BE886467A

BE886467A - Procede de preparation de derives d'antibiotiques de la serie des beta-lactames, produits intermediaires nouveaux et procede de preparation de ceux-ci

Info

Publication number: BE886467A
Application number: BE0/203020A
Authority: BE
Inventors: D G Kang; B G Park; S H Hong
Original assignee: Dong A Pharm Co Ltd
Priority date: 1980-12-03
Filing date: 1980-12-03
Publication date: 1981-04-01

Description


  La présente invention concerne un procédé nouveau de préparation de dérivés d'antibiotiques de la série des '; -lactames, ainsi que les produits de réaction intermédiaires et la préparation de ceux-ci.

  
Suivant la présente invention, il est proposé un procédé de prépara-

  
 <EMI ID=1.1> 

  
r

  
(I) indiquée ci-après :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
formule dans laquelle : R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; B représente un élément choisi dans le groupe constitué par

  

 <EMI ID=3.1> 


  
où R3 est un élément choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, un

  
 <EMI ID=4.1> 

  
contenant une chaîne fermée à 5 ou 6 éléments, comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S, à l'un et/ou à plusieurs desquels peuvent être substitués un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à. 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe alkényle inférieur, un groupe amino, ou un groupe amino substitué ou un atome d'halogène, et RI étant de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phtalidyle.

  
Le procédé de préparation consiste à faire réagir un composé de la formule (II) indiquée ci-après :

  

 <EMI ID=5.1> 


  
formule dans laquelle B a la signification reprise plus haut, avec un acide dicarboxylique de la formule (III) indiquée ci-après ou avec le dérivé réactif de celui-ci 
 <EMI ID=6.1> 
 formule dans laquelle R a la signification reprise plus haut;

  
A représente -(CH ) - ou de l'arylène, et

  
n est égal à zéro ou représente un nombre entier allant de 1 à 4 inclus;

  
la réaction étant suivie de l'hydrolyse du composé ainsi obtenu, répondant à la formule (IV) indiquée ci-après :

  

 <EMI ID=7.1> 


  
formule dans laquelle R, A et B ont les significations qui ont été reprises plus haut, le groupe carboxyle de la formule (IV) pouvant, si c'est né-

  
 <EMI ID=8.1> 

  
au moyen d'acide, ce qui permet d'obtenir le dérivé d'antibiotique de la série des lactames de la formule (I).

  
Tout composé des antibiotiques de la série des 6-lactames est un antibiotique à large spectre, qui est amplement utilisé. Toutefois, lorsqu'il est administré par voie buccale, il est incomplètement absorbé dans la circulation du sang. Certains praticiens estiment que ceci représente un inconvénient, et l'on a, pour cette raison, fait certaines tentatives

  
 <EMI ID=9.1>  vant donner une plus forte concentration dans le. sang après avoir été administrés par voie buccale. Ces tentatives ont eu pour résultat la mise au point de divers antibiotiques de la série des ^-lactames, tels que, par exemple, l'ampicilline, la talampicilline, la céphalexine, la céphatrizine, etc.

  
Un certain nombre de produits de genres connus sont décrits dans les publications qui sont indiquées ci-après à titre de références :

  
brevet anglais no. 1.328.340,

  
brevet américain no. 4.067.976,

  
brevet japonais no. 48-5793,

  
brevet japonais no. 48-8798.

  
Selon les procédés connus par les brevets susmentionnés, on prépare le composé de la formule (I) en introduisant un groupe acyle. en 6iéme position de la pénicilline ou en 7ième position de la céphalosporine, ce qui consiste à faire réagir le groupe amino de 6ième position de la pénicilline ou le groupe amino de la 7ième position de la céphalosporine avec un groupe amino protégé, tel que des sels d'addition acides, de l'énamine et la base de Schiff, ou avec le dérivé réactif de ce groupe. Le procédé de préparation qui fait l'objet de la présente inventif diffère de ces procédés connus.

  
Le procédé de préparation qui fait l'objet de la présente invention permet d'obtenir un produit intermédiaire nouveau de la formule (IV), que l'on produit en faisant réagir un groupe amino de 6ième position (ou un groupe amino de 7ième position) de la chaîne fermée des !-lactames avec un composé de la formule (III), qui contient un groupe amino protégé par un dialdéhyde, ou avec le dérivé réactif de ce composé.

