CA1334407C

CA1334407C - Procede de preparation de nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique

Info

Publication number: CA1334407C
Application number: CA000274695A
Authority: CA
Inventors: Rene Heymes; Andre Lutz
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1976-03-25
Filing date: 1977-03-24
Publication date: 1995-02-14
Anticipated expiration: 2012-02-14
Also published as: JPS52116492A; GR63125B; ES457115A1; GB1581184A; DE2760156C2; PT66353A; JPS58192890A; US4476122A; JPS638116B2; JPS62174018A; FR2345153B1; NZ183692A; PL196886A1; DK161253C; IL51670A0; MX5129E; SU791246A3; BE852860A; CS209878B2; OA05606A

Abstract

L'invention a pour objet de nouvelles alcoyloximes dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique de formule génerale I: <IMG> (I) dans lequel le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve en position syn, ainsi qu'un procédé de préparation de ces dérivés. Lesdits dérivés possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) et gram (-).

Description

1 3344o7 La présente inventlon a pour objet un procédé de prépa-ration des nouvelles alcoyloximes dérivées de 1 ' acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanlque de formule générale I:

C (I ) \C ' \ NH ~ ~S \
OR N\l R

2 C07i'~

dans laquelle R represente ou bien un radical:
-CH -S-R ' dans lequel R' represente un groupement acyle ayant de 2 a 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl, ou un radical l-methyl tétrazolyl, ou bien un radical alkyle ayant de 1 a 5 atomes de carbone, R2 represente un radical alkyle saturé
ou insaturé ayant de 1 a 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin de métal alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée et le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la positlon ~
Comme groupement acyle pouvant être represente par R', on peut citer les groupements acétyle, propionyle, n-butyryle ou isobutyryle. Parmi les radicaux alkyle représentés par R, on peut citer les radicaux méthyle, ~thyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle et pentyle.
Parmi les valeurs de R2 ~ on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, vinyle, propényle, butényle, éthynyle ou propargyle.
Parmi les valeurs de A, on peut citer notamment un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium ou de magnésium; parmi les bases organiques qui peuvent être represen-tees par ~, on peut citer la trimethylamine, la triethylamine, la methylamine, la propylamine, la N~N-dimethyl ethanol amine ou le trls (hydroxyméthyl) amino méthane, l~arg1nine ou la lysine .
Les composes de formule I obtenus par le procede selon l`invention, qui sont definis comme ayant la forme isomère syn, peuvent egalement être representes par la formule gênérale suivante:

N~2 ~ ~NH ~S

Contrairement a leurs isomères anti qui peuvent être representes par la formule génerale:
Nl~ 2 ~H
/~\
R2/N ~l\R

L' invention a pour objet r es produits de formule g~nérale I dans ~.aquelle le groupe OR2 est dans la position Llinvention a plus particulierement pour objet:
- les produits de formule I, dans laquelle R
represente un radical:

-`CH2-S_R' dans lequel Rl représente un groupement acyle ayant de 2 à
4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl, ou un radical l-méthyl tétrazolyl;
~ -- 2 .

- les produits de ~ormule I ! dans laquelle R représen-te un radical alkyle ayant de 1 ~ 5 atomes de carbone:
- les produits de formule I, dans laquelle R2 représen-te un radical méthyle, R représente un radical:

-CH2-5-R' dans lequel R! représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical l-méthyl tétrazolyl et A repré-sente un atome d'hydrogène;
- les produits de formule I, dans laquelle R2 repré-sente un radical méthyle, R représente un radical:
-CH2-5-R ' dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical l-méthyl tétrazolyl et A repré-sente un atome d'hydrogène, ou un équivalent de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée;
- les produits de formule I, dans laquelle R2 représen-te un radical méthyle, R représente un radical méthyle ou iso-propyle et A représente un atome dlhydrogène; et - les produits de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:

dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 a 4 atomes de carbone et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin.
Parmi les produits de formule générale I, on peut citer notamment les produits décrits ci-après dans les exemples et particulièrement:

L'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/ 3-/(1-m~thyl tétrazol S-yl) thio méthyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère ~;
L'acide 7-//2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/ 3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol S-yl) thio méthyl/

~ 334407 ceph~3-eme 4-carboxylique ifiomere ~;
L~acide 3-acétyl thio méthyl 7-//-2-(2~ amino 4-thiazo-lyl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ ceph~3-8me 4-carboxylique isomere syn;
L'acide 7-//2-(2-amino 4.~thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino 3-isopropyl ceph-3~eme 4-carboxylique isomère syn;
L'acide 7-//2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-méthyl ceph-3-~me 4-carboxylique isomere syn;
Le sel de sodium de l'a-i-e 7-//2-(2-a~ n ozo~yl) ", ' ,;"''' , //
/

2-méthoxyimlno acétyl/amino/ 3-/( 2-méthyl 1, 3, 4-thiadiazol 5-yl ) thiométhyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère synj Le sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino /3-/(1-méthyl tétrazol-S-yl)thiométhyl/
ceph-3-ème 4-carboxylique isomère synJ
Le sel de sodium de 1 ' acide 3-a~étyl thiométhyl 7-//2-( 2-amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxyLiqu~ isomère syn1`
Le sel de sodium cristallisé de 1 'acide 3-acétyl thiométhyl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino ac~tyl/
amino/ceph-3-ème 4-carboxylique i~;omère svn.
Il est entendu que les produits de formule I précédemment cités peuvent exister:
- Soit sous la forme indiquée par ladite formule I:
- Soit sous la forme de produits de formule Iz:

/H
N

S `NH O
~/ ~ Nll ( Iz ) '~ \

dans laquelle R, Rl, R2 et A ont la signification précitée.
L ' invention a également pour ob jet un procédé de prépara-tion des produits de formule I, caracterisé en ce que l'on traite un produit de formule II:

2 s `r~' ~ ( II ) O ~ \~l CO 2A ' _ 5 _ dans laquelle R a la signification donnée initialement et A' represente un atome d'hydrogene ou un groupement facilement éli-minable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse choisi dans le groupe constitué par les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloroethyle, par un acide de formule III: NH-R' ~ O
\=~\C OH (III) 1 O N~
--~R 2 ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle le groupe OR2 est en position ~, R' 1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse choisi dans le groupe constitué par les radicaux tert-butoxy carbonyle, trityle, benzhydryle, trichloroéthyle, et carboben~yloxy, et R2 a la signification donnée initialement, 20 pour obtenir un produit de formule I ':

NH-R'l ~\ /C--N /~i ( I ' ) ~\` R
C2A ' produit de formule I! que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse ou les deux agents précités selon les valeurs de Rll et de Al, pour obtenir un produit 30 voulu de formule I:

.~
5~ o 1 334407 `~N~ ~S
TN \~/J\ R
(~ 2 dans laquelle A représente un atome d'hydrogene et R et R2 ont la signification indiquée initialement, produits de formule I
que l'on salifie, le cas échéant, selon les méthodes usuelles pour obtenir les produits de formule I, dans laquelle A représen-te un équivalent de métal alcaLin, de métal alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on trai te le produit de formule II par un dérivé fonctionnel de l'acide de formule III, tel que l'anhydride ou le chlorure d'acide, l'anhydride pouvant être formé in situ par action du chloroformiate d' isobutyle ou du dicyclohexylcarbodiimide sur l'acide. On peut également utiliser d'autres halogénures ou e~core d'autres anhydrides formés in situ par action d'autres chloroformiate~ d'alcoyle, d'un dialcoylcarbodiimide ou d'un autre dicycloalcoyle carbodiimide. On peut également utiliser d'autres dérivés d'acides, tels que l'azide d'acide, l'amide d'acide ou un ester d'acide activé formé, par exemple, avec l'hydroxy succinimide, le paranitrophénol ou le 2-4 di-nitrophé-nol. Dans le cas o~ la réaction du produit de formule II
s'effectue avec un halogénure de l'acide de formule générale III ou avec un annydrideformé avec un chloroformiate d'isobutyle, on procede, de préférence, en présence d'un agent basique.
,~ 7 _ 1 ~34407 Comme agent basique, on peut choisir, par exemple, un carbonate de métal alcalin ou une base organique tertiaire, telle que la N-méthyl morpholine, la pyridine ou une trialcoylamine, telle q~e la triéthylamine.
La transformation des produits de formule I ' en produits voulus de formule I a pour but de remplacer le substituant R'l par un atome d'l~ydrogène, et, lorsque A' est différent d'un atome d'hydrogene, de remplacer A' par un atome d'hydrogène.
Pour ce faire, on traite le produit de formule I' par lo un agent d'hydrolyse acide lorsque 1~'1 représente un y--/u~
facilement éliminable par hydrolyse acide et que A' représente un atome d'hydrogèlle ou un groupement facilenlent éliminable par hydrolyse acide.
On traite le produit de formule I' par un agent d'~lydro-génolyse lorsque R'l représente un groupement facilement 15lim;n~
par hydro~énolyse et que A ' représente un atolne d ' hydrogène ou un y-~,uu. 1 faciler~ent l-linlinahl~ par hydrogénolyse.
On traite le produit de formule I' par un agent d'hydro-lyse acide et par un ager~t d'hydrogénolyse, lorsque l'un des ~substituants R'l ou A' représel-te un gro~pement facilement éliminable par hydrolyse acide et 1 ' autre substituant représente un groupement facile~n~nt élimil~able ~)ar hydrog~llolyse.
Comme agent d'hydrolyse acide auquel on soumet les produits de formule I', on peut citer l'acide formique, l'acide trifluoroacetique ou l'acide acetique. Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solu~ion aqueuse. On peut également utilis~r le système zinc-acide acétique.
On utilise, de préférence, un agel-t d"lydrolyse acide, tel que l'acide trifluoroacétique anhydre ou les acides formique ou acétique aqueux, pour éliminer les groupements tert-butoxy carbonyle ou trityle que peut reprcsenter le radical R'l ou les groupements benzhydryle, tert-butyle ou paraméthoxy benzyle que p~ut représenter A~. 1 334407 On utilise, de preference, le systame zinc-acide acéti-que, pour éliminer le groupement trichloroethyle que peuvent représenter R'l et A~.

