BE838764A - Synthese du d1-2-amino-1-butanol - Google Patents

Synthese du d1-2-amino-1-butanol

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Description


   <EMI ID=1.1>  

  
 <EMI ID=2.1> 

  
mide, lequel est hydrolysé avec élimination appropriée de l'excès d'acétonitrile, et de 1,2-dichlorobutane, avec sans doute cyclisation et réouverture de cycle, en dl-2-amino-1-butanol, de manière appropriée sous forme du chlorhydrate. Le dl-2-amino-1-butanol a déjà plusieurs

  
 <EMI ID=3.1> 

  
qui est particulièrement acceptable pour effectuer la réaction sur la

  
 <EMI ID=4.1> 

  
Les équations peuvent être écrites de la manière suivante :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
 <EMI ID=6.1> 

  
propyl]éthanimidoyle

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1>  

  

 <EMI ID=9.1> 


  
Chlorhydrate de dl-2-amino-1-butanol

  
De manière surprenante, les meilleurs résultats sont obtenus dans la réaction sur l'acétonitrile si l'on utilise un excès d'acétonitrile. Ce composé est le composé coûteux, et l'on tente bien entendu d'utiliser une moindre quantité du composant coûteux.

  
Dans ce procédé, le chlore réagit également sur le butène-1 pour donner le 1,2-dichlorobutène. Un excès d'acétonitrile déplace la réaction vers le chlorure de N-[l-(chlorométhyl)propyl]acétimidoyle. Une certaine quantité d'eau correspondant à celle exigée

  
 <EMI ID=10.1> 

  
peut être ajoutée avant, pendant ou après l'addition du chlore et du butène au mélange réactionnel pour hydrolyser le chlorure de N-[1-(chloro-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
réaction de l'acétonitrile sur l'acide chlorhydrique formé dans l'hydrolyse est suffisamment lente pour qu'au moins 95 % de l'excès d'acétonitrile puissent être distillés sous pression réduite du mélange réactionnel, et recyclés. La récupération de l'acétonitrile sous une forme permettant le recyclage est un facteur économique essentiel permettant de rechercher un bas prix de revient.

  
Un excès trop important d'acétonitrile nécessite un réacteur de dimensions trop importantes. On peut choisir d'effectuer la réaction en continu, ce qui permet d'utiliser une unité plus petite,

  
ainsi qu'un grand excès d'acétonitrile, qui est recyclé.

  
Après élimination de l'acétonitrile, et si l'hydrolyse

  
 <EMI ID=12.1> 

  
méthyl)propyl]acétamide n'a pas été achevée durant la réaction, cette hydrolyse est achevée par addition d'eau au résidu. L'obtention du

  
 <EMI ID=13.1> 

  
base faible telle que carbonate de calcium, oxyde de calcium, hydroxyde de calcium, carbonate de sodium, bicarbonate de sodium, bicarbonate ou carbonate de potassium, carbonate de baryum, ou carbonate de strontium. 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
1-butanol. Après hydrolyse, le 1,2-dichlorobutane est éliminé par distillation sous pression réduite.

  
Après élimination de l'acétonitrile et du 1,2-di-

  
 <EMI ID=15.1> 

  
de manière à ce que les deux premières étapes soient accomplies simultanément, à ce que les quantités de chaleur dégagée soient mieux contrôlées, et à ce que les étapes de traitement soient simultanées, ce qui économise du temps et certaines opérations de manipulation. Un léger excès par rapport à la quantité calculée d'eau nécessaire à l'hydrolyse du chlorure

  
 <EMI ID=16.1> 

  
acétamide peut être ajouté après achèvement de la chloration.

  
L'acétonitrile peut être séparé du chlorure de

  
 <EMI ID=17.1> 

  
de la synthèse du chlorhydrate du dl-2-amino-1-butanol. Il est habituellement plus avantageux de séparer le 1,2-dichlorobutane après l'hydrolyse

  
 <EMI ID=18.1>  

  
Ensuite, on ajouta du méthanol au cépage

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Le 1,2-dichlorobutane est de préférence au moins partiellement éliminé par distillation sous vide lors de l'étape du

  
 <EMI ID=20.1> 

  
cations autres que l'augmentation de la dimension du réacteur, De manière appropriée, les dernières fractions de 1,2-dichlorobutane sont éliminées

  
 <EMI ID=21.1> 

  
butanol, lorsque l'acide acétique est éliminé soue former d'ester méthylique. De manière appropriée, les réactions intermédiaires condui-