  
A titre d'exemples d'agents de protection, il convient de mentionner

  
 <EMI ID=10.1> 

  
que le glyoxal, l'aldéhyde malonique ou l'aldéhyde adipique; et les dialdéhydes aromatiques tels que l'aldéhyde phtal&#65533;ue, l'aldéhyde isophtalylique ou l'aldéhyde de téréphtalylique.

  
Si c'est nécessaire, on estérifie encore le groupe carboxyle de la

  
 <EMI ID=11.1> 

  
estérifiants. Le composé de la formule (IV) que l'on a produit de cette manière est hydrolysé par un procédé déjà. connu. 

  
L'agent de protection du groupe amino auquel on accorde de loin la préférence est le glyoxal. Les agents d'estérification auxquels on accorde la préférence sont les alcools inférieurs comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, les dérivés du phtalide, tels que l'hydroxyphtalide, le chlorophtalide et le bromophtalide, ou l'acide dibromotoluique. Parmi ces agents d'estérification, ceux auxquels on accorde la plus grande préférence sont les dérivés du phtalide et l'acide dibromotoluique.

  
La réaction entre le composé (Il) et le composé (III) peut être effectuée dans des solvants organiques inertes ordinaires. Au nombre

  
 <EMI ID=12.1> 

  
peut notamment citer les hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène; les groupes alkyles halogénés, par exemple le dichlorométhane et le chloroforme; les nitriles, par exemple l'acétonitrile; les esters, par exemple l'acétate d'éthyle; les cétones, par exemple l'acétone; ou les solvants organiques inertes tels que ceux qui sont communément empoyés dans les préparations d'un type tel que celui de la pénicilline ou de la céphalosporine.

  
La réaction dont il vient d'être question peut avantageusement être effectuée en présence d'un agent déshydratant.

  
En tant qu'agent de déshydratation, on peut employer un anhydride absorbant de sel inorganique. Mais dans le cas d'un solvant du genre indiqué, qui forme un mélange azéotropique avec l'eau, l'eau doit être éliminée par distillation azéotropique.

  
Dans le cas ou l'on utilise un dérivé réactif de la formule (III) qui

  
a été indiquée plus haut, en particulier, on peut avoir recours à l'addition d'une base inorganique ou d'une base organique convenable pour neutraliser l'acide qui aura été libéré au cours du déroulement de la réaction.

  
Comme bases convenables, on peut par exemple, citer les sels inorganiques basiques tels que le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium; et les bases organiques telles que, par exemple, les amines primaires, par exemple la méthylamine et l'éthylamine; les amines secondaires, par exemple la diméthylamine et la diéthylamine; les amines tertiaires, par exemple la triméthylamine et la triéthylamine; les amines aromatiques, par exemple la pyridine; et les dérivés de l'aniline, par exemple l'aniline,

  
 <EMI ID=13.1>  

  
La réaction en question peut être menée à une température comprise dans la gamme allant de -20[deg.]C à la température du point d'ébullition du solvant.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
citer les halogénures d'acides, tels que les chlorures d'acides ou les bromures d'acides; les anhydrides mélangés, tels que les azides d'acides, l'anhydride alkyl-phosphorique, l'anhydride dibenzylphosphorique, l'anhydride halophosphorique, l'anhydride sulfonique, l'anhydride carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivaloique, l'acide pentanoi'que, l'acide

  
 <EMI ID=15.1> 

  
et l'anhydride carboxylique aromatique (acide benzol:que); et l'anhydride d'acide asymétrique.

  
Parmi les composés de la formule (III) que l'on utilise lors de l'application du procédé indiqué plus haut, un composé dans lequel n est égal à zéro, tel que le produit de condensation d'aminoacide et de glyoxal, convient tout particulièrement.

  
Au cours de la réaction d'estérification du groupe carboxyle de la chaîne fermée de la 6-lactame, il est également possible d'avoir recours

  
à l'addition d'une base inorganique ou d'une base organique comme cap- 

  
teur d'acide. La base à laquelle on accorde tout particulièrement la  préférence est la triéthylamine. 

  
Le composé de la formule (IV) est facilement hydrolysé au moyen d'acide, et le glyoxal qui est employé pour protéger le groupe amino

  
de la chaîne fermée de la 6-lactame est également régénéré par cette hydrolyse à l'acide du composé de la formule (IV). Ce glyoxal est rapidement polymérisé en solution aqueuse.

  
Le polymère ainsi obtenu est facilement séparé et purifié, et il est également facilement transformé en monomère par distillation. C'est là

  
la raison pour laquelle on peut réduire le cotit de la préparation, en réutilisant le glyoxal récupéré. 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
il représente une matière précieuse dans l'application du procédé qui fait l'objet de la présente invention, il fait égalernent partie de celle-ci.

