BE840950A

BE840950A - Derives bicycliques de l'acide 7-acylamido-3-cepheme-4-carboxylique et leur procede de preparation

Info

Publication number: BE840950A
Application number: BE166323A
Authority: BE
Priority date: 1975-04-21
Filing date: 1976-04-21
Publication date: 1976-08-16
Also published as: ZA762219B

Description


  Dérivés bicycliques de l'acide 7-acylamido-3-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
préparation La présente invention est relative à de nouveaux

  
 <EMI ID=2.1> 

  
carboxylique, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques les contenant.

  
Les composés de l'invention répondent à la formule (I) qui suit :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=4.1> 

  
n vaut zéro ou 1 ;

  
Z est :

  
1) un groupe cyano, un groupe carbamoyle ou un groupe
-COOR ou -COR, où R est l'hydrogène ou un groupe alkyle <EMI ID=5.1> 

  
ou non salifié ;

  
3) un groupe phényle ou un noyau hétéromonocyclique pentaatomique ou hexa-atomique contenant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le groupe phényle et le noyau hétéromonocyclique n'

  
 <EMI ID=6.1> 

  
sieurs substituants choisis parmi un halogène, un groupe  <EMI ID=7.1> 

R

  
où chacun des groupes R, identiques ou différents,

  
est défini plus haut;

  
A est une liaison directe ou possède les significations données ci-dessous pour A.. :

  
 <EMI ID=8.1> 

  
ramifiée ou droits qui peut ne pas être substitué ou être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi

  
 <EMI ID=9.1> 

  
haut;

  
B est un noyau hétérobicyclique autre que les noyaux triazolopyridyle et purinyle et contenant au moins deux doubles liaisons, dans lequel chacun des noyaux hétéromonocycliques condensés, identiques ou différents, est un noyau hétéromonocyclique penta-atomique ou hexa-atomique renfermant au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le noyau hétérobicyclique n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi :
a) .un halogène, un groupe hydroxy, cyan..., -SH, alcoxy en <EMI ID=10.1> 

R

  
où R est comme défini plus haut; b) un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe <EMI ID=11.1>  un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène et un groupe hydroxy ; 

.R'

  
 <EMI ID=12.1>  <EMI ID=13.1> 

  
substituants R' et R", identiques ou différents, est

  
 <EMI ID=14.1> 

  
forment ensemble avec l'atome d'azote un noyau morpholino, pipéridino ou pyridyle ;

  
 <EMI ID=15.1>  0 

  
ou 1 et R est comme défini plus haut ;

  
M est l'hydrogène ou un cation non toxique pharmaceutiquement acceptable; pourvu que, lorsque simultanément B est un groupe tétrazolo(4,5-b)pyridazine-6-yle non substitué, A est une

  
 <EMI ID=16.1> 

  
haut, et n et x valent zéro, Z soit autre que les groupes phényle et thiényle.

  
Constituent également un objet de l'invention les sels pharmaceutiquement acceptables aussi bien que tous les isomères cis et trans possibles et les stéréoisomères de

  
 <EMI ID=17.1> 

  
antibactérienne et les précurseurs métaboliques des composés

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Les composés préférés sont ceux dans lesquels la chaîne latérale eh position 7 ne contient pas plusieurs atomes de carbone asymétriques ou n'en contient que seulement un. Dans ce dernier cas, la chaîne latérale en position 7

  
a de préférence la configuration D (ce cas est indiqué par la présence de la lettre R dans l'appellation chimique du composé) ou la configuration D,L (et tous les composés dont l'appellation chimique ne comporte aucune indication relative à leur configuration sont simplement des composés racémiques, c' est-à-dire, des dérivés D,L).

  
Les groupes .alkyle, alcoxy et acyle aliphatique peuvent être à chaînes ramifiées ou droites.

  
 <EMI ID=19.1> 

  
comprend de préférence un métal alcalin.

  
Lorsque Z est un groupe phényle substitué par un groupe oxo, il répond à une des formules qui suit :

  

 <EMI ID=20.1> 


  
où chacun des autres substituants mentionnes plus haut relativement au groupe phényle peut également être présent.

  
Lorsque Z est un noyau hétéromonocyclique, non substitué ou substitué comme indiqué plus haut, ce noyau est de préférence un noyau pyridyle, pyridazinyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiazolyle, tétrazolyle, thioxadiazolyle, furyle ou thiényle.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
carbonés aliphatiques qui suivent : <EMI ID=22.1> 
 <EMI ID=23.1> 
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1>  R2 est un halogène, un groupe hydroxy, cyano, amino, -COR

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1>  

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  

 <EMI ID=30.1> 
 

  
B est de préférence un groupe tétrazolopyridazinyle, tétrazolopyrimidinyle, tétrazolopyrazinyle, tétrazclotria-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
zinyle, thiénopyridazinyle et thiénopyrimidi.nyle, facultativement substitué comme indiqué plus haut.

  
Des cations non toxiques pharmaceutiquement acceptables comprennent aussi bien des cations métalliques tels que, par exemple, les cations sodium, potassium, calcium et aluminium, que des cations d'aminés organiques tels que, par exemple, ceux de la lysine, la triéthylamine, la procaïne,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
dibenzyléthylènediamine, la déshydroabiéthylamine, la N-éthylpipéridine et analogues.

  
D'autres sels entrant dans le cadre de l'invention peuvent être ceux formés par les composés de formule (I)

  
dans laquelle M est un cation et un ou plusieurs des substituants contiennent un groupe basique tel que, par exemple,

  
un groupe aminc, ou un groupe acide, par exemple un groupe carboxy. Par conséquent, l'invention englobe également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) dans laquelle M est un cation, soit avec des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique et sulfurique, soit avec des acides organiques tels que les acides citrique,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
inorganiques telles que les hydrcxydes de sodium, de potassium, de calcium et d'aluminium, soit avec des bases organiques telles que les amines organiques, comme indiqué plus haut. 

  
De même, les sels internes (c'est-à-dire les amphions) entrent dans le cadre de l'invention.