On utilise, de preference, un agent d'hydrogenolyse, tel que l'hydrogane en présence d'un catalyseur, pour éliminer les groupements benzhydryle et carbobenzyloxy que peut représenter R' et benzyle que peuvent representer ~'1 et A'.
Les produits de formule I' ou I peuvent être salifiés selon les methodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces acides d'une base minerale, telle que, par exemple, l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou d'un sel d'un acide carboxylique alipha-tique substitue ou non tel que l'acide diethylacétique, l'acide éthyl hexanoique ou, plus spécialement, l'acide acétique.
Les sels preferesdes acides précédemment cités sont les sels de sodium.
La salification peut également être obtenue par action d ' une base organique comme la triethylamine ou la diéthylamine .
Pour la preparation des sels, les solvates des acides libres peuvent egalement être utilises comme produits de depart à
la place des acides Libres.
Cette salification est realisee de preference dans un solvant ou un melange de solvants, tels que l'eau, l'ether ethylique, le methanol, l'éthanol ou l'acétone.
Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employees.
Les sels cristallises sont prepares de preference en faisant reagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de preférence, avec l'acétate de sodium.
Dans la préparation d~un sel de sodium, la réaction est realisée dans un solvant organique approprié, tel que par exemple ~ g _ le méthanoL, solvant qui peut contenir de petites quantités d~eau.
Il est bien évident que pour mettre en oeuYre le procédé de préparation des produits de formule I dans lesquels le groupe OR2 est dans la position _~, on utilise, de.s produits de formule III dans lesquels le groupe OR2 est dans la position syn .
Laprésente invention a également pour objet une variante du procédé de préparation des produits de formule I:

~I \NI~ s (I) OR2 o J i //~R

et de leurs sels, formule I dans laquelle R et R2 ont la signifi-cation indiquée précédemment, et corrrespondant a un produit de formule I dans laquelle A représente chacun un atome d'hydrogene et R et R2 ont la signification indiquée précedemment, caractéri-sée en ce que ou bien l'on traite par un acide un sel d'un pro-duit de formule I ' dans laquelle R' 1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse aclde pour obtenLr un produit de formule I OU bien l'on traite par un agent d'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule I' dans laquelle R'l représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir un sel d' un produit de formule I .
L'acide utilisé pour hydrolyser les sels des produits do formule I' dans laquelle R'l repr~scnt~ un group~m~nt facile-ment éliminable par hydrolyse acide est de préférence l'acide formique. On peut cependant utiliser l~acide trifluoroacétique ou l ~ acide acétique . Ces acides peuvent être employés anhydres ou en solution aqueuse. 1 3 3 4 4 07 Comme agent d'hydrogénolyse, auquel on soumet les sels des produits de formule I ' dans laquelle R'l représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse. On peut citer 1 'hydrogénation catalytique.
La présente invention a également pour objet une autre variante du procédé de préparation des produits de formule I, caractérisée en ce que l'on traite un produit de formule II:

2~ /S
~_N~f~
CO 2A ' dans laquelle R a la signification indiquée précedemment et A' a égalel~ent la significatlon indiquée préc~demment avec un acide de formule IIIA:

NHCOC112Cl S/~N
~ C021~
'~/ IIIA

ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule IIIA dans laquelle R2 a la signification indiquée précédemment pour obtenir un produit de formule VI:

NI~COC112Cl S ~ O vI
N N~
OR2 o~ \fJ\R
co2~ ~

produit que 1 ~on traite par la thiourée et le cas échéant! selon la valeur de Al par un agent d'hydrolyse acide ou d~hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule I.
La réaction de l'acide de formule II avec l!acide de formule IIIA est effectuée dans les mêmes conditions que celles de l!acide de formule II avec l'acide de formule III.
La réaction de la thiourée sur le produit de formule VI est réalisée de préférence en milieu neutre ou acide. Ce type de réaction est décrit par MASAKI (JACS, 90, 4508 (1968).
L!invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I:

S N (IA) C- NH_ / ~`1 N ~ N~\CH S-R ' dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment, A'l représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou dlune base organique aminée, R' représente un groupement acyle ayant de 2 a 4 atomes de car-bone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl, ou un radlcal l-méthyl tétrazolyl et le trait ondulé signifie que le groupe OR2 est en position sYn, ces produits correspondant à des produits de formule générale I, caractérisé en ce que l!on traite un produit de formule IV:
;

-- 12 ~

1 3~44~7 S/~ N 0 ~ C J~ NH
~` cl~2 0 -CH3 C0211 oC
dans laquelle ~2 a la signification indiquée initialement 10 par un produit de formule V:
R'-S~I (V) dans laquelle E~' a la signification indiquée ci-dessus, pour obte-nir les produits de formule I ' S~ O
\= ~ C J--NH ~ S ( I ~A) o~\~ C~12-S-R' que l'on salifie éventuellelnellt, pour obtenir les produits de formule IA, dans laquelle A'l représente un équivalent de nlétal alcalin, de métal al~alino-t~rreux, de magnésiunl ou d'une base organigue aminée~
L'action du produit de formule V sur le produit de formule IV est réalisée, de préférence, dans un mélange eau-acétone, mais on peut également utiliser un autre solvant aqueux, tel qu 'un mélange eau-dioxanne, eau-tétrahydrofuranne ou eau-alcool éthylique.
La réaction est, de préférence, conduite en présence d'un tampon maintenant dans le milieu un pH légèrement acide, tel qu'un mélange p~losphate acide de sodium - bicarbonate de sodium, mais on peut également opérer sans tampon, La salification des produits de formule I'A peut être réalisée selon les méthodes usuelles décrites ci-dessus.
Il est bien évident que pour mettre en oeuvre le procé-dé de préparation des produits de formule IA dans lesquels le groupement OR2 est dans la position ~, on utilise pour des produits de formule IV dans lesquels le groupement OR2 est dans la position syn.
Les produits de formule générale I qui sont sous la 10 forme syn possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part sur les bactéries gram (t), telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicilli-no-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram (-) notam-ment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonel-la et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits pharma-ceutiquement acceptables à être utilisés comme mPrl;~-~mPnts dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, 20 staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigues primitives ou post-grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires.
Ces produits pharmaceutiquement acceptables peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à
Proteus, à Klebsiella et ~ Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries 1~ gram (-) .
Les produits de formule I pharmaceutiquement acceptables 30 et de structure ~ peuvent être employés pour la préparation de compositions pharmaceutiques renfermant, ~ ~ titre de principe actif, 1 ' un au moins desdits produits .

~ 14 --1 3~4407 Il faut mentionner plus particulierement les compositions pharmaceutiques renfermant, ~i titre de principe actif, l'un au moins des produits pharmaceutiquement acceptables de formule I:
- dans laquelle R représente un radical:
dans lequel R' représente un groupement acyle ayant de 2 a 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl, ou un radical l-méthyl tétrazolyl, - dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone - dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical méthyle ou isopropyle et A représente un atome d'hydrogè-ne, et notamment les produits pharmaceutiquement acceptables de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R
représente un radical:
-CH -9 R' dans lequel R' représente un radicalacetyle~ un radical 2-methyl 1, 3, 4-thiadiazolyl ou un radical l-methyl tetrazolyl et A repré-sente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.
Il faut spécialement mentionner les compositions pharma-. ceutiques renfermant a titre de principe actif 1 ' un au moins des produits de formule I dans laquelle R2 représente un radical mé-thyle, R représente un radical:
-CH2-5-R' dans lequel R' represente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone et A représente un atome d ' hydrogène ou un équivalent de metal alcalin.
On peut citer les compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif l'un au moins des produits suivants:
L~acide 7-//2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/(1-méthyl tetrazol S-yl~ thio methyl/ ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn; 1 334407 Llacide 7-//2.~(2-~amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyL,/ amino/ 3-/(2-méthyl 1,3,4~thiadiazol S-yl) thio methyl/
ceph-3-ème 4-carboxylique isomère ~;
L'acide 3-acetyl thio methyl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acetyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomere syn;
L'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acetyl/ amino/ 3-isopropyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomere syn;
L'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acétyl/ amino/ 3-méthyl ceph-3-eme 4-carboxylique isomère syn;
Le sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acétyl/ amino/3-//(2-methyl 1,3,4-thiadiazol S-yl) thiomethyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn;
Le sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino /3-/(1-méthyl tétrazol-S-yl)thio-méthyl/ceph-3-ame 4-carboxylique isomère syn;
Le sel de sodium de 1 ' acide 3-acétyl thiométhyl 7-//2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acetyl/ amino/ceph-

3-ème 4-carboxylique isomère ~; et Le sel de sodium cristallisé de 1 ' acide 3-acétyl thio méthyl 7-//2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/
ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Ces compositions peuvent etre administrees par voie buccale, rectale, parenterale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Elles peuvent etre solides ou liquides et se presenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medecine humaine, comme, par exemple, les comprimes, simples ou drageifies, les gelules, les granulés, les suppositoires, les preparations injectablesr les pommades, les Crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être lncorpores à des excipients habituellement - 16 ~

employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g l0 et 4 g par jour, par voie orale chez l 'homme avec le produit décrit à l'exemple 4, 60u 10, ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire ou intraveineuse.
1'invention permet également d'obtenir, a titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule:
NHCOCH2Cl ~
¦¦ \ / S,~
~ \ R

OCH3 C~2H

dans laquelle R a la définition indiquée précédemment, utiles pour la préparation des produits de formule I, telle que définie précédemment .
1es produits de formule II, dans lesquels R représente un radical:

et qui ne sont pas connus, peuvent être préparés par réaction 30 d'échange a partir de l'acide 7-amino céphalosporanique. I~n exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.

T_ ~

Les produits de formule III sont préparés en faisant agir la thiourée sur un produit de ~ormule B:
ClCH2~C-C--C02alc (B) O N~G

~""'/

~ 18 -dans laquelle R2 a ~.a signification précitée et alc représente un radical all~yle ayant de 1 a 4 atomes de carbone, pour obtenir après traitement par une base, un produit de formule:

S~
CO alc ( C ) N

que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'un groupement facile-ment éliminable par hydrolyse acide ou par ~lydrogénolyse, pour obtenir un produit de Lormule:

R ~ 1 SJ~, ( D ) \~ C02alc b N

dans laquelle R'l, R2 et alc ont la signification indiquée précé-demment, produit que 1 'on traite par une base, puis pdr un acide, pour obtenir les produits de formule II cherchés. Un exemple d'une telle préparation est donllé plus loin dans la partie expérimentale .
On obtient les produits de formule III ayant la confi-guration svn lorsque 1 'action de la thiourée sur les produits de formule ~ est conduite soit dans un solvant aqueux tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité sensiblement stoechiométrique de thiourée et pendant une duree assez courte de 1 'ordre de 1 a 3 heures soit lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies .
La configuration sYn des produits (C) obtenus peut ensuite être conservée pour les produits (D) et III.
Les produits de formule B sont préparés par action du diazométhane ou des halogénures ou des sulfates d'alcoyles correspondants sur l'~-chloro a-oxyimino acétyl acétate d ' éthyle décrit dans J . of Medicinal Chemistry 1973, 16 (9), 978.
Les produits de formule IV sont préparés par action d'un acide de formule:
~--R ' 1 S N
~ C0211 Cl/ (III) N

2 0 oR2 dans laquelle R'1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus sur l'acide 7-amino céphalosporanique, réaction suivie éventuellement d'une hydrolyse acide ou d'une 25 hydrogénolyse. Un exemple d'une telle préparation est donné plus loin dans la partie expérimentale.
De la même facon que précédemment, les produits de formule IV de configuration sYn sont obtenus par action sur l ' acide 7-amino céphalosporanique des produits de 30 formule III de configuration svn obtenus de la facon décrite précédemment.
Les produits de formule IIIA sont préparés en faisant agir un dérivé fonctionnel du groupement chloro-acétyle de préférence l'anhydride chloroacétique ou un 35 halogénure sur le produit (C) réaction suivie par un trai-tement par une base puis par un acide.

