CH640858A5 - Oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. - Google Patents

Oximes derivees de l'acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant. Download PDF

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CH640858A5
CH640858A5 CH355879A CH355879A CH640858A5 CH 640858 A5 CH640858 A5 CH 640858A5 CH 355879 A CH355879 A CH 355879A CH 355879 A CH355879 A CH 355879A CH 640858 A5 CH640858 A5 CH 640858A5
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CH
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radical
formula
amino
hydrogen atom
compound
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CH355879A
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Inventor
Rene Heymes
Andre Dr Lutz
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Roussel Uclaf
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom

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Description

La présente invention concerne de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-azidométhyl-7-aminothiazolylacétamidocéphalo-sporanique, leurs procédés de préparation et les médicaments ou compositions pharmaceutiques les renfermant.
L'invention a pour objet les composés de formule:
nh
OR
co_a isomère syn dans laquelle R représente:
— soit un atome d'hydrogène,
—• soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,
— soit un radical —(CH2)n—Ri dans lequel Représente:
ou bien un radical C02A' dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou un groupement ester facilement clivable,
ou bien un radical amino,
et n représente un entier de 1 à 4,
— soit un radical benzoyle,
A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un ester facilement clivable ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.
Parmi les valeurs de R, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec.-butyle, tert.-butyle, vinyle, allyle, éthynyle, propargyle, butynyle, butényle.
On peut également citer les radicaux carboxyméthyle, carboxy-éthyle, carboxypropyle, carboxybutyle, éventuellement salifiés ou es-térifiés.
On peut également citer les radicaux aminométhyle, amino-éthyle, aminopropyle, aminobutyle.
Parmi les valeurs de A ou A', on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthyl-amine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la tri-éthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl)-aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclo-hexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine.
On peut citer entre autres groupements ester facilement clivables que peuvent représenter A et A': les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, a-méthoxyéthyle, a-éthoxy-éthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, iso-butyryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxyéthyle, 1-acétoxypropyle, 1-acétooxy-butyle, 1-acétoxyhexyle, 1-acétoxyheptyle.
Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits (I), on peut citer entre autres les acides acétique, trifluoroacétique, maléïque, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique.
L'invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxyméthyle éventuellement salifié ou estérifié, un radical amino-éthyle ou un radical benzoyle ainsi que les sels de ces produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques et, particulièrement, les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone ainsi que les sels de ces produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.
L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) suivants:
l'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, notamment sous forme cristallisée, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée, ses esters avec les groupements facilement clivables et les sels correspondants avec les acides minéraux ou organiques;
l'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-iminoacétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée, ses esters avec les groupements facilement clivables et les sels correspondants avec les acides minéraux ou organiques, et l'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/(2-amino-éthoxy)imino/acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ainsi que les sels de ce produit avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée, ses esters avec les groupements facilement clivables et les sels correspondants avec les acides minéraux ou organiques.
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Parmi les esters selon l'invention, on peut citer les esters suivants:
le 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle;
le 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylate d'acétoxyméthyle, et le 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyl/amino/cêph-3-ème-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle.
Il est entendu que les produits de formule (I) précités peuvent exister:
— soit sous la forme indiquée par ladite formule (I),
— soit sous la forme de produits de formule (Iz):
(Iz)
CH2N3
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):
(ii)
Œ2N3
dans laquelle A'„ représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par un produit de formule (III) :
NH-R«
A
co2H
(III)
N
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical amino et R' représente:
— soit un groupement protecteur du radical hydroxyle,
— soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,
— soit un radical —(CH2)nR'i dans lequel R\ représente:
ou bien un radical C02A" dans lequel A" représente un groupement ester facilement éliminable,
ou bien un radical — NH — Ra dans lequel Ra représente un groupement protecteur du radical amino,
et n représente un entier de 1 à 4,
— soit un radical benzoyle,
pour obtenir un produit de formule (IV):
(IV)
CH2N3
formule dans laquelle A'lt R' et R2 ont la signification indiquée précédemment, produit que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thio-urée, pour obtenir un produit de formule (la):
30
(la)
ch2N3
dans laquelle R'a représente:
35 — soit un atome d'hydrogène,
— soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,
— soit un radical —(CH2)nR'|a dans lequel R'la représente: ou bien un radical — C02H,
40 ou bien un radical amino,
et n représente un entier de 1 à 4,
— soit un radical benzoyle,
produit de formule (la) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R a la significa-45 tion de R'a, produit de formule (la) que l'on salifie éventuellement.
Les groupements esters facilement éliminables que peuvent représenter A', et A" peuvent être, par exemple, les esters formés avec les radicaux butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle, hexyle, acétoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxymé-50 thyle, pivaloyloxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle, 2-butyryloxyéthyle.
On peut également citer les radicaux 2-iodoéthyle, ßßß-trichlo-roéthyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, benzyle, 4-méthoxy-benzyle, 4-nitrobenzyle, phénylêthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-55 diméthoxyphényle.
On peut également citer les radicaux phényle, 4-chlorophényle, tolyle, tert.-butylphényle.
Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R2 peut être, par exemple, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de 60 carbone tel que, préférentiellement, tert.-butyle ou tert.-amyle. R2 peut également représenter un groupement acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle.
On peut citer les groupements alcanoyle inférieur tels que, par exemple, formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valé-65 ryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle. R2 peut également représenter un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle inférieur tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy-carbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle,
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butyloxycarbonyle, tert.-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phta-loyle, mésyle, phénylacétyle, phênylpropionyle, un groupe aralcoxy-carbonyle, tel que benzyloxycarbonyle.
Les groupements acyle peuvent être substitués, par exemple, par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. On peut citer les radicaux chloroacétyle, dichloracétyle, trichloroacétyle, bromo-acétyle ou trifluoroacétyle.
R2 peut également représenter un groupement aralkyle inférieur tel que benzyle, 4-méthoxybenzyle ou phényléthyle, trityle, 3,4-diméthoxybenzyle ou benzhydryle.
R2 peut également représenter un groupe haloalkyle tel que trichloroéthyle.
R2 peut également représenter un groupement chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, para-tert.-butylbenzoyle, phénoxyacétyle, capryl-yle, n-décanoyle, acryloyle, trichloroéthoxycarbonyle.
R2 peut également représenter un groupement méthylcarba-moyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocar-bamoyles correspondants.
La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des aminés, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés.
Le groupement Ra peut être choisi dans la liste ci-dessus.