  
Un composé de la formule (III) peut être préparé par un procédé  qui consiste à faire réagir un aminoacide de la formule (V) indiquée  ci-après ou le dérivé réactif de celui-ci  
 <EMI ID=17.1> 
 <EMI ID=18.1> 

  
de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et R" représente de l'hydrogène, un ion métallique ou un groupe formateur d'ester,

  
avec un dialdéhyde de la formule (VI) indiquée ci-après :

  

 <EMI ID=19.1> 


  
formule dans laquelle A a la signification indiquée plus haut.

  
La réaction ai question peut être effectuée dans un solvant organique inerte ordinaire, de préférence en présence d'un agent de condensation ou d'un agent déshydratant.

  
Un composé de la formule (I), dans laquelle R. représente de l'hydrogène, peut être transformé en sels qui sont acceptables pour l'usage thérapeutique, par des procédés connus de manière générale.

  
Les exemples qui sont donnés ci-après ne le sont qu'aux seules fins d'illustration et ne limitent aucunement la portée de la présente invention, telle qu'elle est définie dans les revendications énoncées en fin de ce mémoire.

Exemple 1

  
 <EMI ID=20.1> 

  
pension dans 125 ml d'alcool méthylique.

  
Une solution de 4, 3 g de NaOH à 93 % (0, 1 M) dissous dans 5 ml d'eau a été ajoutée à la suspension indiquée ci-dessus et la suspension a été agitée à la température ambiante.

  
 <EMI ID=21.1> 

  
y ont été ajoutés; le mélange de réaction a été maintenu à la température de 0[deg.]C pendant un laps de temps de 4 heures.

  
A la suite de cela, le mélange indiqué ci-dessus a été séché sur du sulfate de sodium anhydre, a été filtré et a été concentré sous vide.

  
Le produit de la concentration a été mis en dispersion dans 250 ml

  
 <EMI ID=22.1>  

  

 <EMI ID=23.1> 

Exemple 2 

  
 <EMI ID=24.1> 

  
phénylacétique (0, 1 M) dans 125 ml d'alcool méthylique et la suspension a été agitée à la température ambiante.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
y ont été ajoutés; le mélange de réaction a été maintenu à la même température pendant un laps de temps de 5 heures.

  
Après avoir été séché sur du sulfate de sodium anhydre, le mélange indiqué ci-dessus a été filtré et concentré sous vide.

  
Le produit de la concentration a été mis en dispersion dans 250 ml d'éther pour donner un produit cristallin jaune (17 g, 85, 0 %).

  
 <EMI ID=26.1> 

  
Point de fusion : 95[deg.]C.

Exemple 3 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
ont été dissous dans 25 ml d'éthanol et refroidis à -10[deg.]C. 0, 2 ml de N-méthylmorpholine y ont été ajoutés, et cette addition a été suivie d'une addition de 5, 06 g de chlorure de pivaloyle (0, 04 M), après quoi le mé-

  
 <EMI ID=28.1> 

  
soumis à une agitation vigoureuse pendant un laps de temps de 30 minutes, à la température à laquelle il avait été porté. 1,4 ml d'acide-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
refroidi à la température de -50[deg.]C.

  
A la solution ainsi obtenue a été ajoutée goutte à goutte une solution de 8,43 g de 6-APA (0, 039 M) dissous dans 20 ml de chlorure de méthylène, au moyen de 6,3 ml de diéthylamine et de 0, 2 ml de trié-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
dant un laps de temps de 75 minutes. 

  
70 ml d'eau ont ensuite été ajoutée à la solution, tandis que celle-ci était agitée vigoureusement, addition qui a été suivie d'une addition d'environ 10 ml de HCL concentré, afin de produire une lente élévation constante de température de -50[deg.]C à +5[deg.]C.

  
A la suite de cela, le pH du mélange ainsi formé a été réglé à une valeur inférieure à 1 et le mélange a été soumis à agitation, à la température plus élevée à laquelle il avait été porté, pendant un laps de

  
 <EMI ID=31.1> 

  
était nécessaire, été filtrée, et le pH de la solution a été réglé à 4, 6 par addition d'environ 8, 3 ml d'ammoniaque concentré, au cours d'un laps de temps de 1 heure.