  
 <EMI ID=22.1>  

  
Par dissolution dans l'alcool méthylique, ou

  
 <EMI ID=23.1> 

  
Ce procédé présente des avantages uniques et inattendue dans la présent système, car une partie du butène-1 reçoit

  
 <EMI ID=24.1> 

  
sous forme du tartrate, contenant moins de 0,01 % de dl-1-amino-2butanol, sous forme du tartrate. Si le lavage est moins poussé, cette quantité peut être portée à 0,1 %. On obtient facilement un composé dont la pureté permet l'utilisation comme produit de départ pour l'obtention

  
 <EMI ID=25.1> 

  
supplémentaire minimale.

  
La facilité de la séparation des impuretés et des sous-produits est inhabituelle, et ressort du présent système de réactions.

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. 

  
EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=26.1> 

  
On introduit 164 g, soit 4 moles, d'acétonitrile dans un ballon de Morton de 500 ml à 4 cols, taré, muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, de deux tubes d'introduction de gaz à verre fritte, d'une aiguille de seringue reliée à une pompe à seringue, et d'un réfrigérant refroidi à la glace, Le ballon est refroidi au bain

  
 <EMI ID=27.1> 

  
de butène-1. soit 1 mole, dans l'acétonitrile sous agitation convenable,

  
 <EMI ID=28.1> 

  
nément 10 g d'eau, soit 0,55 mole, avec un débit linéaire, au moyen de la pompe, durant la réaction (1 heure),

  
 <EMI ID=29.1> 

  
8 minutes, et reste constante durant la réaction. Le mélange réactionnel est agité durant 15-30 minutes supplémentaires. Le mélange réactionnel est pesé pour s'assurer que l'on a introduit les quantités convenables

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Une soudaine chute de température indique la fin de la distillation d'acétonitrile.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
traitement, dans une opération ultérieure, ou peut être purifiée avant recyclage.

  
 <EMI ID=32.1> 

  
Le résidu contenu dans le ballon, principalement du N-[l-(chlorométhyl)propyl]acétamide, est mélangé 3 de l'eau (45 g, 2,5 moles) et le mélange est porté au reflux. Le 1,2-dichlorobutane

  
 <EMI ID=33.1> 

  
tandis que le mélange est maintenu au reflux durant 2 heures. L'eau et une certaine quantité d'acide acétique (formé durant l'hydrolyse par l'eau) sont éliminées à 80[deg.]C sous la pression réduite de 15-20 mm Hg,

  
 <EMI ID=34.1> 

  
chlorhydrique concentré sont ajoutés au résidu et le mélange réactionnel est maintenu au reflux durant 2 heures. Après élimination des substances volatiles telles que H20, acétate de méthyle, etc., on obtient le chlorhydrate de dl-2-amino-1-butanol sous forme d'un produit visqueux incolore qui cristallise au repos,

  
EXEMPLE 2

  
dl-2-Amino-l-butanol

  
 <EMI ID=35.1> 

  
de l'exemple 1 sont mis en suspension dans un mélange de 100 ml de toluène et 20 ml d'isopropanol. On introduit 10,2 g, 0,6 mole, d'ammoniac anhydre

  
 <EMI ID=36.1> 

  
glace-acétone contrôle la perte en ammoniac durant la réaction. Le

  
 <EMI ID=37.1> 

  
éliminé par filtration et lavé par une faible quantité de toluène.

  
Le filtrat et les liquides de lavage sont rassembles ec les solvants sont évaporés sous pression réduite pour obtenir 21,0 g

  
 <EMI ID=38.1> 

  
sous forme d'une base libre, à partir de son chlorhydrate,

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=39.1> 

  
l'exemple 1 sont dissous dans 100 ml de méthanol anhydre. Une mole de NH3 anhydre est condensée dans cette solution en 40 minutes. On utilise  <EMI ID=40.1> 

  
n'ayant pas réagi.

  
Le mélange (42 g) cet dissous dans 120 ml de méthanol

  
 <EMI ID=41.1> 

  
est lavé quatre fais par du méthanol froid, puis séché sous atmosphère inerte. Le ael est obtenu nous forme d'un produit solide cristallin inco-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.769.347. 