Le groupement de protection du radical hydroxyle que peut représenter R' peut être choisi dans la liste ci-dessous:
R' peut représenter un groupe acyle tel que, par exemple,
formyle, acétyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer également les groupements éthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, propoxycar-bonyle, benzyloxycarbonyle, tert.-butoxycarbonyle, 1-cyclopropyl-éthoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tétrahydrothiopyrannyle, méthoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, 1-méthyl-l-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, bu-tyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et piva-loyle.
On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phênylpropionyle, mésyle, chlorobenzoyle, paranitrobenzoyle, para-tert.-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, méthylcarbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Dans un mode préféré d'exécution du procédé, on tTaite le produit de formule (II) par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogé-nure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé.
Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer par exemple celui formé avec le chloroformiste d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxybenzotriazole.
Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide.
L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'-disubstitué, par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide.
La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide.
Lorsque l'on utilise un halogénure d'acide et, de manière générale, lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthyl-amine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine.
La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante.
La transformation du produit de formule (IV) en produit de formule (la) a pour but d'éliminer le groupement protecteur R2 et, éventuellement, un ou plusieurs des groupes A't, A" ou Ra.
L'élimination du groupe R2 peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine.
On utilise de préférence l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert.-pentyloxycarbonyle ou tert.-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert.-butyle ou 4-méthoxybenzyle.
L'acide que l'on utilise de préférencè peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzènesulfonique ou paratoluènesulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques.
L'hydrolyse basique est utilisée de préférence pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacétyle.
La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases.
On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement R2 peut également être éliminé par le système zinc/acide acétique (pour le groupement trichloroéthyle). Les groupements benzhydryle et benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène en présence d'un catalyseur.
Le groupement chloroacétyle est éliminé par action de la thio-urée en milieu neutre ou acide, selon le type de réaction décrit par «Masaki J.A.C.S.», 90,4508 (1968).
On peut également utiliser d'autres méthodes de scission connues dans la littérature.
Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle et trityle.
L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique.
L'élimination du radical A" ou Ra, lorsque celle-ci est nécessaire, est réalisée dans des conditions semblables à celles décrites précédemment pour l'élimination de R2.
On peut utiliser, entre autres, l'hydrolyse acide pour éliminer les radicaux alkyle ou aralkyle éventuellement substitués.
On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, trifluoroacétique et paratoluènesulfonique.
Les autres valeurs des radicaux A'j, A" ou Ra sont éliminées selon les procédés connus de l'homme du métier. On opère de préférence dans des conditions modérées, c'est-à-dire à température ambiante ou en chauffant légèrement.
Naturellement, on peut, lorsque par exemple R2 et A'lt A" ou R2 sont des groupements éliminables appartenant à des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs agents envisagés dans les énumérations précédentes.
La salification des produits de formule (la) peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un acide de formule (la) ou sur un solvant, par exemple le solvant étha-nolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques.
Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Les chaînes aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes tels que
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l'oxygène ou le soufre, ou substitués par des radicaux aryle, comme par exemple phényle, thiényle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy.
De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles, comme par exemple des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs.
Comme exemples de tels acides organiques on peut mentionner les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropioniques, crotonique, phénylacétiques, 2-thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphényl-acétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, décanoïque, oléique, stéarique, pal-mitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthyl-thiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybu-tyrique, 4-éthylbenzoïque, 1-propylbenzoïque.
On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthylhexanoate de sodium ou le diéthylacétate de sodium.
La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthyl-amine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hydr-oxyméthyl)aminométhane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyri- • dine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzyla-mine.
Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaïne, de l'histidine, de la N-méthylglucamine.
Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée, selon les conditions réactionnelles employées.
Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence avec l'acétate de sodium.
La salification des produits de formule (I) par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles.
Les acides peuvent eux-mêmes être obtenus sous forme cristallisée. On peut, par exemple, obtenir les acides cristallisés à partir des sels de sodium, par dissolution desdits sels dans un alcool tel que l'éthanol ou le méthanol, en présence d'eau, et précipitation par addition d'un acide, tel qu'un acide organique comme l'acide formique ou l'acide acétique, ou un acide minéral comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. Un exemple est donné ci-après dans la partie expérimentale.
La présente invention concerne, plus spécialement, un procédé, tel que décrit ci-dessus, pour la préparation des produits de formule (I) telle que décrite précédemment dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un produit de formule (III) dans lequel R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie précédemment et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II), telle que définie précédemment, par un acide de formule (Illa):
(Formule en tête de la colonne suivante)
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule (IVa):
nh-r,
A
n ch-\-c-ch och3
.nhr.
conh a-ch° I 3 och,
produit que, lorsque A'j représente un atome d'hydrogène, l'on salifie éventuellement; on traite le produit de formule (IVa) par un acide et, éventuellement selon les valeurs de R2 et A',, par un agent d'hydrogénolyse, par la thio-urée ou par deux de ces agents, pour obtenir un produit de formule (la) dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène.
La réaction des produits de formules (II) et (Illa) est effectuée dans les conditions décrites précédemment, la valeur de R2 est choisie également dans les définitions précédentes.
La salification et l'estérification éventuelles des produits de formule (IVa) sont effectuées dans les conditions habituelles. On peut citer, par exemple, l'action du diazodiphénylméthane.
L'acide minéral aqueux avec lequel on traite le produit de formule (IVa) pour obtenir le produit de formule (IVb) est, de préférence, l'acide chlorhydrique aqueux. On opère par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique N ou 2N et en conduisant la réaction à température ambiante pendant un temps compris entre une demi-heure et plusieurs heures. On amène ensuite à pH neutre par addition d'une base, telle que le carbonate acide de sodium.
Lorsque l'on utilise un acide pour transformer les produits de formule (IVb) en produits de formule (la), on utilise de préférence un acide organique aqueux tel que l'acide formique aqueux.
L'acide que l'on utilise pour transformer directement les produits de formule (IVa) en produits de formule (la) est, de préférence, un acide organique aqueux employé à une température supérieure à la température ambiante. On emploie de préférence l'acide formique aqueux utilisé à environ 50° C.