,~

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois lui conférer aucun caractère limitatif.
Exemule 1 : Acide 7-//2-) ~2-tritYlamino 4-thiazolYl) 2-méthoxY imino acétYl/ amino/ 3-/(2-méthYl 1,3,4-~h;Arl;A7nl 5-Yl ) thiométhYl/ ceuh-3-ème 4-carboxyliaue On mélange 2, 5 g du sel de sodium de 1 ' acide 2-( 2-tritylamino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétique avec 40 cm3 de chlorure de méthylène et 5 cm3 d'acide chlorhy-drique 2 N. On décante, lave à 1 'eau, sèche et concentre.
L'acide brut est dissous dans 30 cm3 de tétrahy-drofuranne sec. On ajoute 0,7 g de dicyclohexylcarbodi-imide, agite 45 minutes à température ambiante, essore la dicyclohexyl urée formée, refroidit à -5C et ajoute la solution de o,895 g d'acide 7-amino 3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thiométhyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique dans 10 cm3 d'eau et o,g cm3 de triéthylamine (préalablement refroidie à oC). On laisse revenir à température ambiante en une heure trente minutes, chasse le tétrahydrofuranne, ajoute 40 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'acide chlorhydrique dilué, puis à l'eau, sèche et concentre à
sec .
On dissout le résidu dans 8 cm3 de dioxanne et ajoute, goutte à goutte, 3 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, agite 30 minutes, filtre, lave à
l'éther, récupère 0,554 g de produit de départ sous forme de sel de sodium, chasse le dioxanne, reprend au chlorure de méthylène, lave à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau, on sèche et concentre à sec . On triture dans 1 ' éther, essore, lave à 1 ' éther et obtient 1, 9 g de produit brut .
On agite ce produit dans 5 cm3 d ' acétate d'éthyle, ;^
,~

ajoute 5 cm3 d'éther, agite, essore, lave. On obtient 1,47 g de produit partiellement purifié que l'on dissout dans 2 cm3 de chlorure de méthylène et précipite par 25 cm3 d ' éther . Après essorage et lavage, on obtient 1, 4 g de 5 produit attendu.
On obtient ainsi l'acide 7-//2-(2-tritylamino 4-thiazolyl ) 2-méthoxyimino acétyl/amino/ 3- ( 2 -méthyl 1, 3, 4-thiadiazol 5-yl ) thiométhyl/ceph-3-ème 4-carboxylique qui a la conf iguration sYn .
Le sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétique isomère sYn utilisé au départ de 1 ' exemple 1 précédent, a été préparé comme suit:
Stade A: ~-chloro a-méthoxY imino acétyl acétate d'éthyle:
On place 22,5 g de r-chloro a-oximino acétylacé-tate d'éthyle dans 100 cm3 de chlorure de méthylène.
On place sur un bain de glace et ajoute lentement sous agitation une solution fraîche de diazométhane (à 21,6 g/l) soit 275 cm3. On laisse cinq minutes en contact et détruit 1 ' excès de diazométhane par un peu d ' alumine . On concentre, puis purifie par élution sur silice au chlorure de méthylène. On obtient 11,93 g de produit attendu.
Stade 8: 2- ( 2-amino 4-thiazolYl ) 2-méthoxy imino acétate d ' éthYl e:
On place 1 g de y-chloro a-méthoxy imino acétyl acétate d'éthyle, 3 cm3 d'éthanol absolu et 0,42 g de thiourée broyée. On agite à température ambiante deux heures environ. On dilue avec 60 cm3 d'éther, le chlorhydrate obtenu cristallise, on agite, essore, lave, sèche et obtient 685 mg de chlorhydrate. on les dissout dans 4 cm3 d'eau à 50OC, ajoute de l'acétate de potassium jusqu'à p~l 6, l'amine libérée cristallise. On refroidit, essore, lave à l'eau, sèche et obtient 270 mg de produit attendu .
F = 161C.

Le produit obtenu a la configuration sYn RMN
(CDCl3 60MHz) p.p.m. : 4,0 (N-OCH3), 6,7 (proton du cycle thiazol ique ) .
Stade C: 2- ( 2-tritYlamino 4-thia~olYl ) 2-méthoxY imino 5 acétate d ' éthYle:

4, 6 g de produit préparé selon le stade précédent sont dissous à 30C dans 92 cm3 de chlorure de méthylène.
On refroidit à -10C, ajoute 2,9 cm3 de triéthylamine, - 22a -- 35C, ajoute en 15 minutes, 6,1 g de chlorure de trityle, laisse reverlir à température ambiante, soit en tout deux lleures trente.
On lave à l'eau, puis à l'acide c}~lorllydrique 0,5 N et a l'acétate de sodium dans 1 ' eau . On sèche, concentre, reprend à 1 ' éther, concentre de nouveau, dissout dans le méthanol, ajoute de l'eau et de l'ét}-er, laisse cristalliser, essore, lave à l'éther et obtient 6,15 g de produit attendu. F = 120C.
1e produit obtenu a la configuration syn.
Stade r): Sel de so~iuln d~ l'a~ide 2-(2-tritylalllino 4-thiazolyl) 2-métlloxy imino acétique:
7,01 g d'ester obtenu au stade B sont dissous dans 35 cm3 de dioxanne. On porte à 110 au bain d'huile et ajoute en

5 minutes, 9 cm3 de soude 2 N, laisse 30 minutes au reflux sous agitation. Le sel de sodium cristallise. On refroidit, essore, lave au dioxanne, puis à 1 'éther et obtient un premier jet de 5, 767 g de sel. On concentre la solution mère et obtient un second jet de 1,017 g, soit en tout 6,784 g de sel de sodium.
L,e produit obtenu a la conf iguration svn Exemple 2: /~cide 7-//2-(2-amino 4-thia~olYl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thiométhYl/
ceph-3-ème 4-carboxylique Les 1,4 g de produit obtenu à l'exemple 1 sont portés sous agitation dans 5 cm3 d'acide formique aqueux à SO %, à 57C
pendant 15 minutes. On ajoute 5 cm3 d'eau, refroidit à la tempé-rature ambiante, essore, ajoute 5 cm3 d'éthanol, concentre à se~, triture l'éther et obtient 0,687 mg de produit brut.
Le produit est dissous dans 7 cm3 d ' eau et 0, 2 cm3 de tri~thylamine, on essore, rince et acidifie par 0,2 cln3 d'acide formique à 50 %. On agite, essore, lave à l'alcool et à l'étl~er, On obtient un premier jet de 0, 275 g.
Analyse: C17lll75N7S4 (o,5 EtOH) Calculé: C % 39,25 H % 3,66 N % 17,80 S % 23,28 1 3~4407 Trouv~ : 39, 3 3, 5 17, 9 23 ,1 Le produit obtenu a la configuration syn RMN (DMSO, 60 Mllz) p.p.m.: 3,85 (N--OC1~3) 6,76 (proton du cycle thiazolique ) .
Exemple 3 : Acide 7-//2- ( 2-tritvlamino 4-thiazolYl ) 2-méthoxv imino acét~l/ amino/ 3-/(l-métllYl tétrazol S-yl) thiom~Sthyl/
ceph-3-ème 4-carboxYlique On utilise 2,33 g du sel de sodiuln de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acetique et, en opérant commc à l'exemple 1, obtient l'aclde brut que l'on dissout dans 30 cm3 de chlorure de méthylène ~ On a joute 0, 7 g de dicyclohexyl carbodiimlde et laisse 50 minutes à température ambiante sous agitation et 90US gaz inerte. On essore la dicyclohexyl urée formée, refroidit a - 5C ~t ajoute en une fois la solution de 0,854 g d'aclde 7-amino 3-/(1-méthyl tétrazol S-yl) thiomethyl/
ceph-3-ème 4-carboxylique dan3 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0, 75 cm3 de triéthylamine. On laisse revenir à température ambiante, a joute 1 cm3 d'acide acétique, essore apr~s 10 minutes, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, sèche, concentre, reprend par 8 cnl3 de dioxanne, ajoute 2,5 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium~ On essore le sel de sodium de 1 'acide tritylé initial, rince avec un mélange éther-dioxanne (1-1), puis à l'éther. On chass~ le dioxanne, rcprend au chlorure de méthy-lène, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique, sèche et concentre. On triture dans l'éti~er, essore, lave à l'éther et obtient 2, 29 g de produit brut. On agite ensuite le produit une heure à 10C dans l'éti~anol, essore, lave à l'éther et obtient 1,42 g de produit purifi~C.
Le produit obtenu a la configuration syn Exem~le 4 : 7~cide 7-//2- ( 2-amino 4-thiazolvl ) 2-méthoxY imino acétyl/ amino/ 3-/(1-méthyl tétrazol S-Y1) thiométhYl/ ceph-3-ème 4-carboxylique l 334407 On place 1, 4 g de produit préparé a 1 ' exemple 3 dans 5 cm3 d'acide formique aqueux à 50 % dans un bain d'eau à 55C.
Après 15 minutes, on ajoute 5 cm3 d'eau, refroidit, essore, con-centre le filtrat après y avoir ajouté S cm3 d'éthanol. On repren~ par S cm3 d'alcool, triture, essore, lave à l'éthanol, puis à l'éther, essore, sèche, empâte dans un mélange chlorure de méthylène-éther (1 - 1), essore,lave et obtient 0,557 g de produit pur.
Analyse: C16H1705~953 (0,5 EtOH) Calculé: C % 38,19 H % 3,77 N % 23,58 S % 18,00 Trouvé : 38,1 3,9 22,5 17,7 I,e produit obtenu a la configuration syn R~IN (DMSO, 60M~z) p.p.m.: 3,83 (N-OCI~3) 6,73 (proton du cycle thiazolique ) .
Exemple S : Acide-3-acétyl thio méthyl 7-//2- ( 2-tritylamino 4-thiazolyl ) 2-méthoxY imino/ acétyl amino/ ceph-3-ème ~-carboxylique A partir de 3,1 g de sel de sodium de l'acide 2-/2-tritylalIIino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino/ acétlque dans 40 cm3 de chlorure de méthylène et 6,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, on prépare comme à l'exel,Iple 1, l'acide correspondant. Cet acide est dissous dans 30 c~n3 de chlorure de mét~lylène. On ajoute 0,8 g de dicyclohexyl carbodiimide et agite 1 h~ure 30 dans un bain d'eau et glace. On essore la dicyclo~exyl urée formée, refroidit à - 5C et ajout~ en une fois une solution de 1,1 g d'acide 7-amino 3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0,9 cm3 de triéthylamine (à 0C). On laisse revenir ~ température alnbiante, a joute 1 cln3 d ' acide acétique, essore l'insoluble, lave à l'eau additionn~e d'acide chlorhydrique, puis à 1 'eau, concentre, reprend le résidu dans le dioxann~, ajoute 3,5 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium saturée, essore après 30 minutes, lave au mélarlge dioxanne-éther et récupère 0,64 g de sel de sodium de l'acide trit~/lé initial.