  
Des composés préférés sont ceux de la formule (II) qui suit :

  

 <EMI ID=34.1> 


  
dans laquelle

  
n est comme défini plus haut ;

  
 <EMI ID=35.1> 

  
est comme défini plus haut, ou, lorsque n vaut zéro et que

  
A est une liaison directe, Z est un groupe phényle ou un noyau hétéromonocyclique penta-atomique ou hexa-atomique renfermant au moins une double liaison et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le groupe phényle ou le noyau hétéromonocyclique n'étant pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes

  
hydroxy,

  

 <EMI ID=36.1> 


  
où chacun des

  
groupes R, identiques ou différents, est comme défini plus haut;

  
 <EMI ID=37.1> 

  

 <EMI ID=38.1> 


  
 <EMI ID=39.1>   <EMI ID=40.1> 

  
ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes cyano et carboxy;

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
imidazopyridazinyle, furopyridazinyle, thiazolopyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, thiénopyridazinyle et thiénopyrimidinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène; des groupes hydroxy;

  
 <EMI ID=43.1> 

  
sieurs substituants choisi$ parmi un halogène et un groupe hydroxy ;

  
M est l'hydrogène ou un cation non toxique pharmaceutiquement acceptable, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourvu que, lorsque simultanément B est un groupe tétrazolo-
(4,5-b)pyridazine-6-yle non substitué, A une liaison directe,

  
 <EMI ID=44.1> 

  
zéro, Z soit autre que des groupes phényle et thiényle. 

  
Des composes particulièrement préférés sont ceux répondant à la formule (III) qui suit :

  

 <EMI ID=45.1> 


  
dans laquelle

  
n est comme défini plus haut ;

  
n2 vaut zéro ou 1 ; 

  
 <EMI ID=46.1> 

  
est connue défini plus haut ; ou lorsque à la fois n. et n2 valent zéro, Z est un groupe phényle ou un groupe tétrazolyle, triazolyle, pyridyle, pyridazinyle, furyle ou thiényle, tous

  
 <EMI ID=47.1> 

  
tué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes cyano et carboxy ;

  
 <EMI ID=48.1> 

  
B est un noyau hétérobicyclique choisi parmi des noyaux tétrazolopyridazinyle, tétrazolopyrimidinyle, tétrazolopyrazinyle, tétrazolopyridyle, tétrazolotriazinyle, triazolopyridazinyle, triazolopyrimidinyle, triazolopyra-

  
 <EMI ID=49.1>  pyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, thiénopyridazinyle et thiénopyrimidinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes alkyle

  
 <EMI ID=50.1> 

  
où R est comme défini plus haut ;

  
M est l'hydrogène ou un cation non toxique pharmaceutiquement acceptable, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourvu que, lorsque simultanément B est ur groupe

  
 <EMI ID=51.1> 

  
Z soit autre que des groupes phényle et thiényle. De préfé-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
n'est pas substitué ou est substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des groupes méthyle, éthyle,

  
 <EMI ID=54.1>  Des exemples préférés des acides de l'inventio sont les suivants .

  

 <EMI ID=55.1> 
 

  

 <EMI ID=56.1> 
 

  

 <EMI ID=57.1> 
 

  

 <EMI ID=58.1> 
 

  

 <EMI ID=59.1> 
 

  

 <EMI ID=60.1> 
 

  

 <EMI ID=61.1> 
 

  

 <EMI ID=62.1> 


  
ainsi que les dérivés 2-formyloxy (à la place des dérivas 2-hydroxy) des composés n[deg.] 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33,
34, 35, 36, 37, 45, 46 et 47, et les dérivés 2-hydroxy

  
(à la place des dérivés 2-formyloxy) des composes

  
 <EMI ID=63.1>  

  
Les formules de structure des composés énumérés ci-dessus, indiquées suivant leurs numéros d'ordre croissants, sont indiquées dans le tableau qui suit :

TABLEAU

  

 <EMI ID=64.1> 
 

  

 <EMI ID=65.1> 
 

  

 <EMI ID=66.1> 
 

  

 <EMI ID=67.1> 
 

  

 <EMI ID=68.1> 
 

  

 <EMI ID=69.1> 
 

  

 <EMI ID=70.1> 
 

  

 <EMI ID=71.1> 
 

  

 <EMI ID=72.1> 
 

  
Les composés faisant l'objet de.la présente invention sont préparés par un procédé comprenant :
(a) la réaction d'un composé de formule (IV)
 <EMI ID=73.1> 
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
ou de soufre, ou d'un dérivé réactif de ce composé,  avec un acide de formule (V)

  

 <EMI ID=76.1> 


  
 <EMI ID=77.1> 

  
ou avec un dérivé- réactif de cet acide ; 
(b) la réaction d'un composé de formule (VI) 
 <EMI ID=78.1> 
 <EMI ID=79.1> 

  
X est un atome d'halogène, avec un composé de formule (VII)

Z-A-SH (VII)

  
 <EMI ID=80.1> 

  
un dérivé réactif de ce composé, de façon à obtenir des composes de formule (I) dans laquelle x vaut zéro et n vaut 1 ;  (c) la réaction d'un composé de formule (VIII)
 <EMI ID=81.1> 
 <EMI ID=82.1> 

  
d'un dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (IX)

  

 <EMI ID=83.1> 


  
dans laquelle Z, A et X sont comme défini plus haut, de façon à obtenir des composés de formule (I) dans laquelle x vaut zéro et n vaut 1 :
(d) la réaction d'un composé de formule (X)
 <EMI ID=84.1> 
 <EMI ID=85.1> 

  
haut, avec un composé de formule (XI)

  

 <EMI ID=86.1> 


  
dans laquelle B est comme défini plus haut, ou avec un sel de ce composé et, si souhaité, la conversion de composés

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
défini plus haut, substitué par un ou plusieurs groupes -OR'", 

  
 <EMI ID=89.1> 

  
tique comme défini plus haut substitué par un ou plusieurs
 <EMI ID=90.1> 
 groupes hydroxy, et/ou, si souhaité, la conversion des composés obtenus suivant chacun des procédés (a) à (d) en sels pharmaceutiquement acceptables, et/ou, si souhaité, l'obtention des composés libres à partir des sels et/ou,

  
 <EMI ID=91.1> 

  
isomères simples.

  
Lorsque, dans les composés des formules (IV) à (XI)p il existe des groupes tels que, par exemple, des groupes 'amino, hydroxy, carboxy, qui doivent être protégés durant une des réactions (a) à (d), ces groupes sont protégés de façon classique avant la réacticn.