La salification éventuelle des produits (la) obtenus est effectuée dans les mêmes conditions que décrit précédemment.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (V) :
(Formule en tête de la colonne suivante)
dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, A\ représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable et R'i représente:
— soit un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle,
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nh-r
.con:
ch20-<jj-ch O
r*
— soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,
— soit un radical — (CH2)nR"i dans lequel R"i représente ou bien un radical C02A"! dans lequel A" 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable,
ou bien un radical — NH—R"a dans lequel R"a représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino, et n représente un entier de 1 à 4,
— soit un radical benzoyle,
par un azide pour obtenir un produit de formule (VI):
nh-r conh co_a dans laquelle R'i, R'2 et A\ ont la signification précédente, produit de formule (VI) que l'on isole lorsque R'2 et A\ représentent chacun un atome d'hydrogène et R'x représente ou bien un atome d'hydrogène, ou bien un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, ou un radical benzoyle, ou bien un radical —(CH2)nR"i dans lequel R"! représente un radical carboxyle ou amino et qui correspondent à des produits de formule (la) telle que définie ci-dessus, produits de formule (VI) que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogéno-lyse et la thio-urée, lorsque:
— soit R'2 représente un radical protecteur du radical amino,
— soit A' représente un groupement ester facilement éliminable,
— soit R'! représente:
ou bien un groupement protecteur du radical hydroxyle,
ou bien un radical C02A"x dans lequel A"t représente un groupement ester facilement éliminable,
ou bien un radical — NHR"a dans lequel R"a représente un radical protecteur du radical amino,
pour obtenir un produit de formule (la), dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène ou un radical —(CH2)„R']a, R'la ayant la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (la) que l'on salifie éventuellement.
Les groupements protecteurs des radicaux amino ou hydroxyle que peuvent représenter R'2, R"a et R'j, ainsi que les groupements ester facilement clivables que peuvent représenter A'! ou A",, sont choisis parmi les groupements cités précédemment.
L'azide que l'on fait réagir sur un produit de formule (V) pour obtenir un produit de formule (VI) est, de préférence, l'azide de sodium. On peut également utiliser un autre azide de métal alcalin tel que l'azide de potassium. On peut également utiliser un azide de base organique tel que l'azide de tétraméthylguanidine ou l'azide d'ammonium, préparé in situ par action du chlorure d'ammonium sur l'azide de sodium.
La réaction est conduite de préférence dans l'eau ou le diméthyl-formamide, mais on peut également utiliser l'éthanol.
La réaction de déprotection opérée sur certains des produits de formule (VI) ainsi que les réactions éventuelles de salification ou d'estérification des produits de formule (la) sont effectuées dans les conditions indiquées précédemment.
Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries Gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries Gram (—), notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus, est particulièrement remarquable.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou postgrippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries = Gram (—).
La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I), tels que définis ci-dessus, pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxyméthyle éventuellement salifié ou estérifié, un radical aminoéthyle ou un radical benzoyle, ainsi que les sels de ces produits de formule (I), avec les acides minéraux ou organiques.
L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, ainsi que les sels de ces produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques, et spécialement l'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétyl/amino-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée et ses esters avec les groupements facilement clivables, l'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyi-minoacétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée et ses esters avec les groupements facilement clivables et l'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-/(2-aminoéthoxy)imino/acétyl/amino/-céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée, ses esters avec les groupements facilement clivables et ses sels avec les acides minéraux ou organiques.
L'invention a également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) dont les noms suivent:
le 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle,
le 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylate d'acétoxyméthyle, et le 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyI/amino/céph-3-ème-4-carboxyIate de 1-acétoxyéthyle.
L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus.
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Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous la forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 et 4 g/d par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 2, ou encore comprise entre 0,500 et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire.
Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux.
Les produits de formule (II) dans laquelle A' représente un groupement ester facilement éliminable peuvent être préparés par les méthodes usuelles et rappelées ci-dessus, à partir de l'acide 3-azido-méthyl-7-aminocéphalosporanique.
Les produits de formule (III) dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone sont décrits dans la demande allemande N° 2702501.
Les produits de formule (III) dans laquelle R' représente un radical — (CHj^R'j dans lequel R'i représente un radical C02A", dans lequel A" représente un groupement ester facilement éliminable, peuvent être préparés en faisant agir, de préférence en présence d'une base, un produit de formule:
Yi—(CH2)nC02 A"
dans laquelle Yi représente un halogène ou un groupement sulfate ou sulfonate, sur un produit de formule (D):
NHR2
produit (D) décrit également dans la demande N° 2702501.
Les produits de formule (III) dans laquelle R' représente un radical — (CH2)nR'i, dans lequel R't représente un radical —NHRa, peuvent être préparés en faisant agir un produit de formule NH2Ra sur un produit de formule (E) :
\====^/C02H N
\>-(CH0) Hai 2 n produit de formule (E) dans laquelle Hai représente un atome d'halogène, lui-même obtenu en faisant agir un produit de formule Hal(CH2)nHal sur un produit de formule (D).
Les produits de formule (III) dans laquelle R' représente un radical benzoyle peuvent être préparés, par exemple, par action du chlorure de benzoyle en présence d'une base sur un produit de formule (D).
Les produits de formule (Illa) sont préparés par action du 2-méthoxypropène sur les produits de formule (D).
Les produits de formule (V) dans lesquels R't représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle, sont décrits dans la demande allemande N° 2702501.
Les autres produits de formule (V) peuvent être préparés par action des produits de formule (III) correspondants sur le 7-ACA dans des conditions identiques à l'addition des produits de formule (III) sur les produits de formule (II), action suivie d'une éventuelle déprotection.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1 :
Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxy-
iminoacétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
STADE A: Acide 3-azidométhyl 7-l/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-j( 1-mèthyl 1-méthoxyéthoxy)imino/acétyljaminojcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
On agite 30 min à température ambiante, 6,9 g d'acide 2-(2-trityl-aminothiazol-4-yl)2-hydroxyimino acétique isomère syn, dans 42 cm3 de chlorure de méthylène avec 7 cm3 de 2-méthoxypropène. On concentre à sec et reprend le résidu par 42 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 1,76 g de dicyclohexylcarbodiimide, agite 50 min à température ambiante, essore la dicyclohexylurée formée (1,386 g). La solution d'anhydride obtenue est introduite en 10 min, sous agitation, dans la solution de 2,04 g d'acide 7-amino 3-azido-méthyl-céph-3-ème 4-carboxylique, dans 16 cm3 de chlorure de méthylène et 2 cm3 de triéthylamine. On agite 1 h à température ambiante.
On lave en ampoule avec 20 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décante, chasse le chlorure de méthylène et reprend par 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 10 min d'agitation, on essore 3,002 g d'acide initial récupéré.
Le filtrat est concentré à 10 cm3. On ajoute I cm3 de diéthyl-amine et précipite par 100 cm3 d'éther.