1 3 ~4407 On chasse le dioxanne, reprel~d par 30 cm3 de clllorure de méthylène, lave à 1 ' eau additionnée d ' acide chlor~lydrique ( 10 cm3 d ' eau et 10 cnl3 d'acide chlorhydrique 2 N), a l'eau et concentre. On triture avee 25 cm3 d'~ther, essore, lave et obtient 1,89 g de produit brut.
On reprécipite deux fois par di6solution dans 3 crn3 d'acetate d'éthyle et addition de 25 cm3 d'éther. On obtient O, 89 g c~^ produit attendu.
Le produit obtenu a la coniguration sYn L ' acide 7-amino 3-acétyl thio rnéthyl ceph-3-è~ne 4-carbo-xyliq~le utili3c~ au dép~rt de l"-:x-~mple S, a été préparé co~nme suit:
Or~ l~lace 5,/14 g ~'acidl~ 7-.)mino ~ P}Ialoiporanique et SO cm3 cl'cau à 1 ~ I'hydroq~linone sous gaz irlc~rt~!. Or~ agite et ajoute 1,7 g de bicarbonate de sodium, puis ajoute, après disso-lution, 3 g de thioacétate de pot~ssium. On a~lte 3 heures à
60C, refroidit ~t acidifie à l'acide accStique. On agite à
température anbiante, essore, lave, sèche et obtient 4,9 g de produit attendu.
Exell1ple 6: ~cide 3-acétvl thio métl~vl 7-//2-(2-alnino 4-tlliazolYl) 2-m-~tl~oxy imil-o acc~tYl/ a~ni no/ cePh-3-èlne ~-carboxylique Le produit obtenu à 1 'c ,c~mple 5 est agité 15 minutes darls ul~ bain à 55C avec 5 cm3 d'acide forrnique aqueux à 50 %.
On ajoute 5 cm3 d'alcool au filtrat et concentre à sec. 01~ délite dans 5 cm3 d'alcool et obtient en deux jets, 440 mg de produit que l'on dissout dans 6 cm3 d'acc~tone aqueux à 50 ,S. On ajoute 20 n~g de noir de carbone, essore et chasse partiellement 1 ' acétone .
On obtient, après essorage, O, 265 g de produit pur.
AnalvSe: C16111706NsS3 (0~25 C~3 3 Calculé: C % 41,39 11 % 3,83 N ,' 14,41 S % 19,78 Trouvé : 41, 2 3, 8 , 14, 4 19, 8 Le produit obtenu a la confiquratior~ ~iYn Kl~ (DMSO 60~111z) 3,83 (N-OC113), 6,73 (proton du cycle tlliazolique).

-- 2~ --Exemple 7: 7-//2-(2-tritYlamino 4-thiazolvl) 2-méthoxY
imino acétY1/ amino/ 3-isoDrol~Yl ceuh-3-ème 4-carboxYlate de tert-butYle On déplace 1,65 g de sel de sodium de l'acide 2/(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino/ acétique comme indiqué à l ' exemple 1.
L'acide résiduel est dissous dans 25 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 0,71 g de dicyclo-hexylcarbodiimide, agite 10 minutes en bain d'eau glacée et ajoute 0,965 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino 3-isopropyl ceph-3-ème 4-carboxylique. On laisse deux heures sous agitation à température ambiante, essore la dicyclo-hexyl urée, lave à l'eau (10 cm3) contenant 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, puis à l'eau, puis avec 10 cm3 d'eau contenant 5 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche et concentre à sec. On dissout le résidu dans l'éther, essore, lave à l'éther isopropylique et obtient 1, 66 g de produit attendu .
Le produit obtenu a la conf iguration svn .
Exem~le 8: Acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolYl) 2-méthoxy imino acétYl/ amino/ 3-isol~ro~Y1 ce~h 3-ème 4-carboxYlique Les 1,66 g de produit obtenu à l'exemple 7 sont agités 15 minutes à température ambiante avec 6 cm3 d'acide trifluoro acétique. On ajoute 60 cm3 d'éther isopropylique, essore, lave à l'éther isopropylique et obtient 0,825 g de produit sous forme de sel de l'acide trifluoro acétique.
On dissout ce produit dans 6 cm3 d ' eau et 4 cm3 d'acétone. On ajoute 0,2 cm3 de pyridine, chasse l'acétone. On obtient un premier jet de 0,232 g.
On concentre le filtrat, reprend par 3 cm3 d'eau et isole encore 0,194 g du même produit, soit en tout 0,426 g-AnalYse: C16H19O5N5S2 (0,25 CH3COCH3) Calculé: C % 46,23 H % 4,88 N % 15,41 S % 14,10 Trouvé: 46,1 4,7 15,5 14,1 ~ 3:34407 L~ produit obtenu a la configuration sYn l (I)MSO GOMIIZ) p.p.m.: 3,83 (N-OC113): 6,78 (proton du cycle thiazolique ) .
Exemple 9: 7-//2-(2-tritylamino 4-tlliazolvl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-métllyl cepll-3-ème 4-carboxylate de tert-butyle On déplace 2,3 9 de sel de sodium de l'acide 2-/(2-trityl amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino/ acétique selon le pro-duit indiquC~ à l'ex~mple 1.
L ' acide brut résiduel est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 g de dicyclohexyl carbodiiMide, puis, après 5 minutes,l,35 g d'ester tert-butylique de l'acide 7-amino desacétoxy céphalosporanique. On agite deux heures, essore, lave à l'eau, à l'eau acififiée avec de l'acide chlorhydrique, a l'eau et enfin avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche, concentre, reprend à l'éther, essore, concentre à
sec et obtient 2,8 g de produit pur.
Le produit obtenu a la configuration sYn Exemp]e 10: Acide 7-~/2-(2-amino 4-thiazolYl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique 2,3 g de produit preparé à l'exemple 9 sont additionnés de 8 cm3 d'acide trifluoro acétique. On agit~ lS rninutes à
température ambiante et a joute 80 cm3 d'éther isopropylique. On agite, essore et lave à l'éther isopropylique. On obtient 1,12 g de produit sous forme de sel de l'acide trifluoro acétique. On les reprend par 10 cm3 d'ét~lanol a 40C. On parfait la cristal-lisation par addition de 0, 2 cm3 de pyridine, refroidit à + 10C, essore, lave a l'éthanol et à l'éther et obtient 0,531 g de produit pur .
~nalYse: C14H15051~552 (, 25 EtOI~) Calculé: C % 42,6 11 % 4,06 W % 17,13 S % 15,68 Trouy~ : 42,2 3,9 1~,6 ~ 15,5 Le produi t obtenu a la configuration sYn -~IN (12M~O, 60MIIz) p.p.m.: 3,35 (N--OC~13), 6,7~3 (proton du cycle thiazoliqu~
Exemple 11 : Acide 7-//2- ( 2-tritylamino 4-tlliazoLyl ) 2-1nétlloxy-imino acttyl/ amino/ 3-/(1-n~étllYl tt~trazol S-Y1) thio méthyl/
ceph-~-eme 4-carboxylique On place 2,7 9 d'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino 4-thiazolyl ) 2-méthoxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, 0,624 g de phospllate monosodique, 1,51 g de bicar-bonate de sodium, 1, 32 g de l-méthyl S-mercapto tétrazole, 40 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétone. On laisse une nuit à 48C et une heure à 60C. Après purification, on obtient le produit attendu isomère svn identique à celui décrit à l'exemple 3.
Exemple 12: Acide 7-//2-(2-arnino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/(1-méthyl tétrazol S-yl/ tl~io méthyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique ~u départ de 1,7 g d'acide 3-dCC~tOXy méthyl 7-//2-(2-amino 4-tl~iazolyl) 2-méthoxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, 0,624 g de phosphate monosodique, 1,51 g d~
bicarbonate de sodium, 1,32 g de l-métl~yl S-mercapto tétrazole, 40 cm3 d'eau et 20 cm3 d'acétone et en laissant une nuit à 43C
et une heure à 60C, on obtient le produit attendu isomère svn identique à celui décrit à 1 'exemple 4.
Les acid~s 3-acétoxy méthyl 7-//2-(2-tritylamino 4-thiazolyl ) 2-méthoxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn utilisé au départ de 1 'exemple 11 et 3-acétoxy méthyl 7-//2- ( 2-amino 4-thiazolyl ) 2-rnéthoxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-~me 4-carboxylique isomère sYn utilisé au départ de l'exemple 12, ont c'té préparés comme suit:
a) Acide 3-acétoxy méthyl 7-/~2-(2-tritylamino 4-thia-zolyl) 2-mc thoxyimino ac~tyl/ amir~o/ ceph-3-ème 4-carboxylique:
On place 3,06 g de sel de sodium de l'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl ) 2-méthoxyimino acétique dans 65 cm3 de _ 29 --chlorure de méthylène et 6,5 cm 3 d'acide chlorhydrique 2 N, lave à l ' eau, sèche et concentre à sec, pour obtenir quantitativement 1 'acide libre .
L'acide libre obtenu est dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 0,78 g de dicyclohexyl carbodiimide et agite une heure à température ambiante. On essore la dicyclohexyl urée formée, refroidit à 10C, ajoute une solution de l,01 g d'acide 7-amino céphalosporanique dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0, 9 cm3 de triéthylamine . On laisse revenir à température ambiante, a j oute 1 cm3 d ' acide acétique, essore, lave à l'eau additionnée d'acide chlorhydrique à
1 ' eau, sèche, concentre à sec, reprend avec 10 ml de dioxanne, a j oute 1 cm3 d ' eau et 3 cm3 de solution saturée de carbonate acide de sodium. On agite, essore, lave et concentre à sec. on reprend au chlorure de méthylène, lave avec 10 cm3 d'eau et 5 cm3 d'acide chlorhydrique normal, décante, lave à l'eau, sèche, délite dans l'éther et obtient 1,747 g de produit brut que l'on purifie par dissolution dans l'acétate d'éthyle suivie de précipitation à l'éther. On obtient 1,255 g de produit pur.
Le produit obtenu a la conf iguration sYn b) Acide 3-acétoxYméthY1 7-//2-(2-amino 4-thiazolYl) 2-méthoxvimino acétvl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxYliaue:
0, 975 g du produit obtenu ci-dessus sont agités dix minutes à 55C dans 4 cm3 d'acide formique aqueux à
50%. On ajoute 4 cm3 d'eau, essore, concentre à sec sous vide . On délite dans 2 cm3 d ' éthanol, essore, lave à
l'éthanol, puis à l'éther et obtient 0,428 g de produit pur .
Le produit obtenu a la configuration sYn RMN (DMSO, 60MHz) p.p.m.: 2,03 -(C-CH3), doublet 9,58, J = 8Hz (CONH); 6,76 (proton du cycle thiazolique).