  
Des exemples de groupes protecteurs sont ceux habituellement employés pour la synthèse de peptides, c'està-dire, en ce qui concerne les groupes hydroxy et amino, par exemple, un des groupes suivants : carbobenzyloxy&#65533; tert.butoxycarbonyle, p-méthoxy-benzyloxycarbonyle, o-nitro-phénylsulfényle, dichloracétyle, tert.-butyle et diméthylsilyle,

  
et en ce qui concerne le groupe carboxy, par- exemple, un des groupes suivants : tert.-butyle, benzhydryle et p-méthoxybenzyle.

  
Les groupes protecteurs sont ensuite éliminés à

  
la fin de la réaction, de façon classique, par exemple par hydrolyse acide douce ou par réduction catalytique douce,

  
par exemple en utilisant un catalyseur Pd/C sous pression atmosphérique.

  
Les composés de formule (I) contenant les groupes protecteurs entrent également dans le cadre de la présente invention. 

  
Un dérivé réactif d'un composé de formule (IV) peut, par exemple, être un ester silylique ou un sel d'aminé.

  
Un dérivé réactif d'un acide de formule (V) est par exemple un halogénure d'acyle, un anhydride, un amide, un azide, un ester réactif ou un sel tel que, par exemple, les sels formés avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux, l'ammoniac ou une base organique. La réaction entre le composé de formule (IV) et le composé de formule (V) peut être réalisée soit à température ambiante, soit sous refroidisse-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
tone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile,

  
le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide et, si souhaité, en présence d'une base telle que, par exemple, le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de potassium ou une trialkylamine . 

  
Lorsqu'un composé de formule (V) est mis à réagir avec un composé de formule (IV), dans lequel E est un groupe amino, comme acide libre ou comme sel, il est souhaitable

  
que la réaction soit réalisée en présence d'un agent de condensation tel que, par exemple, le dicyclohexylcarbodiimide.

  
La réaction entre un composé de formule (VI) et

  
un composé de formule (VII) ou un dérivé réactif de ce dernier tel que, par exemple, un sel, de préférence un sel alcalin, est réalisée à des températures se situant entre environ -30[deg.]C et environ +60[deg.]C, de préférence à température ambiante, en présence d'une base inorganique ou organique telle que, par exemple, NaOH, KOH, Na2C03, la triéthylamine,

  
 <EMI ID=93.1>  

  
Lorsque, dans un composé de formule (VII), le groupe -SH n'est pas salifié, il est préférable de procéder à la réaction en présence d'une base telle que, par exemple,

  
 <EMI ID=94.1> 

  
amine.. 

  
La réaction entre un compcsé de formule (VIII)

  
 <EMI ID=95.1> 

  
sel alcalin, et un composé de formule (IX) peut être réalisée en milieu aqueux et en présence d'une base inorganique, ou dans un solvant organique de préférence anhydre tel que, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxanne, en présence d'une base organique; la température de réaction se situe de préférence entre environ -20[deg.]C et environ +50[deg.]C.

  
La réaction entre un composé de formule (X) et un composé de formule (XI) est de préférence réalisée dans un solvant inerte tel que, par exemple, l'éthanol, le diméthylformamide, le dioxanne, l'acétone, le chlorure de méthylène, le chloroforme; lorsqu'un sel du composé de formule (XI) est employé, on utilise alors de préférence l'eau ou un solvant miscible avec l'eau ou un mélange d'eau

  
 <EMI ID=96.1> 

  
le dioxanne, le tétrahydrofuranne. La température de réaction peut se situer entre environ +5[deg.]C et environ +70[deg.]C. La valeur du pH est maintenue entre environ 5,0 et environ 7,5. Si nécessaire, un tampon est utilisé tel que, par exemple, un phosphate ou l'acétate de sodium. 

  
Un composé de formule (IV) dans laquelle E est un groupe amino peut être préparé, par exemple, en faisant réagir l'acide 7-aminocéphalosporanique ou un de ses sels avec un composé de formule : 

  

 <EMI ID=97.1> 


  
en utilisant des conditions de réaction décrites dans la littérature.

  
Un composé de formule (IV) dans laquelle E est

  
 <EMI ID=98.1> 

  
des procédés connus un composé de formule générale (IV) dans laquelle E est un groupe amino avec du phosgène ou

  
du thiophosgène en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique.

  
Un composé de formule (V) dans laquelle x vaut zéro et n vaut 1 peut être préparé en faisant réagir un conposé de formule Z-A-X dans laquelle Z, A et X sont comme

  
 <EMI ID=99.1> 

  
 <EMI ID=100.1> 

  
des conditions de réaction analogues à celles utilisées pour la réaction entre les composes de formule (VIII) et les composés de formule (IX).

  
De façon analogue, un composé de formule (V) dans laquelle x et n valent zéro est préparé par des procédés connus.

  
Un composé de formule (V) dans laquelle n vaut 1 et x vaut 1 ou 2 peut être obtenu à partir du sulfure correspondant' par traitement avec des agents oxydants tels

  
 <EMI ID=101.1>  acétique, obtenant ainsi un composé dans lequel x vaut 2,

  
ou un sel, de préférence un sel alcalin de l'acide périodique, obtenant ainsi un composé dans lequel x vaut 1.

  
Un composé' de formule (VI) peut être préparé, par exemple, en faisant réagir un acide de formule (XII) :

  

 <EMI ID=102.1> 


  
dans laquelle A1 est comme défini plus haut et X est un atome d'halogène, ou un dérivé réactif de cet acide, avec un composé de formule (IV). La réaction entre le composé

  
de formule (XII) et le composé de formule (IV) peut être réalisée dans un solvant aqueux ou anhydre en présence d'une base organique ou inorganique et à des températures se situant de préférence entre environ -10[deg.]C et environ +25[deg.]C. Par exemple, des halogénures d'acyle, des anhydrides, des azides, des amides, des esters actifs et des sels peuvent être utilisés comme dérivés réactifs de l'acide de formule
(XII).

  
Les composés de formule (VII) sont connus dans la littérature ou ils peuvent aisément être préparés par des procédés connus.