  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=43.1> 

EXEMPLE 5

  
Chlorhydrate d'éthambutol

  
En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1

  
 <EMI ID=44.1> 

  
de dichlorure d'éthylène est chauffé à 80[deg.]C, et on laisse la température s'élever (réaction exothermique) à environ 130[deg.]C, Au bout d'une heure,

  
 <EMI ID=45.1> 

  
d'hydroxyde de sodium, et l'on maintient une température d'environ 112[deg.]C durant une heure. L'hydroxyde de sodium se présente sous la forme

  
 <EMI ID=46.1> 

  
appliquée de manière à ce que la capacité du réfrigérant ne soit pas dépassée.

  
 <EMI ID=47.1>   <EMI ID=48.1> 

  
d'adjuvant de filtration (terre de diatomées) et l'on effectue une seconde filtration.

  
Au filtrat limpide, on ajoute 120 g de méthanol et 15 g d'eau. Le réacteur est fermé et l'on introduit environ 25 g de chlorure d'hydrogène & la surface de la charge sous une pression de gaz

  
 <EMI ID=49.1> 

  
durant environ 1 heure.

  
De manière appropriée, on effectue une titra tien d'une petite partie aliquote, et l'on ajoute une quantité calculée de chlorure d'hydrogène. Le pH final convenable est confirme comme étant un pH acide, au papier de Rouge Congo. D'autres techniques de détermina-

  
 <EMI ID=50.1> 

  
un domaine de décomposition de 198,5-204[deg.]C, ainsi qu'une teneur en cendres de 0,1 %.

  
Ce produit est du chlorhydrate d'éthambutol de pureté pharmaceutique, sans qu'un traitement ultérieur ou une purification ultérieure soit nécessaire. Le produit peut être mis sous forme

  
 <EMI ID=51.1> 

  
vire au jaune, ce qui indique un léger excès de chlore, Le mélange est filtre et les solvants sont distillés sous pression réduite, et l'on

  
 <EMI ID=52.1> 

  
rapport au butène-1), EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=53.1> 

  
réactionnel est filtré. Les lavages à l'acétonitrile de la phase solide et le filtrat sont rassemblés, et les solvants sont éliminés par distilla-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
soit 44,0 % de rendement, par rapport au butène-1.

  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=55.1> 

  
d'un essai semblable à celui de l'exemple 1, sont ajoutés sous agitation en une demi-heure. Le mélange réactionnel s'échauffe et le chlorure de sodium précipité est éliminé par filtra tion, lavé par le méthanol, et les liquides de lavage sont rassemblés avec le filtrat prin cipal. Le méthanol et l'eau (formation durant la neutralisation) sont éliminés sous pression réduite et l'huile résiduelle est distillée pour donner le

  
 <EMI ID=56.1> 

  
tions ignifugeantes, d'après le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.413.380.

  
EXEMPLE 9

  
 <EMI ID=57.1> 

  
18,8 g, 0,45 mole) sont agitées avec 100 ml d'iaopropanol contenant 0,7 ml  <EMI ID=58.1>  

  
.

  
 <EMI ID=59.1>  de méthanol anhydre est traité pair 3 molea d'ammoniac anhydre. Après

  
 <EMI ID=60.1> 

  
vaporiser. Le chlorure d'ammonium qui précipite est éliminé par filtra-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
butanol et son chlorhydrate), et le mélange est dissous dans un mélange

  
de 80 parties de méthanol anhydre et 20 parties d'isopropanol (volume/volume)

  
 <EMI ID=62.1> 

  
nel est éliminé par filtration, lavé par du méthanol froid (3 fois 3 ml) et est séché sous vide. Le rendement en produit est de 9,0 g (0,036 mole,

  
 <EMI ID=63.1> 

  
82 g, soit 2 moles, d'acétonitrile de pureté réactionnelle sont placés dans un ballon de 500 ml à trois cols muni

  
d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre pour basse température et

  
de deux tubes d'introduction frittes. Sous agitation et refroidissement énergiques (-20[deg.]C), on ajoute simultanément 28 g, 0,5 mole, de butène-1 et 35,5 g, 0,5 mole, de chlore, à raison, chacun, d'environ 375-400 ml/mn. L'addition est achevée en environ 37 minutes et la température de réaction

  
 <EMI ID=64.1> 

  
fraction II, 12,5 g, distillant sous 20 mm Hg pour une température de bain  <EMI ID=65.1> 

  
partie de la fraction III est redistillée et donne une huile jaune pile dont l'odeur caractéristique ressemble à celle du chlorure de thionyle.