  
Après filtration, le résidu a été lavé au moyen de 15 ml d'eau et de 70 :nI d'acétone, et il a été séché à la température ambiante, pendant un laps de temps de 6 heures.

  
De cette manière, on a obtenu un produit cristallin blanc d'un poids de 9,5 g (60,4 %).

  

 <EMI ID=32.1> 

Exemple 4

  
 <EMI ID=33.1> 

  
0,2 ml de 2,6-lutidine ont été ajoutés à la suspension, addition qui a été suivie de l'addition de 4, 3 g de chloroformiate d'éthyle (0,04 M) à

  
 <EMI ID=34.1>  

  
A la solution ainsi obtenue a été ajoutée goutte à goutte une solution de 8, 35 g d'acide 7-amino-déacétoxy-céphalosporanique (0, 039 M)

  
 <EMI ID=35.1> 

  
Après que la solution eut été agitée à la même température pendant un laps de temps de 3 heures, 80 ml d'eau y ont été ajoutés, addition qui a été suivie de l'addition d'environ 10 ml de HCL concentré afin que

  
 <EMI ID=36.1> 

  
température de 5[deg.]C, pendant un laps de temps de 30 minutes.

  
La couche d'eau été séparée et, si cela était nécessaire, elle a

  
 <EMI ID=37.1> 

  
été filtrée; du charbon/a été ajouté au mélange et celui-ci a été soumis à agitation pendant un laps de temps de 10 minutes et a été filtré.

  
10 ml de méthanol ont alors été ajoutés au mélange et le pH de celui-ci a été réglé à 4 - 5 par addition de triéthylamine.

  
Après filtration, le résidu a été lavé à l'eau, au chlorure de méthylène et au méthanol, et il a été séché.

  
De cette manière, on a obtenu un produit cristallin d'un jaune pâle

  
 <EMI ID=38.1> 

  

 <EMI ID=39.1> 

Exemple 5

  
 <EMI ID=40.1>  

  
 <EMI ID=41.1> 

  
phénylacétate de sodium (0, 02 M) dans 50 ml de tétrahydrofuranne a été ajouté 0, 1 ml de 2, 6-lutidine.

  
 <EMI ID=42.1> 

  
4,34 g de chloroformiate d'éthyle (0,04 M) et de 20 ml de tétrahydrofuranne a été ajouté à la suspension et le mélange ainsi obtenu a été soumis à agitation pendant un laps de temps de 20 minutes.

  
Après un nouveau refroidissement, à la température de -4C[deg.]C, une solution de 10,6 g d'acide 7-amino-céphalosporanique (7-ACA) (0, 039 M) dissous dans 100 ml d'eau, au moyen de 10 g de bicarbonate de sodium, a été ajoutée goutte à goutte au mélange, à la température de 0*C, pendant un laps de temps de 20 minutes, et le mélange de réaction a été soumis à agitation à la température de 5*C, pendant un laps de temps de 1,5 heure.

  
200 ml d'eau ont ensuite été ajoutés au mélange, le tétrahydrofuranne en a été retiré sous pression réduite, et le produit de la concentration a été lavé au moyen de 300 ml d'éther.

  
A la couche d'eau ont été ajoutés 150 ml de méthyl-isobutylcétone et le produit a été soumis à une agitation vigoureuse.

  
Le pH a été réglé à 1 - 2 au moyen L'acide formique concentré et le produit a été soumis à agitation à la température de 5*C pendant un laps de temps de 1 heure encore.

  
La phase organique a été séparée, a été séchée sur du sulfate de

  
 <EMI ID=43.1> 

  
Le produit de la concentration a été mis en dispersion dans 500 ml d'éthyl-éther et le produit a été séparé par cristallisation.

  
Le produit cristallin obtenu a été séparé par filtration et a été séché.

  
De cette manière, on a obtenu un produit cristallin blanc d'un poids

  

 <EMI ID=44.1> 
 

  

 <EMI ID=45.1> 

Exemple 6

  
 <EMI ID=46.1> 

  
pénicillanique (0, 02 M) dans 30 ml de N, N-diméthyl-formamide ont été ajoutés 2,03 g de triéthylamine (0,02 M), le produit a été soumis à agitation à la température ambiante pendant un laps de temps de 30 minutes

  
 <EMI ID=47.1> 

  
suite été ajoutés.

  
Apres agitation pendant 3 heures, 2, 0 g de bicarbonate de potassium et 4, 3 g de 3-bromophatlide (0, 02 M) ont été ajoutés au mélange à la même température, et le mélange a été soumis à agitation pendant un laps de temps de 3 heures.