  
Un composé de formule (VIII) peut être préparé, par exemple, par réaction d'un composé de formule (IV) avec

  
 <EMI ID=103.1> 

  
défini plus haut, ou avec un dérivé réactif de celui-ci tel qu'un halogénure d'acide, un ester actif, un anhydride, ou un sel, en utilisant des conditions de réaction analogues aux conditions utilisées pour la réaction entre un composé

  
 <EMI ID=104.1>  

  
 <EMI ID=105.1> 

  
composé de formule (XI) peut aisément être préparé par des procédas connus en partant de composés connus ou il s'agit de composés déjà connus dans la littérature.

  
Un composé de formule (X) peut, par exemple, être obtenu par réaction d'acide 7-aminocéphalosporanique ou d'un de ses sels avec un composé de formule (V) ou avec un dérivé réactif de ce dernier, comme défini plus haut, en utilisant des conditions de réaction analogues aux conditions employées pour la réaction entre un composé de formule (IV) et un composé de formule (V).

  
La conversion facultative d'un composé de formule

  
 <EMI ID=106.1> 

  
phatique comme défini plus haut substitué par un ou plusieurs

  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
boné aliphatique comme défini plus haut, substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, est de préférence réalisée à températtire ambiante en milieu alcalin, par exemple, par traitement avec du bicarbonate de sodium ou de potassium. L'étape facultative de -salification est réalisée par l'utilisation des procédés habituels de la chimie organique. De même, la réaction ayant pour objet d'obtenir les composés libres à partir des sels est réalisée de façon classique. Les composés racémiques peuvent être résolus en antipodes optiques, par exemple, par résolution au moyen d'une cristallisation frac-

  
 <EMI ID=109.1> 

  
en libérant les antipodes optiques à partir des sels. 

  
Les composés faisant l'objet de la présente invention possèdent une activité antibactérienne élevée

  
ch.ez les animaux et les êtres humains à la fois contre les bactéries Gram positives et Gram négatives et ils sont par conséquent utiles pour le traitement d'infections causées par ces micro-organismes, telles que des infections des voies respiratoires, par exemple, la bronchite, la bronchopneumonie, la pleurésie; dès-infections hépatobiliaires et abdominales, par exemple, la cholécystite, la péritonite; des infections sanguines et cardiovasculaires, par exemple, la septicémie; des infections des voies urinaires, par exemple, la pyélonéphrite, la cystite; des infections obstétriques et gynécologiques, par exemple, la cervixite, l'endométrite; des infections des oreilles, du nez et de la gorge, par exemple, l'otite, -la sinusite, la parotidite.

  
Les concentrations inhibitrices minimales (CIM)

  
de ces composés sont évaluées se situer d'environ 0,001 à

  
3 Y/ml en fonction des souches essayées.

  
Les composés de l'invention se sont avérés être efficacement absorbés, soit après administration par voie buccale, soit, de préférence, après administration par

  
voie parentérale. Dans ce dernier cas, ces composés peuvent être administrés, par exemple, chez des adultes humains, en quantité se situant entre environ 100 mg et environ 200 mg par dose, de préférence administrés en quantité d'environ
150 mg par dose, dissous dans un solvant approprié tel que, par exemple, de l'eau stérile ou une solution de chlorhydrate de lidocalne, pour injection intramusculaire, et d'eau sté-rile, de solution de sérum physiologique? de solution de dextrose ou de fluides ou d'électrolytes intraveineux classiques pour injection par voie intraveineuse.

  
Dans.certains cas, les déterminations des points de fusion scat quelque peu difficiles parce que les composés tendent à retenir du solvant. Dans ces cas, après indication du point de fusion,, l'abréviation "déc." (décomposition) est ajoutée.

  
Les spectres I.R. sont déterminés dans une phase solide ou en solution dans du Nujol au moyen d'un spectrophotomètre Perkin-Elmer 125, tandis que les spectres U.V.. sont évalués à l'aide de solutions dans du méthanol ou dans un tampon au phosphate à pH de 7,4 à l'aide d'un appareil

  
 <EMI ID=110.1> 

  
Les exemples qui. suivent illustrent l'invention sans la limiter.

  
EXEMPLE 1 

  
A une solution consistant en acide cyanométhylmercaptoacétique (0,34 g) et en triéthylamine (0,89 ml) dans

  
 <EMI ID=111.1> 

  
chlorure de pivaloyle (0,78 ml) est ajouté sous agitation. Après 15 minutes d'agitation, en maintenant la température

  
 <EMI ID=112.1> 

  
lique (2,32 g) et en triéthylamine (1,3 ml) dans du tétrahydrofuranne à 50 % (80 ml) est ajoutée, refroidie à -5[deg.]C.

  
 <EMI ID=113.1> 

  
est agité pendant 1 heure à 0[deg.]C, puis à température ambiante pendant 30 minutes. Après filtration, la solution est évapo-rée sous vide jusqu'à un petit volume, le pH est porté à 2 avec de l'HCl à 8 % puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, déshy-

  
 <EMI ID=114.1> 

  
résidu est traité avec de l'éther de pétrole. La filtration donne un produit solide qui est ensuite séché pour donner

  
 <EMI ID=115.1> 

  
demande : C 40,15 ; H 2,94 ; N 23,41.

  
L'acide cyanométhyl-mercaptoacétique utilisé comme matière de départ est préparé comme suit : à une solution

  
 <EMI ID=116.1> 

  
de la solution N en NaOH (400 ml), du chloracétonitrile
(15,85 g ; 0,21 mole) est ajouté en l'espace de 20 minutes. Après agitation pendant 24 heures à température ambiante et

  
 <EMI ID=117.1> 

  
est extrait avec de l'éther éthylique (2 x 100 ml), les extraits éthérés sent ensuite éliminés. Après acidification de la solution aqueuse jusqu'à un pH de 2,5 avec de l'acide

  
 <EMI ID=118.1>  (3 x 150 ml), la solution éthérée est lavée avec de l'eau,

  
 <EMI ID=119.1> 

  
carboxylique également utilisé comme matière de départ est préparé d'après des procédas connus, comme déjà décrit dans l'introduction du présent mémoire.