  
 <EMI ID=66.1> 

  
Eventuellement, un isomère solide de chlorure de N-[l-(chlorométhyl)propyl]acétimidoyle (souvent le produit principal) est également obtenu, Les deux formes semblent interchangeables dans certains solvants. Par réaction sur l'eau, les deux formes sont hydroly-

  
 <EMI ID=67.1> 

  
propyllacétamide sous forme cristalline solide, avec un rendement pratiquement quantitatif. Le spectre infrarouge présente des pics à 3300(M),

  
 <EMI ID=68.1> 

EXEMPLES 15 à 21

  
L'effet des conditions opératoires sur les rendements est indiqué dans les exemples 15 à 21, dans lesquels les  <EMI ID=69.1> 

  
soit du butène.1 et du CI2 simultanément (faible concentration initiale en butène-1) dans l'acétonitrile, soit par condensation préalable du

  
 <EMI ID=70.1> 

  
(forte concentration initiale en butène-1). Les résultats de ces essais, rassemblés dans le tableau I, montrent que le rendement en chlorure de

  
 <EMI ID=71.1> 

  
approche 4.

  
L'hydrolyse du chlorure de N-[l-(chlorométhyD-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
et acide acétique, en une heure. Les rapports des produits représentent:
les compositions à l'équilibre car un chauffage supplémentaire de 14 heures ne modifie pas cette répartition. Si, cependant, l'hydrolyse est effectuée

  
 <EMI ID=73.1> 

  
et le composant du type acétyle du produit peut être éliminé par distillation sous forme d'acétate d'éthyle ou de méthyle. cette technique non seulement abaisse la durée de l'hydrolyse, mais évite également l'accumulation des sels dans le mélange réactionnel, et conduit. des rendements

  
 <EMI ID=74.1> 

  
tion.

  
Afin de rendre ce procédé aussi économique que possible, on doit éviter des volumes excessivement importants de méthanol aqueux. Si l'on utilise des quantités insuffisantes d'eau (rapport en

  
 <EMI ID=75.1>   <EMI ID=76.1> 

  
chlorhydrate de 2-amino-l-chlorobutane peut être totalement supprime si l'eau et le méthanol sont ajoutés l'un après l'autre, et dans cet ordre, et non ensemble en une seule étape. L'addition d'eau au chlorure

  
 <EMI ID=77.1> 

  
présence de méthanol aqueux. On se référera au tableau II ci-après.

  
Il est important de noter que le chlorure de

  
 <EMI ID=78.1> 

  
drate) est une manière très pratique d'exprimer les rendements. On évite ainsi les erreurs dues aux composants volatil$. De petites quantités

  
 <EMI ID=79.1>  de 6 à 8) l'effet est beaucoup moins considérable; l'augmentation

  
 <EMI ID=80.1> 

  
viron 4:1 est un bon compromit entre le rendement et la dimension convenable du réacteur ou le taux de recyclage de l'acétonitrile.

  
Dans les deux séries B et C, les réactifs gazeux sont amenés dans l'acétonitrile en une demi-heure. La température

  
 <EMI ID=81.1> 

  
met une faible concentration initiale en butène. Les résultats des additions simultanée et séparée de butène et de chlore sur le rendement

  
 <EMI ID=82.1> 

  
ci-après.

  
Dans les séries B et C, les données montrent les caractéristiques de conversion et de récupération de l'acétonitrile. Dans chaque cas, le distillat (1,2-dichlorobutane + acétonitrile) est analysé par chromatographie gaz-liquide pour la recherche de chaque composant.

  
On obtient un produit moins pur si on laisse le

  
 <EMI ID=83.1> 

  
heures avant le traitement...

  
Les résultats de ce tableau montrent que :

  
 <EMI ID=84.1> 

  
8:1:1.

  
2, Une addition simultanée de chlore et de butène

  
à l'acétonitrile, au lieu de l'addition du chlore a un mélange de butène

  
 <EMI ID=85.1> 

  
réaction de une heure permet généralement un meilleur contrôle du caractère exothermique de la réaction. 

  
3. La température de réaction ne semble pas être un facteur influençant le rendement global. Cependant, étant donnée

  
 <EMI ID=86.1> 

  
peut conduire à la nécessité d'un réacteur de dimensions trop importantes d'un point de vue économique. Dans un procédé en continu, même des rapports supérieurs conviennent.