f -Exemple 13: Acide 3-acétyl thio methyl 7=//2-(2-amino 4-thiazo-lyl) 2-mé thoxy imino acétyl/ amino/ ceph-3^eme 4-carboxylique isomère syn.
On met en solution 4,55 g d'acide 3-acétoxy méthyl 7-//2- (2-amino 4-thiazolyl) 2-methoxy imino acétyl/ amino/ ceph-3-eme 4-carboxylique isomere ~, 1,7 g de thioacétate de potassium, 2 g de phosphate monosodique deshydraté, 1,05 g de carbonate acide de sodium et 20 cm3 d'eau distillee. On porte a 70C pendant 1 heure 30. On acidifie par 2 cm3 d'acide formique et extrait avec 4 fois 60 cm3 d'acetate de méthyle (on essore un insoluble).
On lave la solution organique a l'eau, on seche et concentre à sec. On dissout le residu obtenu dans 20 cm3 d'acétone à 10% d'eau. On ajoute 0,5 g de charbon actif.
On ajoute S minutes, essore le noir, le lave a l'acétone à 10%
d'eau et concentre le filtre a sec. Le residu est traité a l'éthanol absolu, on essore, lave a l'alcool puis a l'éther.
On obtient 1,9 g de produit pur en CCM.
RMN (DMSO, 60MHz) 3,85 (N-OCH3): 6,75 (proton du cycle thiazo-lique).
Le produit est identique a celui obtenu a 1 ' exemple 6 .
Exemple 14: Sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acetyl/ amino/ 3-/(2-methyl 1,3,4-thiadiazol S-yl) thiomethyl/ceph-3-eme 4-carboxylique isomere syn.
On ajoute a une solution de 2,3 g d'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl)2-methoxy imino acetyl/ amino/ 3-(2-methyl 1,3,4-thiadiazol S-yl) thiomethyl/ ceph-3-~me 4-carboxylique isomere syn prepare selon l'exemple 2 dans 5 cm3 d'acétone, une solution aqueuse de carbonate acide de sodium de maniere a obtenir un pH
de 7. On ajoute 0,4 9 de noir animal, agite 5 minutes, essore le noir et le lave a l'acétone aqueux 1-1.
On ajoute 50 cm3 d'éthanol au filtrat décoloré et concentre a sec sous vide a 30C. On reprend le residu par S cm3 -- 31 _ d'éthanol! triture les cri5taux, essore, lave à l'éthanol, puis à l~éther. On obtient 1,3 g de produit attendu, Analys~: Na: Calculé; 4,18 % Trouvé: 4,70 I~ltra-Violet dans l'éthanol:
Max. 235 nm El= 360 ~zl9 800 Z~5 nm ~1~ 32Z ~-17 7~
///
/

,/

Inflexion 280 nm El = 295 dans l'éthanol à N/10 d'acide chlorhydrique.
Inflexion 218 nm El = 244 Max 266-267 nm El = 406 ~ = 22 300 Inflexion 280 nm E1 = 363 Exemple 15: Sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolYl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ 3- ( l-méthyl tétrazol-5-yl ) thio-méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
On place 3, 35 g d ' acide 7-//2- ( 2-amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/(1-méthyl tétrazol-5-yl) thiométhyl/
ceph-3-ème 4-carboxylique isomère sYn préparé selon 1 ' exemple 4 dans 7 cm3 de méthanol et 7 cm3 de solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium. On agite 5 minutes à température ambiante, essore les parties insolubles, les rince deux fois avec un mélange méthanol-eau 1-1.
On ajoute en agitant d'abord 85 cm3 d'éthanol, le sel de sodium cristallise, on ajoute ensuite 170 cm3 d'éther, agite 10 minutes, essore, lave à l'éthanol-éther 1-1, puis à l'éther et sèche. On obtient 3, 26 g de produit attendu.
Le produit est purifié comme suit:
On dissout le sel précédent dans 40 cm3 d'eau, ajoute 0, 6 cm3 d ' acide acétique pour revenir à pH 6, 8-7, on dilue à 1 ' étha-nol, chasse les solvants sous pression réduite à une température inférieure à 35 C . On reprend à 1 ' éthanol pour éliminer 1 ' eau et amène à sec.
Le résidu est repris dans 16 cm3 de méthanol puis on dilue par 160 cm3 d'acétone, le sel cristallise. On agite 5 minutes, essore, lave à 1 ' acétone puis à 1 ' éther .
On obtient 2, 3 g de produit attendu.

/~/D = -13,5 + 1 (à 1 %, dans l'eau).
Analyse : Na Calculé : 4, 31 % Trouvé : 4, 8 %

Exemple 16: Sel de sodium de 1 ' acide 3-acétyl thiométhyl 7-//2-~ 2-amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
Gn place à température ambiante 4,5 9 d'aclde 3-acétyl thiométhyl 7-//2- ( 2-amino 4-thia701yl ) 2-méthoxyimino acétyl/ amino/
ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé selon l'exemple 6, dans 9 cm3 de méthanol et 9 cm3 d ' une solution molaire de carbonate acide de sodium dans 1 ' eau . On agite cinq minutes à température ambiante, essore les parties insolubles, rince par un mélange de méthanol et d'eau (1-1). On ajoute sous agitation 110 cm3 d'étha-nol, le sel de sodium cristallise. On dilue par 220 cm3 d'éther éthylique, agite,essore, lave par un mélange éthanol-éther 1-1 puis à 1 'éther. On sèche et obtient le produit attendu.
Le sel de sodium obtenu est purifié comme suit:
On dissout le produit dal~s 40 cm3 d'eau, ramène le p~l à

6,8-7 par addition de quelques gouttes d'acide acétique. On dilue par 100 cm3 d'éthanol puis chasse les solvants sous pression réduite à une température inférieure à 35 C . On reprend le con-centrat, délite deux fois avec 50 cm3 d'éthanol, amène à sec la 20 ~econde fois. On dissout le résidu dans 15 cm3 de méthanol, filtre l'insoluble, puis dilue la solution méthanolique par 150 cm3 d ' acétone .
Le sel de sodium cristallise, on agite 5 minutes puis essore, lave à l'acétone puis à l'éther. On sèche sous pression réduite. On obtient 1, 8 9 de produit attendu.
/c~/20 = -31 + 2 (à 0,6 %, dans l'eau).
Analyse: lla , Calculé: 4,65 % Trouvé: 4,9 %
Ultra-Violet .
Dans 1 ' éthanol Max. 235 nm El = 419 Inflexion 260 nm El = 343 Inflexion 300 nm El = 122 34 _ Dans 1 'éthanol-acide chlorhydrique ~1/10.
Inflexion 230 nm El = 280 Max. 263 nm El = 391 = 19 700 Exem3le 17: SeL de sodium microcristallisé de 1 'acide 3-acétY
thiométhYl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl)2-méthoxy imino acétyl/
amino/ cePh-3-ème 4-carboxylique isomère syn.
On agite 471,5 mg d'acide 3-acétyl thiométhyl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn préparé selon l'exemple 6 avec 1,5 cm3 de solution molaire d ' acétate de sodium anhydre dans du méthanol anhydre. On ajoute 0,5 cm3 d'éthanol, essore un léger insoluble, ajoute 2 cm3 d'éthanol, le sel de sodium cristallise. On essore, lave au méthanol puis sèche à 1 ' étuve à 45 C sous vide .
On obtient 0, 25 g de sel non hygroscopique.
Analyse : Na : Calculé : 4, 66 %
~rouvé : 4, 6 %
Exemple 18: Acide 3-acétYl thio méthvl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétyl/ amino/ceph-3-ème 4-carboxYlique isomère syn.
Stade A: Acide 3-acétyl thio méthyl 7-/~2- ( 2-chloroacétamido 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique isol~ère syn.
On place 15,3 g d'acide 2-(2-chloroacétamido 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique isomère syn dans ao cm3 de chlorure de mé-thylène. A 5C, on ajoute 8 cm3 de triéthylamine. A 0C sous azote, on introduit 3,8 cm3de chlorure de thionyle et 26 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse 15 minutes à 0C, puis ajoute