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=120.1> 

  
dans du tétrahydrofuranne à 50 So (50 ml) refroidie à -5[deg.]C est ajoutée. Le mélange de réaction est agité pendant 1 heure à 5[deg.]C puis pendant 30 minutes =-. température ambiante. Après filtration, la solution est évaporée jusqu'à un petit volume,

  
 <EMI ID=121.1> 

  
l'acétate d'éthyle. La phase organique, lavée avec de l'eau

  
 <EMI ID=122.1> 

  
est redissous dans du tétrahydrofuranne et la solution est filtrée pour éliminer un résidu insoluble. La solution traitée avec de l'éther de pétrole laisse précipiter un solide

  
 <EMI ID=123.1>  

  
 <EMI ID=124.1> 

  
 <EMI ID=125.1> 

  
 <EMI ID=126.1> 

  
demande : C 41,28 ; H 3,66 ; N 22,65.

  
L'acide (a-carboxamido)-éthyl-mercaptoacétique utilisé comme matière de départ est préparé comme suit :

  
a une solution de méthylate de sodium obtenue par dissolution de sodium (2,3 g) dans du méthanol anhydre (100 ml), de l'acide thioglycolique (4,6 g) est ajouté puis, après agitation pendant 30 minutes à température ambiante, de l'a-chloropropionamide (5,38 g) est ajouté. Après agitation pendant

  
18 heures à température ambiante, refroidissement, filtration et évaporation à sec, le produit est dissous dans l'eau, la solution est lavée avec de l'acétate d'éthyle, le pH est porté à 2,5 avec de l'acide sulfurique à 20 % et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique déshydratée est évaporée à sec en vue d'obtenir un solide blanc (5,7 g ;

  
 <EMI ID=127.1>   <EMI ID=128.1> 

  
Analyse : Trouvé: ? 40,91.; H 3,64 ; N <1>9,5<2> ; C17H17N705S3 demande : C 41,19 ; H 3,45 ; N 19,78.

  
 <EMI ID=129.1>  

  
EXEMPLE 3

  
A une solution consistant en acide cyanométhylmercaptoacétique (1,32 g) et en triéthylamine (1;4 ml) dans

  
 <EMI ID=130.1> 

  
solution de chloroformiate d'isobutyle (1,36 ml) dans du tétrahydrofuranne anhydre (20 ml) est ajoutée. Après agitation pendant 15 minutes à une température de -20[deg.]C, une solu-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
ajoutée sous refroidissement de façon à maintenir la température -20[deg.]C. Ensuite, le mélange de réaction est agité pendant

  
 <EMI ID=132.1> 

  
1 heure à température ambiante. Après séparation d'un résidu par filtration et évaporation du tétrahydrofuranne sous vide, le résidu, dilué avec de l'eau, est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est portée à un pH de 2-2,5 avec de l'acide sulfurique 1N, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique, déshydratée sur Na2S04, est évaporée à sec et le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne, cette solution additionnée d'éther de pétrole laisse

  
 <EMI ID=133.1>  

  
 <EMI ID=134.1> 

  
qui précède est préparé comme suit : à une solution d'acide 7-amino-céphalosporanique (7,46 g) et de NaHC03 (5,04 g) dans de l'acétone aqueuse à 50 % (200 ml), de la 6-mercapto-s-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
 <EMI ID=136.1> 

  
maintenant le pH à 7,4 par des additions de NaHC03 lorsque c'est nécessaire. Après refroidissement et filtration, le mé-

  
 <EMI ID=137.1> 

  
 <EMI ID=138.1> 

  
obtenu est séparé par filtration puis lavé avec de l'acétone aqueuse à 50 % (2 x 150 ml), et-finalement avec de l'acétone
(2 x 150 ml), pèse 5,8 g, P.F. 202[deg.]C (déc.).

  
Analyse : trouvé : C 42,08 ; H 3,37 ; N <2><2>,38. C13H12N603S2 demande : C 42,84 ; H 3,32 ; N 23,06.

  
En utilisant le même procédé, les acides qui suivent sont préparés :

  
 <EMI ID=139.1>  

  
 <EMI ID=140.1> 

  
EXEMPLE 4

  
Une solution dans du tapon au phosphate (pH 6,4)

  
 <EMI ID=141.1>  à sec. Le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne puis de l'éther de pétrole est ajouté pour précipiter l'acide

  
 <EMI ID=142.1>  

  
 <EMI ID=143.1> 

  
nique d'après un procédé connu, comme déjà décrit dans l'introduction du présent mémoire.

  
En adoptant le même procédé, les acides qui suivent sont préparés :

  

 <EMI ID=144.1> 


  
EXEMPLE 5

  
 <EMI ID=145.1> 

  
éthyl-mercaptoacétique (0,935 g) dans du tétrahydrofuranne

  
 <EMI ID=146.1> 

  
et de NaHC03 (0,5 g) dans du tétrahydrofuranne aqueux à 50 % (60 ml) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 4 heures, filtration et séparation du tétrahydrofuranne sous pression réduite, de l'eau est ajoutée (150 ml). Après addition, d'acétate d'éthyle, le pH est porté à 2,5 avec

  
 <EMI ID=147.1> 

  
rée et la phase aqueuse est réextraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques récupérées et déshydratées _sont évaporées à sec et le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne. Par addition d'éther de pétrole, l'acide

  

 <EMI ID=148.1> 


  
 <EMI ID=149.1> 

  
comme matière de départ est préparé comme suit : du dinitrile maléique (11,5 g) et de l'acide thioglycolique (9,8 ml) dans

  
 <EMI ID=150.1> 

  
huile suffisamment pure pour être utilisée dans la réaction qui suit.

  
En adoptant le même procédé, les acides qui suivent sont préparés : 

  

 <EMI ID=151.1> 


  
EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=152.1> 

  
lique (3,78 g) et de NaHCO, (2,7 g) dans de l'acétone aqueuse à 50 % (100 ml), une solution dans de l'acétone (20 ml) de

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  
de façon répétée avec de l'éther, filtre et porte le pH à

  
 <EMI ID=155.1> 

  
l'acétate d'éthyle, l'extrait organique est déshydraté et évaporé à sec et le résidu est dissous dans du tétrahydrofuranne, puis l'addition d'éther de pétrole permet la préci-

  
 <EMI ID=156.1>  

  
 <EMI ID=157.1> 

  
demande : C 41,79 ; H 3,30 ; N 28,67.