On essore 3,65 g de condensât brut. On reprend par 15 cm3 d'acétate d'éthyle, essore un peu de sel de diéthylamine de l'acide initial et précipite à l'éther. On obtient 2,498 g de condensât purifié.
STADE B: Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacétyl/aminolcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Le condensât obtenu au stade A est agité 50 min à température ambiante avec 10 cm3 d'acétone et 3,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On chasse l'acétone, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à sec et triture à l'éther. On sépare ainsi 1,95 g de produit attendu.
STADE C: Acide 3-azidométhyl 7-l/2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-hydroxyimino-acétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Le produit obtenu au stade B est agité 10 min à 45-50° C, avec 6 cm3 d'acide formique aqueux (mélange acide formique/eau 2/1). On dilue avec 7 cm3 d'eau, essore le triphénylcarbinol formé, concentre à sec en reprenant une fois à l'eau, le résidu est trituré avec 10 cm3 d'eau et on essore 0,95 g de produit brut cherché.
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Exemple 2:
Sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-/l2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyiminoacétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
Le produit obtenu à l'exemple 1 est repris par 3 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On essore un léger insoluble. Le filtrat est additionné de 1 cm3 d'éthanol. On essore l'insoluble, ajoute 5 cm3 d'éthanol au filtrat et essore. On obtient 0,4 g de sel de sodium purifié.
Spectre RMN: (CD3)2SO-ppm: 6,81 = proton en 5 du thiazole.
Exemple 3:
Acide 3-azidométhyl 7-/j2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxy- I iminoacétyljaminolcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
On dissout 4,55 g d'acide 3-acétoxyméthyl 7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn dans 60 cm3 d'eau et 1,75 g de phosphate dipotassi-que. On ajoute 1 g d'azoture de sodium et porte 2 h à 70° C. On a rajouté 0,5 g de phosphate dipotassique après 1 h.
On acidifie après refroidissement à 20° C avec 3 cm3 d'acide formique, essore, lave à l'eau et sèche. On obtient 1,5 g de produit brut très impur. Par addition de chlorure de sodium aux solutions mères, on récupère 0,6 g de produit.
Le produit est extrait par trois fois 10 cm3 d'acétoite aqueux à 10% en essorant à chaque fois. L'insoluble est constitué par des impuretés. On récupère 1,6 g de produit semi-purifié par concentration et empâtage à l'eau.
Exemple 4:
Sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn
On agite le produit obtenu à l'exemple 3 dans 5 cm3 de solution molaire d'acétate de sodium dans le méthanol. On essore un insoluble brun. On ajoute 1 cm3 d'éthanol et essore un deuxième insoluble. Les deux résidus insolubles sont écartés. On ajoute 5 cm3 d'éthanol, essore, concentre à sec, reprend avec un peu d'éthanol le résidu et obtient un deuxième jet que l'on joint au premier. On dissout dans 2 cm3 de méthanol, ajoute 5 cm3 d'éthanol, essore l'insoluble et concentre à sec. Le produit pur est obtenu par trituration du résidu avec un peu d'éthanol absolu. On obtient 0,4 g de produit attendu.
Spectre RMN: (CD3)2SO-ppm: 3,83=N-0-CH3; 6,73=proton en 5 du thiazole
Analyse pour C14.H13OsNgS2=460,44:
Calculé: S 13,92%
Trouvé: S 13,7%
Exemple 5:
Acide 3-azidométhyl 7-f/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-/(2-amino-éthoxy) iminolacétyljaminojcéph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de bistrifluoroacétate
STADE A: 3-Azidométhyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol 4-yl) 2-/(2-tritylaminoéthoxy ) imino/acétyl/amino/ céph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle isomère syn.
On introduit sous argon 2,15 g d'acide 2-(2-tritylaminoéthoxy-imino) 2-(2-tritylaminothiazolyl-4-yl)acétique isomère syn dans 16 cm3 de chlorure de méthylène exempt de méthanol et 3 cm3 d'une solution de triéthylamine dans le chlorure de méthylène (1,4 cm3 de triéthylamine dilué à 10 cm3 avec du chlorure de méthylène).
On amène à — 20° C et ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'une solution de chlorure de pivaloyle dans le chlorure de méthylène (1,25 cm3 de chlorure de pivaloyle dilué à 10 cm3 avec du chlorure de méthylène).
Puis on maintient pendant 50 min à —10° C, on laisse remonter la température à +10° C et rajoute en une fois 1,26 g de 3-azidométhyl 7-aminocéph-3-ème 4-carboxylate de benzhydryle. On laisse à température ambiante pendant 3 h, puis 12 h à la glacière. On évapore ensuite à sec sous pression réduite.
On empâte la résine obtenue par 3 fois 40 cm3 d'un mélange benzène/acétate d'éthyle 8/2. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite et on obtient 3,53 g de résine que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène/acétate d'éthyle 8/2.
On obtient 1,81 g de produit attendu.
N
Spectre UV (éthanol, — acide chlorhydrique).
max 265 nm E} = 156.
Spectre IR (CHC13)
ß-lactame = 1793 cnr1 N3 = 2105 cm-'
>C = N—OR = 962cm-i
Spectre RMN: CDCl3-ppm: 6,72=proton en 5 du thiazole.
STADE B: Acide 2-azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-j (2-aminoéthoxy ) iminolacétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de bistrifluoroacétate.
On introduit 0,76 g de produit préparé au stade A dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique pur. On agite 3 min à température ambiante, puis refroidit dans un bain de glace et précipite par 80 cm3 d'un mélange éther isopropylique/éther éthylique (1/1) glacé. On essore le précipité obtenu, le rince par le mélange éther isopropylique/éther éthylique (1/1), puis à l'éther isopropylique. On sèche sous vide et obtient 300 mg de produit attendu
F=190°C.
N
Spectre UV (éthanol — acide chlorhydrique)
max 260 nm E} = 270
Spectre IR: (Nujol)
ß-lactame = 1774 cm-1 N3 = 2104 cm-i
Spectre RMN: /(CD3)2 SO/-ppm 6,83 = proton en 5 du thiazole.
L'acide 2-(2-tritylaminoéthoxyimino) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 5 a été préparé comme suit:
a) Ester éthylique de l'acide 2- (2-bromoéthoxyimino) 2-(2-trityl-aminothiazol 4-yl)acétique isomère syn.
