 ml de diméthyl-sulfoxyde, puis on y ajoute 2, 36 g d'ester de N-hydroxysuccinimide d'acide 4-hydroxypyridine-3-carboxylique. Après avoir agité le mélange pendant
30 minutes, on ajoute 1,66 g de 2-éthylhexanoate de sodium à la solution réactionnelle et, après 10 minutes, on y ajoute encore

  
2 litres d'acétone pour déposer des cristaux. On recueille les cristaux par filtration, on les lave avec de l'acétone et de l'éther diéthylique et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite. De la sorte, on obtient 5,2 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.

EXEMPLE 126

  
 <EMI ID=124.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique .

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple 125, on obtient le composé repris sous rubrique en utilisant l'acide

  
 <EMI ID=125.1>  

  
De la même manière, on obtient les composés suivants :

  

 <EMI ID=126.1> 
 

  

 <EMI ID=127.1> 


  
EXEMPLE 135

  
 <EMI ID=128.1> 

  

 <EMI ID=129.1> 
 

  
Pendant 5,5 heures, à une température de 50 à
60[deg.]C, on agite un mélange de 1,18 g d'acide 7-[D-a-(4-hydroxy-

  
 <EMI ID=130.1> 

  
tion, on recueille les cristaux déposés, on les lave avec de l'éthanol et on les sèche sur du pentoxyde de phosphore et sous pression réduite . De la sorte, on obtient 1 g du sel de sodium du composé repris sous rubrique.

  
Les composés des exemples 125, 127 et 128 sont obtenus de la même manière que celle décrite à l'exemple 135.

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple
120, on effectue la synthèse des composés suivants :

  

 <EMI ID=131.1> 
 

  

 <EMI ID=132.1> 
 

V

  
De la même manière que celle décrite à l'exemple
125, on effectue la synthèse des composés suivants :

  

 <EMI ID=133.1> 
 

  

 <EMI ID=134.1> 
 

  

 <EMI ID=135.1> 
 

  

 <EMI ID=136.1> 
 

  

 <EMI ID=137.1> 
 

  

 <EMI ID=138.1> 
 

  
On effectue des essais d'activité antimicrobienne sur les composés obtenus dans les exemples précités . Les résultats obtenus sont repris dans le tableau ci-après. 

  

 <EMI ID=139.1> 


  

 <EMI ID=140.1> 
 

  

 <EMI ID=141.1> 
 

  

 <EMI ID=142.1> 
 

  

 <EMI ID=143.1> 
 

  

 <EMI ID=144.1> 
 

  

 <EMI ID=145.1> 
 

  

 <EMI ID=146.1> 
 

  

 <EMI ID=147.1> 
 

  

 <EMI ID=148.1> 
 

  

 <EMI ID=149.1> 
 

  

 <EMI ID=150.1> 


  

 <EMI ID=151.1> 
 

  
Bien que l'invention ait été décrite en détail et en se référant à ses formes de réalisation spécifiques, l'homme de métier comprendra que diverses modifications peuvent y être apportées sans se départir de son esprit et de son cadre. 

REVENDICATIONS

  
1. Composé répondant à la formule (I)

  

 <EMI ID=152.1> 


  
dans laquelle A représente un noyau hétéro-aromatique monocyclique ou polycyclique contenant un ou plusieurs atomes d'azote comme hétéro-atome, ce noyau pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants en plus du groupe hydroxy, R représente un groupe phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi le groupe comprenant un groupe hydroxy, un groupe amino, un groupe hydroxyméthyle et un groupe uréido, tandis que X représente un groupe -OCOCH3 ou un groupe -5-Het où Het représente un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal contenant 1 à 4 hétéro-atomes choisis parmi le groupe comprenant les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, ce noyau pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants, de même que les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

Claims

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A représente un noyau quinoléine, un noyau isoquinoléine, un noyau cinnoline, un noyau naphtyridine, un noyau quinoxaline, un noyau pyrazolopyridine, un noyau pyridopyrazine, un noyau thiazolopyrimidine, un noyau pyridopyrimidine, un noyau pyridine, un noyau pyrimidine, un noyau pyridazine, un noyau triazine ou un noyau pyrazine pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant un <EMI ID=153.1> hydroxy, un groupe alcoxy (en C2-C6)-méthyle, un atome d'halogène,

<EMI ID=154.1>

nyle, un groupe phénylsulfonyle, un groupe pyridylsulfonyle, un groupe sulfamoyle, un groupe carbamoyle, un groupe phénoxycarbo-

<EMI ID=155.1>

en (C,-C/), un groupe alcényle (en C2-C6), un groupe phényle, un groupe pyridyle et un groupe cycloalkyle (en C3-C6).