  
La solution de réaction ainsi obtenue a été versée dans 150 ml d'eau glacée sous agitation, et les cristaux blancs qui avaient précipité ont été séparés par filtration, lavés à l'eau et séchés pendant une nuit dans un

  
 <EMI ID=48.1> 

  

 <EMI ID=49.1> 

Exemple 7

  
 <EMI ID=50.1> 

  
Un total de produit obtenu selon l'exemple 6 a été discute dans 60 ml d'acétonitrile et le pH de la solution a été réglé au moyen de chlorhydrate
(1/1).

  
Après agitation à la température ambiante pendant un laps de temps de 30 minutes, la solution a été concentrée et au produit de concentration huileux ont été ajoutés 100 ml d'eau. 

  
Le pH de la solution aqueuse a été réglé à 2, 5 au moyen de bicarbonate de sodium.

  
Cette solution a ensuite été lavée au moyen de 40 ml de méthylisobutylcétone et de 40 ml d'acétate d'éthyle, et elle a été séparée. 

  
La couche d'eau a été saturée au moyen de chlorure de sodium et  soumise à extraction au moyen de 50 ml de chlorure de méthylène. La  couche de chlorure de méthylène a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée.

  
Le produit de la concentration a été mis en dispersion dans 120 ml d'éthyl-éther et le produit a été séparé par cristallisation.

  
Le produit cristallin a été séparé par filtration et a été lavé au moyen d'une faible partie d'éther.

  
Après séchage, une poudre d'un jaune pâle d'un poids de 4, 9 g a

  
 <EMI ID=51.1> 

  

 <EMI ID=52.1> 

Exemple 8

  
 <EMI ID=53.1> 

  
7,3 g de monohydrate de céphalexine (0, 02 M) et 10 g de sulfate de sodium anhydre ont été mis en suspension dans 30 ml d'acétonitrile. 

  
A cette suspension ont été ajoutés 2, 8 ml de triéthylamine (0, 02 M), la suspension a été soumise à agitation à la température ambiante pendant

  
 <EMI ID=54.1> 

  
0, 58 g de glyoxal (0, 01 M) ont ensuite été ajoutés à la suspension

  
et le mélange de réaction a été soumis à agitation pendant un laps de temps de 2 heures. 0,2 ml de N-méthylmorpholine ont été ajoutés au mélange à la même température. Après agitation pendant 4 heures, 4, 3 g de 3-bromophtalide (0, 02 M) ont été ajoutés au mélange et celui-ci a été soumis à agitation à la même température pendant un laps de temps de 3 heures encore.

  
La solution de réactionainsi obtenue a été versée dans 150 ml d'eau glacée, sous agitation.

  
Après filtration, le résidu a été lavé à l'eau et a été séché pendant 

  
 <EMI ID=55.1> 

  
De cette manière, on a obtenu un produit cristallin d'un jaune pâle  d'un poids de 8, 9 g (88, 8 %). 

  

 <EMI ID=56.1> 

Exemple 9

  
 <EMI ID=57.1> 

  
(0,07 M) et 5, 9 g de bicarbonate de sodium (0,07 M) ont été mis en suspension dans 350 ml de solution tampon de phosphate 0, 1 M (pH 6,4), et

  
 <EMI ID=58.1> 

  
Le précipité a été séparé par filtration et a été lavé au moyen d'eau froide. 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
position).

  
Les examens IR et RMN de ce produit brut étaient identiques à ceux d'un échantillon authentique.

  
Cette matière a été purifiée pour donner 5, 6 g de produit (25,6 %).

  

 <EMI ID=60.1> 

Exemple 10

  
 <EMI ID=61.1> 

  
acétate (0, 01 M), 50 ml de méthanol anhydre et 2, 8 ml de triéthylamine
(0, 02 M) a été refroidi à la température de -40[deg.]C.

  
3,6 g de chlorure de trichloracétyle (0, 04 M) dans 60 ml de méthanol anhydre ont été ajoutés au mélange sous agitation lente et le pro-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
de 30 minutes.

  
La solution de réaction a été soumise à un nouveau refroidissement,

  
 <EMI ID=63.1> 

  
de temps de 45 minutes, la solution a été chauffée à la température de
15[deg.]C, a été filtrée et a été concentrée sous pression réduite.

  
Au produit de concentration huileux ainsi obtenu ont été ajoutés 80 ml

  
 <EMI ID=64.1> 

  
35 ml d'éther.