On introduit sous atmosphère inerte un mélange de 4,94 g de chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tri-tylaminothiazol-4-yl)acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl-formamide et introduit à température ambiante, en 3 min, 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 min à 20° C et ajoute 8,65 cm3 de 1,2-dibromoéthane. On agite 30 h et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm3 de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60° C et essorage à 0, +5° C et obtient 1,16 g de produit blanc crème. F= 117°C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
Spectre RMN = ppm (CDC13)
triplet = 3,55 J=7 Hz CH2Br triplet = 4,51 J=6 HzN~0-CH2 singulet = 6,55 = proton cycle thiazolique.
b) 2-(2-Iodoéthoxyimino)2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn
On introduit 6 g de 2-(2-bromoêthoxyimino) 2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn préparé en a dans 60 cm3 de méthyléthylcétone et 2,141 g d'iodure de sodium. On porte au reflux 1 h et 10 min. On évapore sous pression réduite, reprend le
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résidu par 120 cm3 de chlorure de méthylène et le lave par cinq fois dans 40 cm3 d'eau. Chaque lavage est réextrait par 2 cm3 de chlorure de méthylène, la phase organique est séchée et évaporée à sec. La résine obtenue est additionnée d'éther. On sèche sous pression réduite et obtient 6,22 g de produit. F= 110° C.
Spectre RMN = (CDC13)
CH2 I = triplet centré à 3,31 ppm,
J = 7 Hz
Proton en 5 du thiazole: 6,53 ppm.
c) 2-(2- Tritylaminoéthoxyimino) 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -acétate d'éthyle isomère syn
On introduit sous atmosphère inerte 12,2 g de 2-(2-iodoéthoxy-imino) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acétate d'éthyle isomère syn préparé en b dans 80 cm3 de diméthylformamide anhydre et 12,4 g de triéthylamine. On porte à 100° C pendant 5 h et ajoute 6,2 g de tritylamine. On laisse 7 h à 100° C. On ramène à température ambiante, verse dans 1600 cm3 d'eau distillée, extrait avec six fois 250 cm3 de benzène, lave à l'eau, puis avec une solution saturée de carbonate acide de sodium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche et obtient 23,5 g d'une résine que l'on Chromatographie sur silice en éluant avec un mélange benzène/éther (95/5). On passe ensuite la fraction principale sur silice en éluant avec du chlorure de méthylène pur.
On obtient 3,6 g de produit pur.
Spectre RMN: (CDC13)
Proton du thiazole = 6,46 ppm.
CH2 — NH triplet centré sur 2,45 ppm.
J = 5 Hz d) Acide 2-(2-tritylaminoêthoxyimino) 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acètique isomère syn
On introduit sous azote 2 g d'ester éthylique préparé en c dans 10 cm3 de dioxanne et 66 cm3 d'éthanol absolu. On rajoute 3 cm3 de soude normale. Au bout de 65 h, on essore le précipité formé et le lave par trois fois 3,5 cm3 du mélange dioxanne/éthanol (1/6,6). On obtient un premier jet de 1,445 g de sel de sodium.
Les liqueurs mères sont saponifiées à nouveau dans des conditions identiques et elles conduisent à 0,440 g de sel de sodium. On verse le 1,445 g du premier jet dans 30 cm3 d'eau et 30 cm3 de chloroforme et, sous agitation vigoureuse, ajoute de l'acide chlorhydrique normal jusqu'à obtention d'un pH 2 (environ 1,9 cm3). On décante la phase organique, lave jusqu'à neutralité avec 4 fois 10 cm3 d'eau. Chaque fraction des eaux de lavage est réextraite par 3 cm3 de chloroforme. Le total de la phase chloroformique est séché et évaporé à sec. On empâte la poudre blanche obtenue par deux fois 2 cm3 de dichloroéthane, puis par deux fois 2 cm3 d'éther isopropy-lique. On sèche sous atmosphère réduite à poids constant et obtient 1,202 g de produit.
F = 176° C avec décomposition.
La deuxième fraction de 0,440 g est traitée de la même façon et donne 0,325 g de produit attendu.
F = 176° Cavee décomposition.
On obtient en tout 1,527 g du produit.
F = 176° C.
Spectre RMN: (CDC13)
6,65 ppm, proton en 5 du thiazole 2,95 ppm, CH2-N
Le 3-azidométhyl 7-aminocéph-3-ème 4-carboxylique de benzhydryle a été préparé comme suit:
On agite 4 d à température ambiante un mélange de 3,5 g de di-phényldiazométhane, 5 g de sulfate de sodium anhydre, 16 cm3 de chlorure de méthylène sec et 3 g d'acide 3-azidométhyl 7-aminocéph-3-ème 4-carboxylique et 4,5 cm3 de méthanol.
On essore, l'insoluble est lavé quatre fois avec au total 50 cm3 du mélange êther/chlorure de méthylène/méthanol 20/7/2. Ce filtrat est amené à sec. On obtient 4,93 g d'un solide jaune qui est purifié comme suit:
On malaxe successivement avec 30,20,20 cm3 d'essence B (point d'ébullition 65-75° C), puis deux fois à l'aide de 20 cm3 de cyclo-hexane.
On évapore à sec et obtient 2,16 g de produit. Ces 2,16 g sont agités 1 h en deux fois avec un total de 140 cm3 d'acétate d'éthyle, puis essorés et lavés deux fois à l'acétate d'éthyle.
Par évaporation à sec du filtrat, on obtient 1,22 g de produit.
F = 161°C.
Exemple 6:
3-Azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino-
acétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle
STADE A: Pivalate d'iodomèthyle
On porte au reflux pendant 40 min un mélange de 190 mg de pivalate de chlorométhyle, 225 mg d'iodure de sodium et 4 ml d'acétone. On refroidit et obtient une suspension renfermant le produit attendu.
STADE B: 3-Azidométhyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)2-l( 1-mèthyl l-méthoxyéthoxy)imino/acétyl/amino/céph-3-ème 4 carboxy-late de pivaloyloxyméthyle isomère syn
On agite pendant 10 min à 20° C un mélange de 739 mg d'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2/(l-méthyl 1-mé-thoxyéthoxy)imino/acétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, 76 mg de carbonate de potassium et 3 ml de diméthylformamide. On refroidit à 0, + 5° C et introduit lentement la suspension obtenue au stade A. On agite à 0, + 5° C pendant 30 min, puis 1 h à 20° C. On ajoute un mélange de 40 cm3 d'eau et 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique IN, essore le précipité, le lave à l'eau, le sèche et obtient 850 mg de produit attendu.