7 cm3 de triéthylamine. On introduit à 0C sous azote, 14,4 g d ' acide 7-amino 3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 14 cm3 de triéthylamine .
On laisse remonter à 20C, puis agite une heure. Cette solution est distillée à sec sous vide vers 30 - 35 C. On dissout le résidu dans 250 cm3 d'eau, passe au noir, ajoute 50 cm3 d'acide C~llorhy---drique 2 N. On essore le précipité, lave à 1 ' eau. Le produit brut obtenu est mis en suspension dans 80 cm3 d'éthanol. A + 5C, on ajoute 7 cm3 de triéthylamine. On ajoute d'un seul coup sous agitation à + 5C, 15 cm3 d'acide sulfurique 4 Il, le produit cristallise après 15 minutes. On essore, lave à l'éthanol par empâtago, puis à 1 'éther, sèche sous vide et obtient le produit attendu .
Stade B: Acide 3-acétyl thio méthyl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique, isomère syn:
On met en suspension 5,48 g d'acide obtenu au stade A
précédent dans 10,6 cm3 d'eau et 912 mg de thiourée. A 20C, on ajoute 1 g de carbonate acide de potassium. Après dissolution, on agite 6 heures vers 20C sous azote. La précipitation gommeuse commence après une heure et demie environ. On ajoute alors 30 cm3 d'eau 46 3 cm3 d'acide formique. On refroidit à 5C. On essore, lave à l'eau contenant 10 % d'acide formique. On dissout le résidu vers 5C dans 30 cm3 d'eau contenant de la triéthylamine. A 5C, on ajoute 3 cm3 d'acide formique, on essore le précipité, lave par empâtage à 1 ' eau contenant de 1 ' acide formique. On élimine la gomme brun foncé. Les phases aqueuses sont réunies et traitées au noir . On obtient une solution jaune clair que 1 ' on sature de sulfate d'ammonium. On essore le précipité, empâte à l'eau, essore, lave à 1 ' eau et obtient un précipité A.
Les liqueurs mères sont saturées au sulfate d ' ammonium, ce qui donne un précipité que l'on essore, lave 3 fois à l'eau et obtient le précipité B.
Les précipités A et B sont réunis, On reprend à
l'éthanol, agite une heure à 20C et laisse 16 heures à 0C.
On essore, lave à 1 ' éthanol, à 1 ' éther, sèche sous vide et obtient le produit attendu, isomère syn. Le produit est identique à
celul obtenu aux exemples 6 et 13.
-- 36 _ L ' acide 2- ( 2-chloroacétamido 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétique isomère syn utilisé au départ de 1 ' exemple 23 a été préparé comme suit:
a ) 2- ( 2-chloracétamldo 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétate d'éthyle, isomère syn:
On place 45, 8 9 de 2- ( 2-amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétate d'éthyle, isomère syn dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On en distille 20 cm3 pour sécher, refroidit à 10C
et ajoute 50 cm3 de pyridine. On ajoute 41 9 d'anhydride mono-io chloracétique et chauffe légèrement jusqu'à dissolution. On laisse six heures à 20~C sous azote, ajoute S cm3 d'eau, agite et verse dans 300 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N glacé. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à 1 ' eau, au carbonate acide de sodium, à 1 'eau, sèche, passe au charbon actif, concentre et ajoute 300 cm3 d'éther isopropylique. Le produit cristallise.
On concentre jusqu'à obtention d'une pâte épaisse, glace, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 45,4 9 de produit.
F . = 113 C .
On obtient un échantillon pur par recristallisation dans 20 un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique F. = 118C.
R.M.N. (CDC13 60 Mhz) 0 (d) H-N- C- CH 2 Cl S~l 0 (C) (a) H ~~ C-~l\ 2 3 (e) N
\OCH3 (b) (a) triplet centré sur 1,38 p.p,m. J = 7hz (b) singulet 4,05 p.p.m.

(c) quadruplet centré sur 4,44 p.p.m. J = 7 hz (d) singulet 4, 33 p.p.m.

(e) singulet 7,27 p.p.m.
_ 37 _ -(f) singulet 9,95 p.p,m. 1 334407 b) Acide 2-(2-chloracétamido 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétique, isomère syn:
On place 46 g de produit obtenu au stade a ) précédent dans 230 cm3 d'éthanol absolu. On ajoute à 20C sous azote, 30 cm3 de lessive de soude pure. Le produit se dissout, le sel de sodium commence à cristalliser, puis le milieu prend en masse. Après seize heures, on essore et lave. Le sel obtenu est dissous dans l'eau, on glace, ajoute 100 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, sature au chlorure de sodium, extrait à 1 ' acétate d ' éthyle contenant 10 %
d'éthanol, On sèche, passe au noir, distille sous vide, entraîne l'eau par du benzène, reprend au chlorure de méthylène, distille a sec, reprend au chlorure de méthylène, glace, essore, lave, sèche et obtient 34,5 g de produit attendu. F = 200C environ. On purifie le produit par recristallisation dans un mélange acétone-éther isopropylique.
Analvse: C8H804N3ClS = 277,68 Calculé: C % 34,60 H % 2,90 N % 15,13 Cl % 12,77 S % 11,55 ~rouvé : 34,8 2,8 14,8 12,6 11,5 R.M.N. (DMSO 60 Mhz) 0 (b) ( e ) H-N--cH

S~l N
H~ ~ C02H (c ) (d) H

OCH3 ( a ) (a) singulet 3,92 p.p.m.
(b) singulct 4,38 p.p.m.
(c) singulet environ 5, p.p.m.
(d) singulet 7,58 p.p.m.

30 (e) singulet 12,6 p.p.m.
Exemple lY:
On a réalisé une préparation pour in]ection de formule:
,. -- 311 --- ` I 334407 - Acide 7-//2- ( 2-amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxyimino acétyl/ amino/ 3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl) thio méthyl/ ceph-3-ème 4-carboxylique ........................ 500 mg 7 - Bxcipient aqueux stérile q. 5.p....... 5 cm3.
Exemple 20:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- Acide 3-acétyl thio méthyl 7-//2- ( 2-amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxyimino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique. 500 mg, - Excipient aqueux stérile q. s .p. .... 5 cm3.
Exemple 21:
On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- Sel de sodium de 1 'acide 3-acétyl thio méthyl 7-//2-( 2-amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique ......................... 500 mg.
- Excipient aqueux stérile q.s.p........ 5 cm3.
Exemple 22:
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- Acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/(1-méthyl tétrazol-5-yl) thio méthyl/ ceph 20 3-ème 4-carboxylique .................. 250 mg.
- Bxcipient q. s . pour une gélure terminée à . . 400 mg.
Bxemple 23 :
On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- Acide 3-acétyl thio méthyl 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/ amino/ ceph-3-ème 4-carboxylique.. 250 mg - Excipient q. s . pour une gélule terminée à .... 400 mg.
Etude pharmacoloqique des produits A) Activité in vitro:
Méthode des dilutions en milieu liquide:
On prépare une série de~ tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appré-ciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concen-trations minimales inhibitrices (C. M. I. ) exprimées en ug/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus:

Produit de 1 ' exeml~le 2 C . M . I . en llg/ml SOUCHES

Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen-Sensible Staphylococcus aureus UC 1 128 2 2 Pen-Résistant Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 2 Streptococcus pyogènes A 561...... S 0,02 S 0,02 Streptococcus faecalis 5 432...... 1 2 Streptococcus faecalis 99 F 74.... 2 5 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ..... o, 6 Escherichia Coli Sensible Tétra- 0, 6 0, 6 cycline ATCC 9 637 Escherichia Coli Résistant Tétra- 0 ,1 0, 2 cycline ATCC 11 303 Escherichia Coli Exp. TO26B6 ..... 0,4 0,4 Escherichia Coli Résistant o, 4 o, 4 Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 . . . 0, 05 0 ,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant 0, 6 Gentamicine ..........................
Proteus mirabilis (indol-) A 235.. 0,2 0,2 Salmonella typhimurium 420........ o,6 o,6 -Produit de l'exemule Z (suite. . . ) C .M. I . en llg/ml SOUCHES

Enterobacter cloacae 681.. 40 40 Providencia Du 48......... 2 5 Serratia Résistant Gentamicine 2 532..

~r~

Produit de l ' exemPle 4 C.M. I . en ILg/ml SOUCHES

Staphylococcus aureus ATCC 5 638 Pen-Sensible Staphylococcus aureus UC 1 128 2 2 Pen-Résistant Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 2 Streptococcus pyogènes A 561........ S 0,02 S 0,02 Streptococcus faecalis 5 432........ 2 2 Streptococcus faecalis 99 F 74...... 2 10 Bacillus subtilis ATCC 6 633........ 2 5 Escherichia Coli Sensible Tétra- 0, 4 0, 4 cycline ATCC 9 637 Escherichia Coli Résistant Tétra- 0, 05 0, 05 cycline ATCC 11 303 Escherichia Coli Exp . TO26B6 ...... , 2 o, 2 Escherichia Coli Résistant 0, 2 0, 2 Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D
Klebsiella pneumoniae ~xp. 52 145 .. 0,02 0,02 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant 0, 4 0, 6 Gentamicine Proteus mirabilis (indol-) A 235.... 0,05 0,05 Proteus vulgaris (indol~) A 232..... 3 20 Produit de 1 ' exeml)le 4 ( suite . . . ) C . M . I . en llg/ml SOUCHES

Salmonella typhimurium 420.. 0,2 0,2 Enterobacter cloacae 681.... 20 20 Providencia Du 48........... 2 2 Pseudomonas 3 935 Exp. SG... 20 40 Serratia Résistant Gentamicine 2 532 ~, . 1 334407 Produit de SOUCHES l ' exemple 6 C.M. I . en llg/ml Staphylococcus aureus ATCC 6 538 2 2 Pen-Sensible Staphylococcus aureus UC 1 128 5 5 Pen-Résistant Staphylococcus aureus exp. n 54 146 2 2 Streptococcus pyogènes A 561...... ~ 0,02 ~ 0,02 Streptococcus faecalis 5 432...... 5 5 Streptococcus faecalis 99 ~ 74.... 5 ~ 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633...... 1 2 Escherichia Coli Sensible Tétra- 0, 6 0, 6 cycline ATCC 9 637 Escherichia Coli Résistant Tétra- 0 ,1 0 ,1 cycline ATCC 11 303 Escherichia Coli Exp . T026~36 ... ' 4 ' 4 Escherichia Coli Résistant 0, 6 o, 6 Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D
Klebsiella pneumoniae Exp . 52 145 . . . 0 ,1 0 ,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant 1 2 Gentamicine Proteus mirabilis (indol-) A 235.. 0,05 o, Proteus vulgaris (indol+) A 232... 5 10 -- 4s --Produit de SoUC~ES l ' exemple 6 C.M. I . en llg/ml Salmonella typhimurium 420 .. o, 4 o, 4 13nterobacter cloacae 681.... 10 20 Providencia Du 48............ 10 10 Serratia Résistant Gentamicine 2 532 1 2 Produit de SOUCHES l'exemple 10 C.M. I . en llg/ml Staphylococcus aureus ATCC 6 538 20 40 Pen-Sensible Staphylococcus aureus UC 1 128 40 40 Pen-Résistant Staphylococcus aureus exp. n 54 146 40 40 Streptococcus pyogènes A 561........ 0, 05 0, 05 Streptococcus faecalis 5 432........ 20 > 40 Streptococcus faecalis 99 F 74...... 20 > 40 Bacillus subtilis ATCC 6 633........ 20 > 40 Escherichia Coli Sensible Tétra- 0, 6 0, 6 cycline ATCC 9 637 Escherichia Coli Résistant Tétra- 0, 2 o, 2 cycline ATCC 11 303 Escherichia Coli Exp . TO26B6 ...... o, 4 o, 6 Escherichia Coli Résistant 0, 6 o, 6 Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 .. 0,1 0,1 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant 0, 6 2 Gentamicine Proteus mirabilis (indol-) A 235.... 0,1 0,2 Proteus vulgaris (indol+) A 232..... 3 20 - .r ~ 3~4407 Produit de SOUCHES l'exemple 10 C.M. I . en ~Ig/ml Salmonella typhimurium 420.. 0,6 0,6 Providencia Du 48.. 2 5 Serratia Rési~tant Gentamicine 2 532 5 10 -~-?
. .