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est, en outre, substitué par un ou deux substituants choisis parmi le groupe comprenant un groupe nitro, un groupe

<EMI ID=156.1>

un atome de chlore, un atome de brome, un atome de fluor, un atome d'iode, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyméthyle et un groupe sulfamyle.

4. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Het est un groupe 1-méthyltétrazol-5-yle, un groupe 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yle, un groupe l,2,3-triazol-5-yle,

<EMI ID=157.1>

5. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe phényle substitué par au moins un groupe hydroxy.

6. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe phényle substitué par au moins un groupe hydroxyméthyle . 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe phényle substitué par au moins un groupe amino.

8. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe phényle substitué par au moins un groupe uréido.

9. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule (la)

<EMI ID=158.1>

dans laquelle A représente un noyau hétéro-aromatique bivalent choisi parmi le groupe comprenant le noyau quinoléine, le noyau isoquinoléine, le noyau cinnoline, le noyau naphtyridine, le noyau quinoxaline, le noyau pyrazolopyridine, le noyau pyridopyrazine, le noyau thiazolopyrimidine, le noyau pyridopyrimidine, le noyau pyridine, le noyau pyrimidine, le noyau pyridazine, le noyau triazine et le noyau pyrazine, ce noyau pouvant être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe comprenant

<EMI ID=159.1>

sulfonyle , un groupe sulfamoyle, un groupe carbamoyle , un groupe phénoxycarbonylamino, un groupe acétoacétylamino, un groupe alkyl (en Cl-C4)-amino, un groupe di-alkyl (en Cl-C4)-amino, un <EMI ID=160.1>

chlore, un atome de brome, un atome de fluor, un atome d'iode, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyméthyle et un groupe sulfamoyle, tandis que X représente un groupe acétoxy, un groupe

<EMI ID=161.1>

un groupe l,3,4-thiadiazol-5-yle, un groupe 2-méthylamino-l,3,4thiadiazol-5-yle, un groupe 2-aminométhyl-1,3,4-thiadiazol-5-yle ou un groupe 2-hydroxyméthyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yle, de même que les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

10. Procédé de préparation d'une N-acylamino-

<EMI ID=162.1>

<EMI ID=163.1>

dans laquelle A, R et Het ont les significations définies à la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une Nacylamino-a-arylacétamido-céphalosporine de formule (IV) <EMI ID=164.1> dans laquelle A et R ont les significations définies à la revendication 1, avec un thiol de formule (V)

<EMI ID=165.1>

dans laquelle Het a la signification définie à la revendication 1.

11. Procédé de préparation d'une N-acylaminoa -arylacé tamido -céphalosporine de formule (1)

<EMI ID=166.1>

dans laquelle A, R et X ont chacun les significations définies à la revendication 1,

caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un acide carboxylique

<EMI ID=167.1>

<EMI ID=168.1>

dans laquelle A a la signification définie ci-dessus,

ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule (III)

<EMI ID=169.1>

dans laquelle R et X ont les significations définies ci-dessus, ou un de ses sels ou dérivés .

12. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'un solvant polaire, d'un solvant non polaire ou d'un mélange de ces solvants .

13. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le dérivé réactif du composé de formule (Il) est

un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, un azolide d'acide, un ester réactif ou ur azide d'acide.

14. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que le dérivé du composé de formule (III) est un composé dans lequel le groupe carboxy est protégé par un groupe pouvant être éliminé aisément.

15. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température inférieure à environ 50[deg.]C.

16. Procédé de préparation d'un composé répon-

<EMI ID=170.1>

<EMI ID=171.1>

1 dans laquelle A, R et X ont les significations définies à la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un com-

<EMI ID=172.1>

<EMI ID=173.1>

dans laquelle A et R ont les significations définies à la revendica-

tion 1, ou un de ses dérivés réactifs, avec un composé de formule (VII)

r <EMI ID=174.1> dans laquelle X a la signification définie à la revendication 1, ou un de ses dérivés.

17 . Composition pharmaceutique comprenant une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé suivant la revendication 1 ou d'un de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un support ou un diluant pharmaceutiquement acceptable.

18 . Procédé de traitement d'un patient souffrant d'une infection bactérienne, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer la composition suivant la revendication 17 au patient. Approuvé l'ajout"5 d'un mot.