  
La couche d'eau a été séparée et soumise deux fois à extraction au moyen de 40 ml d'acétate d'éthyle, et la couche organique a été séchée sur 20 g de sulfate de sodium anhydre.

  
 <EMI ID=65.1> 

  

 <EMI ID=66.1> 
 

  

 <EMI ID=67.1> 

Exemple 11

  
 <EMI ID=68.1> 

  
ml de tétrahydrofuranne ont été ajoutés 2,8 ml de triéthylamine (0, 02 M) et le produit ainsi obtenu a été soumis à agitation à la température ambiante pendant un laps de temps de 30 minutes.

  
 <EMI ID=69.1> 

  
40 % (0, 01 M) et 3 g de sulfate de sodium anhydre ont été ajoutés au produit susmentionné et le mélange de réaction a été soumis à agitation à la température de 0[deg.]C pendant un laps de temps de 3 heures.

  
Après filtration, 30 ml de solution tampon de phosphate (pH 6,4) ont été ajoutés au produit de la filtration, addition qui a été suivie d'une addition de 2,16 g de bicarbonate de sodium (0, 03 M), pour donner une lente élévation constante de température jusqu'à 35[deg.]C.

  
2,8 g de sel de potassium de l'acide 1, 2, 3-triazole-5-thiolique (0, 02 M) ont ensuite été ajoutés au produit obtenu et l'on y a fait passer de l'azote sous agitation pendant un laps de temps de 3 heures à la tempéra-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
action a été acidifiée de façon à présenter un pH de 4, 0 au moyen de HC1 IN et elle a été soumise à agitation à la même température pendant
30 minutes.

  
Le produit qui avait précipité a été séparé par filtration, a été lavé à l'eau plusieurs fois et a été séché pendant une nuit dans un dessiccateur

  
 <EMI ID=71.1> 

  
De cette manière, on a obtenu un produit cristallin jaune d'un poids

  
 <EMI ID=72.1> 

  

 <EMI ID=73.1> 
 

  
1. 661 (C=O, amide)
1.590 1.395 (acide carboxylique).

Exemple 12

  
 <EMI ID=74.1> 

  
un mélange de 30 ml de dioxane et de 10 ml d'acétonitrile.

  
A cette suspension ont été ajoutes 2,8 ml de triéthylamine (0,02 M), le produit ainsi obtenu a été soumis à agitation à la température ambiante pendant un laps de temps de 30 minutes et a été refroidi à la température

  
 <EMI ID=75.1> 

  
Après cela, selon le procédé décrit dans l'exemple 11, en a obtenu 4,42 g de produit (45,1 %).

  

 <EMI ID=76.1> 

Exemple 13

  
 <EMI ID=77.1> 

  
furanne.

  
A cette suspension ont été ajoutés 2, 8 ml de triéthylamine (0, 02 M), le produit ainsi obtenu a été soumis à agitation à la température ambiante pendant un laps de temps de 30 minutes et a été refroidi à la température

  
 <EMI ID=78.1> 

  
susmentionné. 

  
Après agitation à la même température pendant un laps de temps de

  
 <EMI ID=79.1> 

  

 <EMI ID=80.1> 

Exemple 14 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
obtenu suivant l'exemple 11, ont été dissous dans 20 ml d'acétonitrile.

  
Le pH de la solution a été réglé à 2,2 au moyen d'un mélange de

  
 <EMI ID=82.1> 

  
turée au moyen d'acide chlorhydrique, a été soumise à agitation pendant
30 minutes, a été concentrée sous pression réduite et a été dissoute dans 3 0 ml d'eau.

  
Le résidu a été séparé par filtration et le pH du produit de la filtration a été réglé à 4 par addition de résine échangeuse d'ions basique
(acétate type LA-1) et d'un mélange d'eau et de toluène (3/1). A la suite de cela, cette solution a été rapidement filtrée et la couche organique en a été éliminée.

  
Après séchage par congélation, on a obtenu 0,670 g de produit (33,3 %).

  

 <EMI ID=83.1> 
 

Exemple 15

  
 <EMI ID=84.1> 
(0, 002 M), obtenu suivant l'exemple 12, ont été dissous dans 30 ml d'acétonitrile.

  
Le pH de cette solution a été réglé à 1, 6 au moyen de HC1 (1/1) et la solution a été soumise à agitation pendant un laps de temps de 1 heure.