Produit de l'exemule 16 C . M . I . en llg/ml SOUCHES

Staphylococcus blanc pathogène 69 396 2 2 Staphylococcus blanc 21 976 3 5 Staphylococcus doré 68 666 3 5 Escherichia Coli 73 316 0, 2 0, 2 Escherichia Coli 72 806 Escherichia Coli 69 916 0,4 0,4 Escherichia Coli 69 886 0, 6 Escherichia Coli 68 696 0, 4 0, 4 Escherichia Coli 68 956 0, 4 0, 4 Escherichia Coli 21 976 0,6 0,6 Escherichia Coli 19 976 0,6 0,6 :=

-~ ~344~7 B) Infection expérimentale à Escherichia Coli TO26B6:

On a étudié 1 ' action des produits des exemples 6 et I0 sur une infection expérimentale d'Escherichia Coli de la souris.
On a infesté des lots de dix souris m81es d'un poids moyen de 22 g par injection intrapéritonéale de 0.5 cm3 d'une culture de vingt-quatre heures en bouillon nutritif de la souche Excherichia Coli TO26B6 de l'Institut Pasteur diluée au 1/5,5 ème par de l'eau distillée .
On a administré par injection sous cutanée ou per os une 10 heure, cinq,heures et vingt-quatre heures après l'injection, une quantité déterminée de produit.
On a noté la mortalité pendant huit jours.
Les résultats ont été les suivants:

_ 50 _ 1 3;~4407 .,, .,, " o o o o o ~ L E ~ o e~ 1` ~
~a ) ,U~
~ .
U~
O ,_ r~
"
~
N
T ,_ N
C~l o ~'~ O
N
_ O
E o ~ E ~; E ~ ~ E
Y Q O ~ ~ ~ ~ . C`~ ~ ~L r7 .r~ ~ O O ~ O O ~ O ~ O O ~ O
~11 L ~ L ~) X O X L _ X

L C E ~ r~ ~ N C`.l ~`
c", ~a 3a~ 1 334407 ~o U~
O N

Il~ I
I_ I
N
N
o N
,_ N

O ~, N
I
.,1 E o o O
~ Q o~ C~
>

~D E ~U ~ ~D E ~U
E ~ 0 ~ ~ E ~
_~ CL ~ r1 EO- 0 -~ E _ .-1 E - .-1 E
-o X X ~ X X ' X o X O O X
L -- L ~ L -- L -- L ~

1 3~4~07 C) Infection expérimentale à l<lebsiella pneumoniae:
On a étudié l ' action des produits des exemples 4 et 6 sur une infection expérimentale à Rlebsiella pneumoniae de la souris. On infeste des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 21 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture en bouillon nutritif de la souche Klebsiella rn~ 52 145 diluée au l/lOOe par de l'eau distillée.
On a administré par voie sous cutanée une demi-heure, quatre heures, huit heures, vingt-quatre et trente deux heures après l'injection, une quantité déterminée de produit.
On a noté la mortalité pendant 10 jours.
}e~ t~ l~nt ~td i~ s~ t~

_ 53 _ L ~ ~ E L '-- ~ --o ~ ~a, o O o a~ O o o r~
C~
cr:
1-- I ~

o C~l E E E E E
X X X X X
~ E ~ ~ ~ E ~ o) V ~ ~ E
'-I ~ ~ ~ ~ V ~
E O X O X O X O X O X
L L L k U, L

D) InfectLon expérimental_ a K1_bsiella p_e_m_nlae.
On a étudié 1 ' action des produits des exemples 14 et 16 sur - une infection expérimentale de Klebsiella pneumoniae de la souris. On a infesté des lots de dix souris mâles d'un poids moyen de 21,5 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 24 heures en milieu nutritif de la souche Klebsiella pneumoniae 52 145, diluée au 1/1000 par de 1 ' eau distillée .
On a administré par voie sous-cutanée une heure, cinq heures et 24 heures après l'injection, une quantité
déterminée de produit.
On a noté la mortalité pendant dix jours.
Les résultats ont été les suivants:

_~ 55 _ 0 ~", ~ ~ .0 ~D ~o O O o ~ ~ O O
, ~o ~o ~ N
In o o U~
El E E ~ E ~t E ~ E ~O E ~D E (D E E ~O E
E E E E E E E E E Q
X X x X X X X x X x O ~ 0 1~ 0 ~ O ~ O
E o o o ~ ~ 17 ~ u i- n ~ O, L ", n n ~ L

,!

Claims

1. Procédé de préparation d'un produit de formule générale I:
(I) dans laquelle R représente:
ou bien un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un groupement acyle ayant de

2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4,-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl;
ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone;
R2 représente un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, et le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn, caractérisé en ce que:
a) soit l'on traite un produit de formule II:

- 56a - (II) dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse choisi dans le groupe constitué par les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloroéthyle, par un acide de formule III:
(III) ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle le groupe OR2 est dans la position syn, R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse choisi dans le groupe constitué
par les radicaux tert-butoxy carbonyle, trityle, benzhydryle, trichloroéthyle et carbobenzyloxy et R2 a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule I':

(I) produit de formule I' que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse ou les deux agents précités selon les valeurs de R' 1 et de A', pour obtenir un produit voulu de formule I:
(I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule I que l'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule I, dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, b) soit l'on traite un produit de formule IV:

(IV) dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus par un produit de formule V:
R'-SH (V) dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le produit de formule I 'A:
(I'A) dans laquelle R2 a la signification donnée ci-dessus A' 1 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin de métal, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, R' représente un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl, ou un radical 1-méthyl tétrazolyl, et le trait ondulé signifie que le groupe OR2 est en position syn, lesdits produit de formule IA correspondant à un desdits produits de formule I.

2. Procédé selon la revendication 1, de prépa-ration d'un produit de formule générale I:
(I) dans laquelle R représente:
ou bien un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4,-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl, ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée; et le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn, caractérisé en ce que 1'on traite un produit de formule II:

(II) dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et A' représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse choisi dans le groupe constitué par les radicaux benzhydryle, tert-butyle, benzyle, paraméthoxybenzyle et trichloroéthyle, par un acide de formule III:
(III) ou par un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans laquelle le groupe OR2 est dans la position syn, R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse choisi dans le groupe constitué
par les radicaux tert-butoxy carbonyle, trityle, benzhydryle, trichloroéthyle et carbobenzyloxy et R2 a la signification donnée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule I':

(I') produit de formule I' que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse ou les deux agents précités selon les valeurs de R'1 et de A', pour obtenir un produit voulu de formule I:
(I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène et R et R2 ont la signification indiquée ci-dessus, produit de formule que 1'on salifie, le cas échéant, pour obtenir les produits de formule I, dans laquelle A représente un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

3. Procédé selon la revendication 2 de prépara-tion d'un produit de formule I telle que définie à la revendication 2, sous forme acide ou de sel pharmaceutique-ment acceptable, caractérisé en ce que:
ou bien l'on traite par un acide un sel d'un produit de formule (I') obtenu dans laquelle R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide pour obtenir un produit de formule I;
ou bien l'on traite par un agent l'hydrogénolyse un sel d'un produit de formule (I') obtenu dans laquelle R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir un sel d'un produit de formule I.

4. Procédé selon la revendication 2 de prépara-tion d'un produit de formule I telle que définie à la revendication 2, sous forme acide ou de sel pharmaceu-tiquement acceptable, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II:
(II) dans laquelle R et A' ont la signification indiquée à la revendication 1 avec un acide de formule IIIA:

IIIA
ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule IIIA dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendication 1 et le groupe OR2 est en position syn, pour obtenir un produit de formule VI:
produit que l'on traite par la thiourée et selon la valeur de A' par un agent d'hydrolyse acide ou d'hydrogénolyse pour obtenir un produit de formule I que l'on salifie, le cas échéant, pour en former le sel.

5. Procédé selon la revendication 1, de préparation d'un produit de formule IA:
(IA) dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1, A'1 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin ou alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, R' représente un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl et le trait ondulé signifie que le groupe OR2 est en position syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV:
dans laquelle R2 a la signification indiquée à la revendi-cation 1, par un produit de formule V:
R'-SH (V) dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le produit de formule I'A:
(I'A) que l'on salifie le cas échéant, pour obtenir le produit de formule IA, dans laquelle A' 1 représente un équivalent de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R' R ' représentant un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl.

7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R' R' représentant un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl, ou un radical 1-méthyl tétrazolyl.

8. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R' dans lequel R' représentant un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadi-azolyl, ou un radical 1-méthyl tétrazolyl.

9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone.

10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical -CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl, et A représente un atome d'hydrogène.

11. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl.

12. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl.

13. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

14. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical méthyle ou isopropyle et A représente un atome d'hydrogène.

15. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin.

16. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical -CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone.

17. Procédé selon la revendication 4, caractérisé
en ce que l'on prépare un produit de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone.

18. Procédé selon la revendication 2 de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-isopropyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical isopropyl, par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse ou les deux agents précités selon les valeurs de R'1 et A' pour obtenir le produit voulu.

19. Procédé selon la revendication 2, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse ou les deux agents précités selon les valeurs de R'1 et A' pour obtenir le produit voulu.

20. Procédé selon la revendication 2, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R
représente un radical (1-méthyle tetrazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse ou les deux agents précités selon les valeurs de R'1 et A' pour obtenir le produit voulu.

21. Procédé selon la revendication 2, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R
représente un radical (2-méthyle 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse ou les deux agents précités selon les valeurs de R'1 et A' pour obtenir le produit voulu.

22. Procédé selon la revendication 2, de préparation du sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl ) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl ) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical (2-méthyle 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse ou les deux agents précités selon les valeurs de R'1 et A' pour obtenir l'acide du produit désiré que l'on salifie.