  
Alors que le butène-1 et le chlore sont gazeux

  
à la température ambiante, environ 20[deg.]C, ce qui fait que des basses tem-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
choisir une température supérieure pour éviter la nécessité d'un refroidissement, si un réacteur résistant à la pression est disponible.

  
Le rapport entre le coût d'un réacteur résistant

  
à la pression et le coût d'une réfrigération supplémentaire peut varier selon l'équipement disponible.

  
Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs et procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. 

  

 <EMI ID=88.1> 


  

 <EMI ID=89.1> 


  

 <EMI ID=90.1> 
 

  

 <EMI ID=91.1> 


  

 <EMI ID=92.1> 


  

 <EMI ID=93.1> 
 

  

 <EMI ID=94.1> 


  

 <EMI ID=95.1> 


  

 <EMI ID=96.1> 
 

REVENDICATIONS 

  
1. Procédé de synthèse du chlorhydrate de dl-2-

  
 <EMI ID=97.1> 

  
tillation de l'acétate d'alkyle provenant de l'alcanol, et obtenu comme sous-produit, les réactions secondaires étant supprimées, et l'hydrolyse

  
 <EMI ID=98.1> 

  
quantitative.

Claims (1)

  1. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'eau est ajoutée en premier, en ce que le mélange est maintenu <EMI ID=99.1>
    amino-1-butanol étant ensuite séparé sous forme du chlorhydrate.
    3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
    <EMI ID=100.1>
    par distillation sous pression réduite l'excès d'acétonitrile, que l'on récupère.
    5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'eau est ajoutée à peu près à la môme vitesse que la vitesse
    <EMI ID=101.1>
    chloré de manière supplémentaire, et en ce que l'on élimine également la chaleur d'hydrolyse durant la réaction, ce qui permet de contrôler l'élévation de température. <EMI ID=102.1>
    tative.
    8. Procédé salon la revendication 7, caractérisé en ce que l'alcanol inférieur est le méthanol, et en ce que l'on sépare
    <EMI ID=103.1>
    que l'on récupère.
    11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on ajoute l'eau à une vitesse pratiquement identique a la <EMI ID=104.1>
    d'hydrolyse durant la réaction, ce qui permet de contrôler l'élévation de température.
    <EMI ID=105.1>
    de l'un de ses isomères optiques, sous forme de base libre, . partir
    du chlorhydrate, caractérisé en ce qu'il comprend l'addition d'un excès
    <EMI ID=106.1>
    <EMI ID=107.1>
    à l'état liquide ou solide, est facilement hydrolysé, et prétexte des pics d'absorption infrarouge à l'état liquide à 3000, 1705, 1430, 1370,
    <EMI ID=108.1>
    moins environ un équivalent molaire d'une baie faible choisie parmi
    le carbonate de calcium, l'oxyde de calcium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de baryum et le carbonate de <EMI ID=109.1>
    d'une quantité suffisante d'eau en présence d'au moins environ un équivalent molaire d'une base faible choisie parmi le carbonate de calcium, l'oxyde de calcium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de baryum et le carbonate de strontium pour hydrolyser le chlorure de
    <EMI ID=110.1>
    acétamide, et l'élimination par distillation sous pression réduite de l'acétonitrile et du 1,2-dichlorobutane.
    <EMI ID=111.1>
    propyl]acétimidoyle avec obtention conjointe de 1,2-dichlorobutane, l'addition d'eau en présence d'au moins environ un équivalent molaire d'une base faible choisie parmi le carbonate de calcium, l'oxyde de calcium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de baryum, et le carbonate de strontium, ce qui hydrolyse ledit
    <EMI ID=112.1> dans l'eau, l'addition d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcaline-terreux,
    <EMI ID=113.1>
    étant pratiquement quantitative.
    20, Procédé selon la revendication 19, caractérisé
    <EMI ID=114.1>
    on élimine par distillation sous pression réduite l'excès d'acétonitrile, que l'on récupère.
    <EMI ID=115.1>
    de manière supplémentaire, et également en ce que l'on élimine la chaleur d'hydrolyse durant la réaction, ce qui permet de contrôler l'élévation
    de température.
    <EMI ID=116.1>
    chlorure de N-[l-(chlorométhyl)propyl]acétimidoyle, l'addition d'eau
    <EMI ID=117.1> <EMI ID=118.1>
    butane obtenu comme .ou.-produit, t'addition de méthanol et d'acide chlorhydrique au mélange partiellement hydrolyse contenant au moins
    <EMI ID=119.1> <EMI ID=120.1>
    acceptable.
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