  
Après distillation sous pression réduite, 30 ml d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone (4/1) ont été ajoutés au produit obtenu. Le résidu a été séparé par filtration et le produit de la filtration a été concentré. Le produit de concentration huileux a été cristallisé à partir de 80 ml d'éther.

  
Cette matière cristalline a été séparée par filtration et dissoute dans
35 ml d' e au.

  
Le pH de cette solution a été réglé à 4 au moyen de résine échangeuse d'ions basique (Amberite IR-4B) et la solution a été filtrée.

  
Après séchage par congélation, on a obtenu 1,04 g de produit (51,2 %).

  
Les examens UV, IR, et RMN du produit se sont avérés identiques

  
à ceux d'un échantillon authentique.

  

 <EMI ID=85.1> 

Exemple 16

  
 <EMI ID=86.1>  lique (0,002 M), obtenu suivant l'exemple 13, ont été dissous dans 30 ml d'acétonitrile.  <EMI ID=87.1> 

  
solution a été soumise à agitation pendant un laps de temps de 1 heure..

  
La solution a été distillée sous pression réduite.

  
A la suite de cela, 30 ml d'acétone y ont été ajoutés.

  
Le résidu a été séparé par filtration et le produit de la filtration a été concentré à 10 ml. Le produit de la concentration a été cristallisé à partir d'éther. Cette matière cristalline a été séparée par filtration et a été dissoute dans 30 ml d'un mélange d'eau et de méthanol.

  
Le pH de la solution a été réglé à 4, 0. Après séjour à La tempéra-

  
 <EMI ID=88.1> 

  

 <EMI ID=89.1> 

Exemple 17

  
 <EMI ID=90.1> 

  
thylamine (0, 02 M) et O, 58 g de glyoxal à 40 % (0, 01 M) à la température ambiante.

  
Après réaction à la température de 10 - 20[deg.]C pendant un lape de temps de 3 heures, 2,2 g de triéthylamine (0,022 M) et 7,05 g d'acide dibromo-O-toluique (0, 024 M) ont été ajoutés au produit obtenu pour donner

  
 <EMI ID=91.1>  

  
La matière cristalline qui avait précipité a été séparée par filtration et le produit de la filtration a été versé lentement dans 200 ml d'eau glacée pour donner une matière cristalline blanche.

  
Cette matière blanche a été séparée par filtration, a été complètement lavée à l'eau et a été séchée pendant une nuit dans un dessiccateur

  
 <EMI ID=92.1> 

  
De cette manière, en a obtenu un produit cristallin d'un jaune pâle d'un poids de 8,4 g (85 %).

  

 <EMI ID=93.1> 

Exemple 18

  
 <EMI ID=94.1> 

  
Un total du produit obtenu suivant l'exemple 17 a été dissous dans 80 ml d'acétone, le pH de la solution a été réglé à 2 au moyen de HC1 (1/1) et ia solution a été soumise à agitation à la température de 0 - 5*C pendant un laps de temps de 1 heure.

  
Le solvant a été retiré sous vide, la matière cristalline blanche ré-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
fois au moyen de 50 ml de méthyl-éthylcétone. La couche d'eau a été séparée, a été saturée au moyen de chlorure de sodium et a été extraite au moyen de 60 ml de chlorure de méthylène. La couche de chlorure de méthylène a été séchée sur du sulfate de magnésium.. Après concentration, le produit de la concentration a été mis en dispersion dans 150 ml de cyclo-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
La matière ayant précipité a été séparée par filtration et a été lavée au moyen d'une petite partie d'éther. Après séchage, on aobtenu un pro-

  
 <EMI ID=97.1> 

  

 <EMI ID=98.1> 
 

  

 <EMI ID=99.1> 

Exemple 19

  
 <EMI ID=100.1> 

  
obtenu suivant l'exemple 10, ont été mis en dispersion dans un mélange de 40 ml de dioxane et de 40 ml de tétrahydrofuranne. A ce mélange ont été ajoutés 0, 56 g de triéthylamine (0, 0055 M) et le mélange a été soumis

  
 <EMI ID=101.1> 

  
duit de la filtration a été versé dans 250 ml de la solution saline saturée, sous agitation, pour donner la matière cristalline d'un jaune pâle.

  
Cette matière cristalline d'un jaune pâle a été séparée par filtration, a été lavée complètement à l'eau en vue de l'élimination de la solution

  
 <EMI ID=102.1> 

  
a été soumise à agitation, à la température de 10 - 20*C, pendant 1 heure.