  
Le chlorure de (1-tétrazolyl)-acétyle utilisé comme composé de départ est préparé d'après un pr océdé connu à par-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
le même procédé qu'indiqué dans l'exemple 3.

  
Le même procédé que décrit ci-dessus permet de

  
 <EMI ID=159.1> 

  
lique. 

  
 <EMI ID=160.1> 

  
EXEMPLE 7

  
A une solution contenant de l'acide 7-amino-3-

  
 <EMI ID=161.1>  dans de l'acétone (40 ml) est ajouté. Après l'addition, le pH de la solution est porté à environ 6,4 au moyen de NaHC03, et la solution est ensuite agitée pendant 1 heure et demie

  
à température ambiante. Après acidification jusqu'à pH de 3 avec de l'HZS04 2N et extraction avec de l'acétate d'éthyle,

  
 <EMI ID=162.1> 

  
rée à sec. Le solide ainsi obtenu est mis en suspension dans de l'éther éthylique (100 ml) et on agite pendant 30 minutes.

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
4-carboxylique (1,36 g) est dissous dans de l'eau (100 ml) additionnée de NaHCO&#65533; (2 g) et on agite pendant 4 heures à température ambiante. La solution est ensuite acidifiée avec de l'H2S04 2N et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La so-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
analyse : trouvé : C 48,86 ; H 3,78 ; N 18,84 ; S 12,36. C21H19N705S2 demande : C 49,11 ; H 3,72 ; N 19,09 ; S 12,48. 

  
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés : 

  

 <EMI ID=166.1> 
 

  

 <EMI ID=167.1> 
 

  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=168.1> 

  
acétique (2,56 g) et de la triéthylamine (2,8 ml) dans de l'acétone anhydre (120 ml), on ajoute quelques gouttes de N-méthylmorpholine. Après refroidissement à -10[deg.]C, du chlorure de pivaloyle (2,44 ml) dissous dans de l'acétone anhydre

  
 <EMI ID=169.1> 

  
température de -10[deg.]C, une solution contenant de l'acide

  
 <EMI ID=170.1> 

  
refroidie à -20[deg.]C, est ajoutée en l'espace de 30 minutes. Apres agitation à -20[deg.]C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures, la solution est filtrée et l'acétone est évaporée sous vide. Après dilution avec de l'eau et addition d'acétate d'éthyle, le pH est porté à 2,5 avec de

  
 <EMI ID=171.1> 

  
est séparé; la phase organique est ensuite lavée avec de

  
 <EMI ID=172.1> 

  
Par addition d'éther éthylique, un solide se forme qui est ensuite filtré puis agité avec de l'éther éthylique et on

  
 <EMI ID=173.1>  

  
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés : 

  

 <EMI ID=174.1> 
 

  
EXEMPLE 9

  
A une solution contenant de l'acide 1-tétrazolylacétique (0,97 g) dans de l'acétone anhydre (60 ml) et de

  
 <EMI ID=175.1> 

  
d'isobutyle (1,7 ml) dissous dans de l'acétone anhydre (16 ml) est ajouté sous agitation. Après agitation à -10[deg.]C pendant

  
30 minutes puis refroidissement à -30[deg.]C, une solution consis-

  
 <EMI ID=176.1> 

  
ajoutée. Après agitation pendant 1 heure entre -20[deg.]C et -30[deg.]C

  
 <EMI ID=177.1> 

  
à température ambiante et filtration, l'acétone est évaporée sous vide, le résidu est ensuite dilué avec de l'eau (200 ml) et extrait avec de l'éther éthylique (2 x 100 ml). La solution aqueuse, après séparation, est portée à un pH de 2,5 avec de l'HCl à 10 % et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de l'eau, déshydratée sur Na2S04, concentrée à un petit volume et versée Jans de l'éther éthy-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
céphème-4-carboxylique (2,2 g).

  
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés :

  

 <EMI ID=179.1> 
 

  
EXEMPLE 10

  
A une solution consistant en acide carboxamido-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
anhydre (20 ml), refroidie à 00 Ce du dicyclohexylcarbodiimide
(2,1 g) est ajouté, puis une solution consistant en acide

  
 <EMI ID=181.1> 

  
formamide anhydre (30 ml) et de la triéthylamine (3 ml) est également ajoutée. Après agitation pendant 4 heures à température ambiante et évaporation sous vide, le résidu est recouvert d'acétate d'éthyle, traité avec une solution de

  
 <EMI ID=182.1> 

  
rée, lavée avec de l'eau, déshydratée sur Na2S04 et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans un peu d'acétone et préci-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
xylique.

  
En procédant de façon analogue, les acides qui .suivent sont préparés  <EMI ID=184.1>  

  
EXEMPLE 11

  
A une solution consistant en acide 7-(thién-2-ylacétamido)-céphalosporanique (3,0 g) dans une solution de

  
 <EMI ID=185.1> 

  
tétrazolo(4,5-b)pyridazine (1,425 g) et du NaHCO&#65533; (0,9 g) sont ajoutés. Le mélange est agité à 60[deg.]C pendant S heures, en ajoutant de temps à autre de l'H2S04 1N pour maintenir le pH à 7,4. Après la fin de la réaction, refroidissement, aci-

  
 <EMI ID=186.1> 

  
d'éthyle, la solution organique est déshydratée puis évaporée

  
 <EMI ID=187.1> 

  
d'acétate d'éthyle puis précipité avec de l'éther éthylique.

  
.Le solide ainsi forme est filtré, repris avec de l'éther <EMI ID=188.1> 

  
met en suspension dans un mélange acétate d'éthyle/éther éthylique (1:3), agite et filtre de nouveau pour obtenir

  
 <EMI ID=189.1> 

  
125[deg.]C, déc.)