STADE C: 3-Azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxy-iminoacétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique de pivaloyloxyméthyle
On agite pendant 12 min à 55-60° C un mélange de 753 mg de produit obtenu au stade B, 0,75 ml d'acide formique à 98% et 9,25 ml d'acide formique à 50%. On concentre à une température n'excédant pas 30° C, reprend par 5 ml d'eau, essore, rince à l'eau puis à l'éther isopropylique, sèche et obtient 481 mg de produit attendu. On Chromatographie le produit sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène/acétone (1/1) et obtient 211 mg de produit attendu.
Spectre IR: (CHC13)
Absorption à 1791 cm-1 (C = O ß-lactame)
Absorption à 1753 cm-1 (ester —O—C—O—C—)
il
O
Absorption à 1675 cm-1 (amide)
Absorption à 1654-1636 cm-1 (C=C et C=N conjuguées) Absorption à 1609-1483 cm-1 (aromatiques - NH2 déformation)
Spectre RMN: (CDC13)
1,22 ppm (t-Bu), 3,52 ppm (CH2 -S), 3,9 à 4,15 ppm et 4,26 à 4,5 ppm (CH2N3) 5 à 57)8 ppm (proton en position 6) 6,92 ppm (proton~ên 5 du thiazole - isomère syn).
Exemple 7:
3-Azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino-
acétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylate d'acétoxyméthyle
STADE A : Acétate d'iodomèthyle
On porte au reflux pendant 40 min un mélange de 141 mg d'acétate de chlorométhyle, 225 mg d'iodure de sodium et 4 ml d'acétone. On refroidit et obtient une suspension renfermant le produit attendu.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
640 858
12
STADE B: 3-Azidomèthyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2/(1-méthyl 1-mêthoxyëthoxy )iminojacétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxy-late d'acétoxyméthyle.
On opère de manière analogue à celle décrite au stade B de l'exemple 6, au départ de 739 mg d'acide et de la suspension obtenue au stade A. On obtient 698 mg d'ester attendu.
STADE C: 3-Azidométhyl 7-j/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxy-iminoacétyl/amino/céph-3-éme 4-carboxylate d'acétoxyméthyle
On opère de manière analogue à celle décrite au stade C de l'exemple 6, au départ de 695 mg d'ester obtenu au stade B ci-dessus. On obtient, après purification par Chromatographie, 100 mg d'ester attendu.
Spectre IR: (CHC13)
Absorption générale région OH/NH Absorption à 2105 cm-1 (azide)
Absorption à 1769 cm-1 (épaulement à 1746 cm-1) (C=0
ß-lactame, ester/acétate)
Absorption à 1671 cm-1 (amide)
Absorption à 1571-1521 cm-1 (amide II et hétérocycle).
Spectre RMN: (CDC13)
2,13 ppm (-O-C-CH3),
II
O
3,55 ppm (—CH2 —S), 3,92 à 4,15 ppm et 4,33 à 4,56 ppm (—CH2 —N3), 5,03 à 5,12 ppm (proton en position 6), 5,91 ppm (COOCH2—OAc et proton en position 7), 7,03 ppm (proton en 5 du thiazole - isomère syn).
Exemple 8:
3-Azidométhyl 7-j/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino-
acétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylate de l-acétoxyéthyle
STADE A: 3-Azidométhyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-/( 1-méthyl 1-méthoxyéthoxy ) imino/acéfyllamino/céph-3-ème 4-carboxyl-ate de l-acétoxyéthyle.
On agite pendant 10 min à 20° C, un mélange de 739 mg d'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-mê-thoxyéthoxy)imino/acétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique, 76 mg de carbonate de potassium et 3 ml de diméthylformamide. On refroidit la solution obtenue à 0, + 5° C et ajoute, lentement, 0,6 g d'acétate de 1-bromoéthyle. On agite pendant 20 min à 0, +5° C, puis 1 h à 20° C. On dilue par un mélange de 40 ml d'eau glacée et 1,5 ml d'acide chlorhydrique IN, essore, rince à l'eau, sèche et obtient 761 mg de produit attendu.
STADE B: 3-Azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxy-iminoacétyljaminojcéph-3-ème 4-carboxylate de l-acétoxyéthyle
On opère de manière analogue à celle décrite au stade C de l'exemple 6, au départ de 760 mg d'ester obtenu au stade A ci-dessus. On obtient après purification par Chromatographie 98 mg d'ester attendu.
Spectre IR: (CHC13)
Absorption générale région OH/NH Absorption à 2104 cm-' (azide)
Absorption à 1793 et 1778 cm-1 (C=0 lactame)
Absorption à 1776 et 1740 cm-1 (ester + OAc)
Absorption à 1675 cm-1 (amide)
Absorption à 1609 cm-1 (NH2 déformation)
Spectre UV
1) dans EtOH
Max. 222nmEî = 319 e = 16300 Max. 259 nm E} = 229 8 = 11 700
2) dans EtOH HCl N/10 Infi. 216 nm EJ = 247
Max. 261 nm E} = 322 s = 16400
Spectre RMN: (CDC13)
1,5 à 1,58 ppm (CH3—CH),
2,08 ppm (—O—C—CH3),
11
O
3,92 à 4,15 ppm et 4,33 à 4,56 ppm (—CH2—N3), 5,01 à 5,1 ppm (proton en position 6), 5,87 à 5,95 ppm (proton en position 7), 6,96 ppm (proton en position 5 du thiazole isomère syn).
Exemple 9:
Acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxy-iminoacétyljamino/céph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn, cristallisé
1 g de sel de sodium obtenu à l'exemple 2 est dissous dans 5 cm3 de mélange éthanol/eau (1/1) à 50° C. On ajoute 0,1 g de charbon actif, agite, essore le charbon actif et rince par 4 cm3 de mélange éthanol/eau (1/1). On ajoute au filtrat à 50° C 0,3 cm3 d'acide formique à 50% d'eau, l'acide attendu cristallise. On refroidit, essore, rince au mélange éthanol/eau (1/1), sèche et obtient 574 mg d'acide attendu.