23. Procédé selon la revendication 2, de préparation du sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical (1-méthyle tétrazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite par un agent d'hydrolyse acide, un agent d'hydrogénolyse ou les deux agents précités selon les valeurs de R'1 et A' pour obtenir l'acide du produit voulu que l'on salifie.

24. Procédé selon la revendication 3, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R
représente un radical (1-méthyle tétrazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite sous forme de sel, ou bien par un acide lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, ou bien par un agent d'hydrogénolyse lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir le produit voulu.

25. Procédé selon la revendication 3, de préparation du sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical (1-méthyle tétrazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite sous forme de sel, ou bien par un acide lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, ou bien par un agent d'hydrogénolyse lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir le produit voulu sous forme d'acide, que l'on salifie.

26. Procédé selon la revendication 3, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R
représente un radical (2-méthyle 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite sous forme de sel, ou bien par un acide lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, ou bien par un agent d'hydrogénolyse lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir le produit voulu.

27. Procédé selon la revendication 3, de préparation du sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical (2-méthyle 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite sous forme de sel, ou bien par un acide lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, ou bien par un agent d'hydrogénolyse lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir le produit voulu sous forme d'acide; que l'on salifie .

28. Procédé selon la revendication 4, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R
représente un radical (2-méthyle 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule IIIA dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule VI que l'on traite par la thiourée et par un agent hydrolyse acide ou un agent d'hydrogénolyse selon la valeur de A' pour obtenir le produit voulu.

29. Procédé selon la revendication 4, de préparation du sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical (2-méthyle 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule IIIA dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule VI que l'on traite par la thiourée et par un agent hydrolyse acide ou un agent d'hydrogénolyse selon la valeur de A' pour obtenir le produit voulu sous forme d'acide, que l'on salifie.

30. Procédé selon la revendication 4, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R
représente un radical (1-méthyle tétrazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule IIIA dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule VI que l'on traite par la thiourée et par un agent hydrolyse acide ou un agent d'hydrogénolyse selon la valeur de A' pour obtenir le produit voulu.

31. Procédé selon la revendication 4, de préparation du sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 -méthoxy imino acétyl /amino/3-(1-méthyl tétrazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II
dans laquelle R représente un radical (1-méthyle tétrazol 5-yl) thio méthyle par un acide de formule IIIA dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule VI que l'on traite par la thiourée et par un agent hydrolyse acide ou un agent d'hydrogénolyse selon la valeur de A' pour obtenir le produit voulu sous forme d'acide, que l'on salifie.

32. Procédé selon la revendication 3, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical acétyl thiométhyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R'1 représente un radical trityle pour obtenir l'acide 3-acétyl thio méthyl 7-//2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino/acétyl amino" ceph-3-ème carboxylique isomère syn que l'on traite par un agent hydrolyse acide pour obtenir le produit voulu.

33. Procédé selon la revendication 5, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV dans laquelle R2 représente un radical acétyle pour obtenir le produit voulu.

34. Procédé selon la revendication 5, de préparation du sel de sodium amorphe ou cristallisé de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule IV dans laquelle R2 représente un radical méthyle par un produit de formule V dans laquelle R' représente un radical acétyle pour obtenir le produit voulu sous forme d'acide que l'on salifie de façon à obtenir le sel voulu.

35. Procédé selon la revendication 3, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical acétyl thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir le produit de formule I' que l'on traite sous forme de sel, ou bien par un acide lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, ou bien par un agent d'hydrogénolyse lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir le produit voulu.

36. Procédé selon la revendication 3, de préparation du sel de sodium amorphe ou cristallisé de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical acéthyl thio méthyle par un acide de formule III dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule I' que l'on traite sous forme de sel, ou bien par un acide lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide, ou bien par un agent d'hydrogénolyse lorsque R'1 représente un groupement facilement éliminable par hydrogénolyse pour obtenir le produit voulu sous forme d'acide que l'on salifie de façon à obtenir le sel voulu.

37. Procédé selon la revendication 4, de préparation de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical acétylthiométhyle par un acide de formule IIIA dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule VI que l'on traite par la thiourée et par un agent hydrolyse acide, ou un agent d'hydrogénolyse selon la valeur de A' pour obtenir le produit voulu.

38. Procédé selon la revendication 4, de préparation du sel de sodium amorphe ou cristallisé de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 -méthoxy imino acétyl/amino/3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II dans laquelle R représente un radical acétylthiométhyle par un acide de formule IIIA dans laquelle R2 représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule VI que l'on traite par la thiourée et par un agent hydrolyse acide ou un agent d'hydrogénolyse selon la valeur de A' pour obtenir le produit voulu sous forme d'acide, que l'on salifie pour obtenir le sel voulu.

39. Un produit de formule I:
(I) dans laquelle R représente:
ou bien un radical:
dans lequel R' représente un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4,-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone;
R2 représente un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, de métal alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, et le trait ondulé signifie que le groupe OR2 se trouve dans la position syn.

40. Un produit de formule I telle que définie à
la revendication 39, sous forme acide ou d'un sel pharmaceu-tiquement acceptable.

41. Un produit de formule IA:

(IA) dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendication 1, A'1 représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin ou alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, R' représente un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl et le trait ondulé signifie que le groupe OR2 est en position syn.

42. Un produit de formule I telle que définie à
la revendication 39, dans laquelle R représente un radical -CH2-S-R' R' représentant un groupement acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl.

43. Un produits de formule I telle que définie à
la revendication 39, dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone.

44. Un produit de formule I telle que définie à
la revendication 39, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical -CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl, et A représente un atome d'hydrogène.

45. Un produit de formule I telle que définie à
la revendication 39, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl.

46. Un produit de formule I telle que définie à
la revendication 39, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acétyle, un radical 2-méthyl 1,3,4-thiadiazolyl ou un radical 1-méthyl tétrazolyl et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée.

47. Un produit de formule I telle que définie à
la revendication 39, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical méthyle ou isopropyle et A
représente un atome d'hydrogène.

48. Un produit de formule I telle que définie à
la revendication 39, dans laquelle R2 représente un radical méthyle, R représente un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin.

49. Un produit de formule I telle que définie à
la revendication 39, dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R représente un radical:
-CH2-S-R' dans lequel R' représente un radical acyle ayant de 2 à 4 atomes de carbone.

50. L'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-isopropyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

51. L'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

52. L'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

53. Le sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(1-méthyl tétrazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

54. L'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

55. Le sel de sodium de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-/(2-méthyl 1,3,4-thiadiazol 5-yl) thio méthyl/ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

56. L'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

57. Le sel de sodium amorphe ou cristallisé de l'acide 7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy imino acétyl/amino/3-acétyl thio méthyl ceph-3-ème 4-carboxylique isomère syn.

58. Procédé de préparation d'un composé de formule:

(CXL) dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide dont le groupe NH2 est protégé ou non, ou un de ses dérivés fonctionnels, sur une lactame de formule:
un de ses sels ou un de ses esters, puis en éliminant l'éventuel groupement protecteur et en salifiant, si désiré, l'acide obtenu.

59. Le composé de formule CXL telle que définie à la revendication 58, lorsque préparé par le procédé de ladite revendication 58.

60. Procédé de préparation d'un composé de formule:
dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation, caractérisé en ce que l'on fait réagir le thiol de formule:

sur un produit de formule:
syn dont les groupes NH2 et CO2 sont protégés ou non, puis en éliminant l'éventuel groupement protecteur et en salifiant, si désiré, l'acide obtenu.

61. Le composé de formule (CXL) telle que définie à la revendication 60, lorsque préparé par le procédé de ladite revendication 60.

62. Procédé de préparation d'un composé de formule:
syn (CXLIV) dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule:

syn dont le groupe NH2 est protégé ou non, ou un de ses dérivés fonctionnels, sur une lactame de formule:
un de ses sels ou un de ses esters, puis en éliminant l'éventuel groupement protecteur et en salifiant, si désiré, l'acide obtenu.

63. Le composé de formule (CXLIV) telle que définie à la revendication 62, lorsque préparé par le procédé de ladite revendication 62.

64. Procédé de préparation d'un composé de formule:
(CXLIV) syn dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation, caractérisé en ce que l'on fait réagir le thiol de formule:
sur un produit de formule:
syn dont les groupes NH2 et CO2H sont protégés ou non puis en éliminant l'éventuel groupement protecteur et en salifiant, si désiré, l'acide obtenu.

65. Le composé de formule (CXLIV) telle que défini à la revendication 64, lorsque préparés par le procédé de ladite revendication 64.

66. Procédé de préparation d'un composé de formule:
(CXLVIII) syn dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide syn dont le groupe NH2 est protégé ou non, ou un de ses dérivés fonctionnels, sur la lactame de formule:
ou un de ses sels ou ses esters, puis en éliminant l'éventuel groupement protecteur et en salifiant, si désiré, 1'acide obtenu.

67. Le composé de formule (CXLVIII) telle que défini à la revendication 66, lorsque préparés par le procédé de ladite revendication 66.

68. Procédé de préparation d'un composé de formule:

(CL) syn dans laquelle A représente l'hydrogène ou un cation, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide de formule:
syn dont le groupe NH2 est protégé ou non ou un de ses dérivés fonctionnels, sur la lactame de formule:
ou un de ses sels ou ses esters, puis en éliminant l'éventuel groupement protecteur et en salifiant, si désiré, 1'acide obtenu.

69. Le composé de formule CL telle que définie à
la revendication 68, lorsque préparé par le procédé de ladite revendication 68.

70. Procédé de préparation d'un composé de formule CL telle que définie à la revendication 68, par l'action du tetrazole-5-thiol correspondant sur le dérivé
céphem correspondant ayant un radical-CH2-OCO CH3 en position 3.

71. Le composé de formule CL telle que définie à
la revendication 68, lorsque préparé par le procédé de la revendication 70.

72. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'un produit de formule I telle que définie à la revendica-tion 39, sous forme acide ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient pharmaceuti-quement acceptable.

73. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'un produit de formule Ia telle que définie à la revendica-tion 41, sous forme acide ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient pharmaceuti-quement acceptable.

74. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement acceptable du produit selon la revendication 50 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

75. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement acceptable du produit selon la revendication 51 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

76. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement acceptable du produit selon la revendication 52 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

77. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement acceptable du produit selon la revendication 54 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

78. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement acceptable du produit selon la revendication 56 ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

79. Composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement acceptable du produit selon la revendication 53, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

80. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement acceptable du produit selon la revendication 55, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.

81. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement acceptable du produit selon la revendication 57, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.