  
Le solvant a été éliminé sous vide et la matière cristalline résiduelle d'un jaune pâle a'été dissoute dans 150 ml d'eau. La solution obtenue a été lavée deux fois au moyen de 70 ml de méthyl-isobutylcétone et trois fois au moyen de 50 ml de 1, 1, 1 -trichloréthylène. La couche d'eau a été séparée, saturée au moyen de chlorure de sodium et soumise deux fois à extraction au moyen de 80 ml d'acétate d'éthyle, et la couche d'acétate d'éthyle a été séchée sur du sulfate de magnésium. 

  
i Après filtration, le produit de la filtration a été concentré sous vide. Le produit de la concentration a été mis en dispersion dans 150 ml d'éther de pétrole pour donner le produit cristallin.

  
Ce produit a été séparé par filtration, lavé au moyen d'une faible partie d'éther et séché.

  
De cette manière, on a obtenu une poudre d'un jaune pâle d'un poids de 1,48 g (45 %).

  

 <EMI ID=103.1>

Claims

REVENDICATIONS <EMI ID=104.1>
2. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule (IV) indiquée ci-après :

<EMI ID=111.1>

formule dans laquelle R, A et B ont les significations reprises dans la revendication 1.
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de la formule (II) indiquée ci-après : <EMI ID=112.1>

formule dans laquelle B a la signification reprise dans la revendication 1, est mis en réaction avec un composé de la formule (III) indiquée ci-après:

<EMI ID=113.1>

formule dans laquelle R et A ont les significations reprises dans la revendication 1,

ou avec un dérivé réactif de ce cornposé, pour donner un composé de la formule (IV) indiquée ci-après :

<EMI ID=114.1>

formule dans laquelle R, A et B ont les significations reprises dans la revendication 1.

3-lactames de la formule (I) indiquée ci-après :

0

<EMI ID=105.1>

formule dans laquelle : R représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle; B représente un élément choisi dans le groupe constitué par

<EMI ID=106.1>

où R3 est un élément choisi dans le groupe constitué par l'hydrogène, un

halogène, -OCOCH- et -S-R , R représentant un groupe hétérocyclique

contenant une chaîne fermée à 5 ou 6 éléments, comprenant de 1 à 4

hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S, à l'un et/ou à plusieurs desquels

peuvent être substitués un groupe alkyle inférieur comprenant de 1 à 4

atomes de carbone, un groupe cycloalkyle inférieur, un groupe alkényle

inférieur, un groupe arnino ou un groupe amino substitué ou un atome

d'halogène, et R. étant de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un

groupe phtalidyle;

le procédé étant caractérisé en ce qu'un composé de la formule (II)

indiquée ci-après :

<EMI ID=107.1>

formule dans laquelle B a la signification reprise plus haut,

est mis en réaction avec un composé de la formule (III) indiquée ci-après <EMI ID=108.1> formule dans laquelle R a la signification reprise plus haut;

A représente -(CH2)n-, ou un groupe arylène, et n est égal à zéro ou représente un nombre entier allant de 1 à 4 inclus;

ou avec un dérivé réactif de ce composé, pour donner un composé de la formule (IV) indiquée ci-après :

<EMI ID=109.1>

formule dans laquelle R, A et B ont les significations qui ont été reprises plus haut, le groupe carboxyle de la formule (IV) pouvant, si c'est néces-

<EMI ID=110.1>

intermédiaire (IV) étant hydrolysé au^ moyen d'acide pour donner finalement le composé désiré (I).
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé répondant à la formule (IV) est mis en réaction avec des agents es-

<EMI ID=115.1>
5. Composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule (III) indiquée ci-après : <EMI ID=116.1>

formule dans laquelle R et A ont les significations reprises dans la revendication 1, ou réactif de ce composé.
6. Procédé de préparation d'un composé de la formule (III) indiquée ci-après :

<EMI ID=117.1>

formule dans laquelle R a la signification reprise dans la revendication 1, ou d'un dérivé réactif de ce composé, caractérisé en ce qu'un composé de la formule (V) indiquée ci-après :

<EMI ID=118.1>

formule dans laquelle R a la signification indiquée plus haut,

est mis en réaction avec un dialdéhyde de la formule (VI) indiquée ci-après :

<EMI ID=119.1>

formule dans laquelle R a la signification indiquée plus haut,

pour donner un composé répondant à la formule (III) ou un dérivé réactif de ce composé.

Société dite : Dong-A Pharmaceutical Co ,

<EMI ID=120.1>