Analyse (acide solvaté par 0,5 EtOH)
Calculé: C37,6 H 3,4 N25,0 S 14,3%
Trouvé: C37,7 H 3,7 N23,9 S 14,3%
Exemple 10:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
— sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-hydroxyiminoacétyl/amino/céph-3-ème
4-carboxylique isomère syn 500 mg
— excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3
Exemple 11:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
— sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétyl/amino/céph-
3-ème 4-carboxylique isomère syn . 500 mg
— excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3
Exemple 12:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
— sel de sodium de l'acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-amino-thiazol-4-yl)2-méthoxyiminoacétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn 250 mg
— excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg
Exemple 13:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
— acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-/(2-aminoéthoxy)imino/acétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de bistrifluoroacétate 500 mg
— Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3
Exemple 14:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
— acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-/(2-aminoéthoxy)imino/acétyl/amino/céph-3-ème 4-carboxylique isomère syn sous forme de bistrifluoroacétate 250 mg
— Excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
Exemple 15:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
— acide 3-azidométhyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyiminoacétyl/amino/céph-3-ème 5 4-carboxylique isomère syn 250 mg
— Excipient q.s. pour une gélule terminée à 400 mg
Etude pharmacologique des produits de l'invention
A) Activité in vitro:
Méthode des dilutions en milieu liquide:
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une 15 même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incubation de 20 ou 48 h à l'étuve à 37° C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination, ce qui permet de 20 déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en microgrammes par centimètre cube.
Les résultats suivants ont été obtenus:
25
Produit de l'exemple 2
Souches
CMI (ng/ml)
24 h
48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pen-sensible
0,2
0,2
Staphylococcus aureus UC 1 128 pen-résistant
0,2
0,2
Staphylococcus aureus exp. N° 54 146
0,2
0,3
Streptococcus pyogenes A 561
<0,02
<0,02
Streptococcus faecalis 5 432
3
5
Streptococcus faecalis 99 F 74
10
20
Bacillus subtilis ATCC 6 633
0,5
1
Escherichia coli sensible à la tétracycline ATCC 9 637
0,2
0,5
Escherichia coli résistant à la tétracycline ATCC 11 303
0,05
0,05
Escherichia coli exp. T026B6
0,05
0,1
Escherichia coli résistant à la gentamycine, à la tobramycine R 55 123 D
0,1
0,1
Klebsiella pneumoniae exp. 52 145
0,05
0,05
Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant à la gentamycine
0,5
0,5
Proteus mirabilis (indol-) A 235
0,1
0,1
Salmonella typhimurium 420
0,1
0,1
Enterobacter cloacae 681
10
10
Providentia Du 48
3
5
Serratia résistant à la gentamycine 2 532
5
5
640 858
Produit de l'exemple 4
Souches
CMI (ng/ml)
24 h
48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pen-sensible
1
1
Staphylococcus aureus UC 1 128 pen-résistant
1
1
Staphylococcus aureus exp. N° 54 146
1
1
Streptococcus pyogenes A 561
<0,02
<0,02
Streptococcus faecalis 5 432
2
3
Streptococcus faecalis 99 F 74
2
3
Bacillus subtilis ATCC 6 633
1
2
Escherichia coli sensible à la tétracycline ATCC 9 637
0,2
0,2
Escherichia coli résistant à la tétracycline ATCC 11 303
0,5
0,5
Escherichia coli exp. T026B6
0,2
0,2
Escherichia coli résistant à la gentamycine, à la tobramycine R 55 123 D
0,2
0,2
Klebsiella pneumoniae exp. 52 145
<0,02
<0,02
Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant à la gentamycine
0,5
0,5
Proteus mirabilis (indol-) A 235
<0,02
0,05
Salmonella typhimurium 420
0,1
0,1
Enterobacter cloacae 681
20
40
Providentia Du 48
3
5
Serratia résistant à la gentamycine 2 532
0,5
0,5
Produit de l'exemple 5
Souches
CMI (ng/ml)
24 h
48 h
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 pen-sensible
2
3
Staphylococcus aureus VC 1 128 pen-résistant
5
10
Staphylococcus aureus exp. N° 54 146
3
3
Streptococcus pyogenes A 561
<0,02
<0,02
Bacillus subtilis ATCC 6 633
0,5
0,5
Escherichia coli sensible à la tétracycline ATCC 9 637
0,5
0,5
Escherichia coli résistant à la tétracycline ATCC 11 303
0,05
0,05
Escherichia coli exp. T026B6
0,1
0,1
14
B) Infection expérimentale à Staphylococcus aureus 54146
On a étudié l'action du produit de l'exemple 4 sur une infection expérimentale de Staphylococcus aureus de la souris. On a infesté des lots de 10 souris mâles par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 s d'une culture de 24 h en milieu Antibiotic Medium N° 3 à pH 7 de la souche de Staphylococcus aureus 54 146 diluée au 1/6 par de l'eau distillée.
On a administré, par injection sous-cutanée, 1 h, 5 h et 24 h après l'infection, une quantité déterminée de produit.
io On a noté la mortalité pendant 8 d.
Les résultats ont été les suivants:
15
20
Mortalité après
Souris survivant au 8e jour
7 h
21 h 30
23 h 15
28 h
30 h
48 h 30
6e jour
Témoins
3
7
0/10
Produit ex. 4 0,05 mg
7
1
2
0/10
Produit ex. 4 0,1 mg
1
1
1
1
1
5/10
Produit ex. 4 0,25 mg
10/10
Produit ex. 4 0,5 mg
10/10
640 858
Produit de l'exemple 5
Souches
CMI (ng/ml)
24 h
48 h
Escherichia coli résistant à la gentamycine, à la tobramycine R 55 123 D
0,2
0,2
m
Klebsiella pneumoniae exp. 52 145
0,1
0,1
Klebsiella pneumoniae 2 536 résistant à la gentamycine
0,5
0,5
Proteus mirabilis (indol-) A 235
0,1
0,2
Proteus vulgaris (indol+) A 232
2
3
Salmonella typhimurium 420
0,2
0,2
Enterobacter cloacae 681
5
5
Providencia Du 48
1
1
Serratia résistant à la gentamycine 2 532
0,5
0,5
R

Claims (19)

  1. 640 858
  2. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone, un radical carboxy-méthyle éventuellement salifié ou estérifié, un radical aminoéthyle ou un radical benzoyle, ainsi que les sels de ces composés avec les acides minéraux ou organiques.
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule:
    (I)
    ch2n3
    co2a
  3. 3
    640 858
    (la) 5
    H2N3
    R* a co2h dans laquelle R'a représente:
    — soit un atome d'hydrogène,
    — soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,
    — soit un radical — (CH2)nR'la dans lequel R'Ia représente ou bien un radical — C02H,
    ou bien un radical amino,
    et n représente un entier de 1 à 4,
    — soit un radical benzoyle,
    composé de formule (la) correspondant à un composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R a la signification de R'a, et l'on salifie éventuellement ledit composé.
    3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insature ayant au plus 4 atomes de carbone ainsi que les sels de ces produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques.