  
 <EMI ID=190.1> 

  
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent,sont obtenus : 

  

 <EMI ID=191.1> 


  
EXEMPLE 12

  
A une suspension contenant de l'acide 7-(bromacéta-

  
 <EMI ID=192.1> 

  
4-carboxylique (4,86 g) dans du CH2C12 (50 ml), de la triéthylamine (2,8 ml) est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 30 minutes, du 2-mercapto-acétonitrile (0,73 g) est ajouté. Après agitation à température ambiante pendant 6 heures, le précipité formé est filtré, la solution organique est lavée avec de l'eau puis déshydratée et évaporée à sec sous

  
 <EMI ID=193.1>  
 <EMI ID=194.1> 
 EXEMPLE 13

  
A une suspension contenant de l'acide 7-(mercapto-

  
 <EMI ID=195.1> 

  
triéthylamine (2,8 ml) est ajoutée; apr&#65533;s agitation à température ambiante pendant 30 minutes, de la raonochloracétone

  
 <EMI ID=196.1> 

  
agitation à 60[deg.]C pendant 4 heures, le précipité formé est filtré puis la solution organique est lavée avec de l'eau. déshydratée et évaporée à sec sous vide. Le résidu obtenu est repris avec de l'éther éthylique pour obtenir l'acide

  
 <EMI ID=197.1> 

  
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés : 

  

 <EMI ID=198.1> 


  
EXEMPLE 14

  
 <EMI ID=199.1> 

  
solution de chlorure de (R)-2-sulfophényl-acétyle (3,6 g) dans de l'acétone (60 ml) est ajoutée sous agitation. Le mélange est ensuite agité pendant 20 minutes à une tempéra-

  
 <EMI ID=200.1> 

  
de l'acétate d'éthyle est ajouté à la solution aqueuse qui

  
 <EMI ID=201.1> 

  
un pH égal à 2. La phase organique est ensuite lavée avec

  
de l'eau, déshydratée et évaporée à sec sous vide. Le résidu est repris avec de l'éther éthylique et on filtre pour obte-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
carboxylique (3,5 g).

  
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés :

  

 <EMI ID=203.1> 
 

  
EXEMPLE 15

  
A une solution consistant en acide L(R)-2-tert.-

  
 <EMI ID=204.1> 

  
triéthylamine .(2,8 ml) dans de l'acétone anhydre (120 ml), quelques gouttes de N-méthyl-morpholine sont ajoutées. Après refroidissement à -10[deg.]C, du chlorure de pivaloyla (2,44 ml) dissous dans de l'acétone anhydre (30 ml) est ajouté sous agitation. Après agitation pendant 30 minutes à la température de -10[deg.]C, une solution consistant en acide 7-amino-3-

  
 <EMI ID=205.1> 

  
 <EMI ID=206.1> 

  
 <EMI ID=207.1> 

  
1 heure puis à température ambiante pendant 2 heures, la solution est filtrée. Après évaporation de l'acétone sous vide, dilution avec de l'eau, addition d'acétate d'éthyle, le pH

  
 <EMI ID=208.1> 

  
résidu, l'acétate d'éthyle est séparé et la phase organique

  
 <EMI ID=209.1> 

  
à un petit volume. Après l'addition d'éther éthylique, un solide est obtenu qui est ensuite séparé par filtration pour domer l'acide 7-[(R)-2-(tert.butoxycarbonyl-amino-phényl)-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
CF3COOH (50 ml) à température ambiante et saturé avec de  <EMI ID=211.1> 

  
vide, dissolution du résidu dans de l'acétate d'éthyle, extraction avec une solution de NaHC03, la phase aqueuse est recouverte d'acétate d'éthyle et est portée à un pH de 4,5  avec du CH&#65533;COOH, La phase organique est lavée avec de l&#65533;eau,

  
 <EMI ID=212.1> 

  
En procédant de façon analogue, les acides qui suivent sont préparés :

  

 <EMI ID=213.1>

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de la.formule générale CI) qui suit : <EMI ID=214.1>

dans laquelle

x vaut zéro, 1 ou 2 ;

n vaut zéro ou 1 ;

Zest : <EMI ID=215.1>

-COOR ou -COR, où R est l'hydrogène ou un groupe alkyle <EMI ID=216.1>

amino ou hydruxy salifié ou non salifié ;

3[deg.]) un groupe phénylc ou un noyau hétéromonocyclique penta-

<EMI ID=217.1>

liaison et au moins un hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le noyau phényle et le noyau hétéromonocyclique n'étant pas substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un halogène, des groupes hydroxy,

<EMI ID=218.1>

chacun des groupes R, identiques ou différents, est comme défini, plus haut ;

A est une liaison directe ou a les significations données ci-

<EMI ID=219.1> <EMI ID=220.1>

droite ou ramifiée qui peut ne pas être substitué ou être

<EMI ID=221.1>

<EMI ID=222.1>

un groupe cyano; amino; -COOR ou -COR, où R est comme défini

<EMI ID=223.1>

identiques ou différents, est un noyau hétéromonocyclique penta-atomique ou hexa-atomique renfermant au moins un hétéro-

<EMI ID=224.1>

pas substitué ou étant substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi : <EMI ID=225.1>

<EMI ID=226.1>

acyle aliphatique en C1-C6, -CH2CN, -COOR ou -CON� , ou

R

R est comme défini plus haut ;

b) un groupe amino non substitué ou substitué par un groupe acyle aliphatique en C1-C6 ; <EMI ID=227.1> un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe hydroxy et un halogène ; <EMI ID=228.1>

substituants R' et R", identiques ou différents, est l'hy-

<EMI ID=229.1>

ciation avec l'atome d'azote, forment un noyau morpholino,

<EMI ID=230.1> <EMI ID=231.1>

ou 1 et R est comme défini plus haut ;

M est l'hydrogène ou ur. cation non toxique pharmaceutiquement acceptable ;

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables; pourvu que, lorsque simultanément B est un radical tétrazolo(4,5-b)pyridazin-6-yle non substitué, A est une liaison directe,

<EMI ID=232.1>

OR 711

valent zéro, Z soit autre que les groupes phényle et thiényle.