  4. 4
    ou bien un groupement protecteur du radical hydroxyle,
    ou bien un radical C02A"j dans lequel A"i représente un groupement ester facilement éliminable,
    ou bien un radical — NHR"a dans lequel R"a représente un radical protecteur du radical amino,
    pour obtenir un composé de formule la dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène ou un radical —(CH2)„R'la, R'la ayant la signification indiquée à la revendication 9, et l'on salifie éventuellement ledit composé.
    4. L'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxy-iminoacétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée, ses esters avec les groupements facilement clivables et les sels correspondants avec les acides minéraux ou organiques, en tant que composés selon la revendication 1.
  5. «5 formule dans laquelle A'1; R' et R2 ont la signification indiquée précédemment, produit que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse et la thio-urée pour obtenir un composé de formule:
    5. L'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazoI-4-yl)-2-hydroxy-iminoacétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, cristallisé, en tant que composé selon la revendication 1.
  6. 6. L'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy-iminoacétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée, ses esters avec les groupements facilement clivables et les sels correspondants avec les acides minéraux ou organiques, en tant que composés selon la revendication 1.
  7. 7. L'acide 3-azidométhyI-7-//2-(2-aminothiazol-4-yI)-2-/(2-aminoéthoxy)imino/acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylique isomère syn, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque ou une base organique aminée, ses esters avec les groupements facilement clivables et les sels correspondants avec les acides minéraux ou organiques, en tant que composés selon la revendication 1.
    C02A'l dans laquelle A' t représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement éliminable, par un composé de formule:
    nh-r-
    A
    n
    V V'
    °2h
    (III)
    ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (III) dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical amino et R' représente:
    40 — soit un groupement protecteur du radical hydroxyle,
    — soit un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone,
    — soit un radical —(CH2)„R'i dans lequel R'! représente ou bien un radical C02A" dans lequel A" représente un groupement 45 ester facilement éliminable,
    ou bien un radical — NH—Ra dans lequel Ra représente un groupement protecteur du radical amino, et n représente un entier de 1 à 4,
    — soit un radical benzoyle,
    pour obtenir un composé de formule:
    nhr
    (IV)
    CH2N3
  8. 8. L'un des produits de formule (I) dont les noms suivent:
    le 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylate de pivaloyloxyméthyle,
    le 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylated'acétoxyméthyle,
    le 3-azidométhyl-7-//2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino-acétyl/amino/céph-3-ème-4-carboxylate de 1-acétoxyéthyle, en tant que composé selon la revendication 1.
  9. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:
    h2n
    <r~
    n h2n3
    (ii)
    isomère syn dans laquelle R représente:
    — soit un atome d'hydrogène,
    — soit un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,
    — soit un radical — (CH2)n—R! dans lequel R! représente:
    ou bien un radical C02A' dans lequel A' représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou un groupement ester facilement clivable,
    ou bien un radical amino,
    et n représente un entier de 1 à 4,
    — soit un radical benzoyle.
    A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ainsi que les sels de ces composés avec les acides minéraux ou organiques.
  10. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R'a représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone, et en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (III) dans lequel R' représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone.
  11. 11. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 et dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II), définie à la revendication 9, par un acide de formule:
    nh-r
    (Illa)
    och3
    ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule dans laquelle R2 représente un groupement protecteur du radical amino, pour obtenir un composé de formule:
    nhr,
    (IVa)
    composé que, lorsque A'] représente un atome d'hydrogène, l'on salifie éventuellement; on traite ledit composé par un acide et éventuellement, selon les valeurs de R2 et A',, par un agent d'hydrogéno-lyse, par la thio-urée ou par deux de ces agents, pour obtenir un composé de formule (la) dans laquelle R'a représente un atome d'hydrogène, et l'on salifie éventuellement ledit composé.
  12. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule:
    nh-r
    (V)
    ir- N Vyi^CH20-Ç-CH3 co_a'. û
    30
    35
    dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, A'j représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable et R', représente:
    — soit un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle,
    — soit un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant au plus 4 atomes de carbone,
    — soit un radical —(CH2)nR"! dans lequel R"! représente ou bien un radical — C02A", dans lequel A'\ représente un atome d'hydrogène ou un groupement ester facilement clivable,
    ou bien un radical — NH —R"a dans lequel R"a représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino, et n représente un entier de 1 à 4,
    — soit un radical benzoyle,
    par un acide pour obtenir un composé de formule:
    nh-r'
    A
    s n
    45
    50
    (VI)
    .conh
    N
    \
    or'
    CH2N3
    ®2S3
    och.
    dans laquelle R',, R'2 et A', ont la signification précédente, produits de formule (VI) que l'on isole lorsque R'2 et A\ représentent chacun un atome d'hydrogène et R', représente ou bien un atome d'hydrogène,
    ou bien un radical alkyle saturé ou insaturé ayant au plus 4 atomes de carbone,
    ou bien un radical benzoyle,
    ou bien un radical -(CH2)„R"i dans lequel R'\ représente un radical carboxyle ou amino et qui correspondent à des produits de formule (la) telle que définie à la revendication 9, produits de formule (VI) que l'on traite par un ou plusieurs agents choisis parmi les agents d'hydrolyse, d'hydrogé-nolyse et la thio-urée lorsque:
    — soit R'2 représente un radical protecteur du radical amino,
    — soit A' représente un groupement ester facilement éliminable,
    — soit R', représente:
    640 858
  13. 13. Procédé de préparation de l'acide 3-azidométhyl-7-//2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétyl/ amino/céph-3-ème-4-carboxylique, isomère syn, cristallisé, caractérisé en ce que l'on dissout le sel de sodium dudit acide, obtenu selon l'une des revendications 9 ou 10, dans un mélange d'un alcool et d'eau, ajoute à la solution un équivalent d'un acide minéral ou organique et isole l'acide cristallisé obtenu.
  14. 14. Médicament contenant, seul ou en mélange avec un excipient, au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1, pharmaceutiquement acceptable.
  15. 15. Médicament selon la revendication 14, dans lequel le principe actif est l'un des composés de formule (I) définis à la revendication 2.
  16. 16. Médicament selon la revendication 14, dans lequel le principe actif est l'un des composés de formule (I) définis à la revendication 3.
  17. 17. Médicament selon la revendication 14, dans lequel le principe actif est l'un des composés de formule (I) définis à l'une des revendications 4 ou 5.
  18. 18. Médicament selon la revendication 14, dans lequel le principe actif est l'un des composés de formule (I) définis à l'une des revendications 6 ou 7.
  19. 19. Médicament selon la revendication 14, dans lequel le principe actif est l'un des composés de formule (I) définis à la revendication 8.
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