2. Composés de la formule (II) qui suit :

<EMI ID=233.1>

dans laquelle

n est comme défini dans la revendication 1;

2 est un groupe cyano, carbamoyle, acétyle ou R1-S02 , où

<EMI ID=234.1>

vaut zéro et A est une liaison directe, Z est un groupe phényle ou un noyau hétéromonocyclique penta-atomique ou hexa-atomique renfermant au moins une double liaison et au moins un- hétéroatome choisi parmi N, S et 0, le groupe phényle

<EMI ID=235.1>

substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi des

R

<EMI ID=236.1>

R

cun des groupes R, identiques ou différents, est comme défini dans la revendication 1;

A est une liaison directe ou chacun des substituants A et A1

est un groupe

<EMI ID=237.1>

est comme défini dans la reven-

<EMI ID=238.1>

substituants choisis parmi les groupes cyano et carboxy;

B est un noyau hétérobicyclique choisi parmi les noyaux tétrazolopyridazinyle, tétrazolopyrimidinyle, tétrazolopyrazinyle, tétrazolotriazinyle, tétrazolopyridyle, triazolopyridazinyle, triazolopyrimidinyle, triazolopyrazinyle,

<EMI ID=239.1>

thiadiazolopyridazinyle, thiénopyridazinyle et thiénopyrimidinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes; des groupes hydroxy;

<EMI ID=240.1>

ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et un groupe hydroxy;

M est l'hydrogène ou un cation non toxique pharmaceutiquement acceptable, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pourvu que, lorsque simultanément B est un groupe <EMI ID=241.1>

OR"'

haut, et n vaut zéro, Z soit autre que les groupes phényle

<EMI ID=242.1>

3. Composés de la formule (III) qui suit :

<EMI ID=243.1>

dan� laquelle

n est comme défini dans la revendication 1;

<EMI ID=244.1>

<EMI ID=245.1>

est comme.défini dans la revendication 1, ou lorsqu'à la fois n et n2 valent zéro, Z est un groupe phényle ou un groupe tétrazolyle, triazolyle, pyridyle, pyridazinyle, furyle ou thiériyle, tous ces groupes n'étant pas substitués ou étant substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi

des groupes hydroxy,

<EMI ID=246.1>

où chacun des groupes R,

identiques où différents, est comme défini dans la revendication 1;

<EMI ID=247.1>

les groupes cyano et carboxy ;

<EMI ID=248.1>

défini plus haut; B est un noyau hétérobicyclique choisi parmi les noyaux tétrazolopyridazinyle, tétrazolopyrimidinyle, tétrazolopyrazinyle, tétrazolopyridyle, tétrazolotriazinyle, triazolopyridazinyle, triazolopyrimidinyle, triazolopyrazinyle, imidazopyridazinyle, furopyridazinyle, thiazolopyridazinyle, thiadiazolopyridazinyle, thiénopyridazinyle, et thiénopyrimidinyle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs

<EMI ID=249.1>

haut;

M est l'hydrogène ou un cation non toxique pharmaceutiquement acceptable, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. pourvu que, lorsque simultanément B est un groupe tétrazolo-

<EMI ID=250.1>

que les groupes phényle et thiényle. 4. Composé choisi parmi les acides :

<EMI ID=251.1> <EMI ID=252.1> <EMI ID=253.1> <EMI ID=254.1> <EMI ID=255.1> <EMI ID=256.1> <EMI ID=257.1> <EMI ID=258.1> <EMI ID=259.1> 5. Procédé pour la préparation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il consiste :

(a) à faire réagir un composé.-de formule (IV) <EMI ID=260.1> dans laquelle B et M sont comme défini dans la reven-

<EMI ID=261.1>

où W est un atome d'oxygène ou de soufre, ou un dérivé réactif de ce composé, avec un acide de formule (V)

<EMI ID=262.1>

dans laquelle n, x, Z, A et A sont comme défini dans

<EMI ID=263.1>

acide ;

(b) à faire réagir un composé de formule (VI) <EMI ID=264.1> <EMI ID=265.1>

et X est un atome d'halogène, avec un composé de formule (VII)

<EMI ID=266.1>

dans laquelle Z et A sont comme défini plus haut, ou avec un dérivé réactif de ce composé, de façon à obtenir des composes de formule (I) dans lesquels x vaut zéro et n vaut 1 ;

(c) à faire réagir un composé de formule (VIII) <EMI ID=267.1> <EMI ID=268.1>

ou un dérivé réactif de ce composé, avec un composé de formule (IX)

<EMI ID=269.1>

dans laquelle 2, A et X sont comme défini plus haut, de façon à obtenir des composés de formule (1) dans laquelle x vaut zéro et n vaut 1 ;

(d) à faire réagir un composé de formule (X) <EMI ID=270.1> <EMI ID=271.1>

<EMI ID=272.1>

<EMI ID=273.1>

dans laquelle B est comme défini plus haut, ou avec un sel de ce composé, et, si souhaité, à convertir des composés obtenus suivant chacun des procédés (a) et (d), dans lesquels A et/ou A1 est un groupe hydrocarboné aliphatique comme défini plus haut, substitué par un <EMI ID=274.1>

<EMI ID=275.1>

groupe hydrocarboné aliphatique comme défini plus haut substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, et/ou, si souhaité, à convertir les composés obtenus suivant chacun des procédés (a) à (d) en f=els pharmaceutiquement acceptables, et/ou, si souhaité, à obtenir les composés libres à partir des sels et/eu, si souhaité, à résoudre un mélange

<EMI ID=276.1>

6. Procédé suivant la revendication 5, en substance tel que décrit plus haut, notamment dans les exemples.

<EMI ID=277.1>

suivant l'une quelconque des revendications 5 et 6.

8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend ion composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 7 et un véhicule ou diluant pharnaceutiquement acceptable. NOTE D'INFORMATION relative à la demande de brevet belge

<EMI ID=278.1>

<EMI ID=279.1>

<EMI ID=280.1>

La demanderesse désire faire remarquer que les erreurs suivantes figurent dans les mémoires descriptifs déposés à l'appui de la demande en rubrique :

- page 59 :

entre les lignes 2 et 3 du haut, insérer:

<EMI ID=281.1>

<EMI ID=282.1>

<EMI ID=283.1>

N 21,42; S 12,12.

<EMI ID=284.1>

<EMI ID=285.1> Le soussigné n'ignore pas qu'aucun dccument joint au dossier d'un brevet d'invention ne peut être de nature

<EMI ID=286.1>

modifications de fond et déclare que le contenu de cette note n'apporte pas de telles modifications et n'a d'autre objet que de signaler une ou plusieurs erreurs matérielles.

Il reconnaît que le contenu de cette note ne peut avoir pour effet de rendre valable totalement ou partiellement la demande de brevet susdite si celle-ci ne l'était

pas en tout ou en partie en vertu de la législation actuellement en vigueur.

Il autorise l'administration à joindre cette note

au dossier du brevet et à en délivrer photocopie.