BE843281A - Nouvelles 10-(omega-(benzoylpiperidino)alkyl) phensothiazines, utiles notamment comme agents tranquillisants, et leur procede de preparation - Google Patents

Nouvelles 10-(omega-(benzoylpiperidino)alkyl) phensothiazines, utiles notamment comme agents tranquillisants, et leur procede de preparation

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BE843281A BE168200A BE168200A BE843281A BE 843281 A BE843281 A BE 843281A BE 168200 A BE168200 A BE 168200A BE 168200 A BE168200 A BE 168200A BE 843281 A BE843281 A BE 843281A
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    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
utiles notamment comme agents tranquillisants, et leur procédé de préparation. 

  
La présente invention concerne de nouvelles

  
 <EMI ID=2.1> 

  
et la préparation de ces composés.

  
Les nouveaux composés selon 1.' invention correspondent à la formule générale :

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome

  
 <EMI ID=4.1> 

  
ou de fluor ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, n est un nombre entier positif compris entre-2 et 4 inclus,

  
et leurs sels d'addition d'acides acceptables pour l'usage pharmaceutique.

  
L'invention englobe divers modes de aise en oeuvre

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Selon un mode de mise en oeuvre de l'invention,

  
n peut être égal à 2 à 4 inclus et R est un atome d'hydrogène, tandis que, dans un autre mode de mise en oeuvre, n peut être égal à 3 ou 4 et R est un atome de chlore ou de brome.

  
Selvn un autre mode de mise en oeuvre, l'invention concerne lea composés dans lesquels n est égal à 3, R est un atome de chlore, de brome ou de fluor, et le reste benzoyle est fixé en position

  
3 ou 4 au noyau pipéridine.

  
Un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention est représenté par les composés: dans lesquels n est égal à 3, R est un atome de chlore ou de brome, R eet un atome de fluor et le reste benzoyle

  
 <EMI ID=6.1>  

  
Les composés de l'invention répondant à la formule 1 ci-dessus sont en général caractérisés par une activité pharmacologique importante et présentent une action tranquillisante et sont particulièrement utiles pour produire un effet anti-anxiété.

  
L'activité tranquillisante des nouveaux composés de l'invention a été mise en oeuvre par leur aptitude à bloquer les effets mortels de la d-amphétamine chez les souris groupées lorsqu'on les essaie

  
 <EMI ID=7.1> 

  
ce qui indique qu'il possède des propriétés tranquillisantes efficaces et de longue durée. Les valeurs de DE du composé précédent et d'antres composés sont rassemblées dans le tableau Ici-dessous.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
l'effet mortel de la d-amphétamine chez les souris

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
des exemples 1, 4, 6 et 7, déterminées chez les souris, sont rassemblées dans le tableau II ci-dessous.

TABLEAU II

  
 <EMI ID=12.1> 
 <EMI ID=13.1> 
 L'invention a pour objet de nouveaux composés de nouvelles compositions possédant des propriétés pharmacologiques intéressantes, c'est-à-dire une activité tranquillisante, et leur procédé de préparation. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques pour

  
le traitement de l'homme et des animaux, en particulier les mammifères, en

  
vue de soulager l'anxiété. L'invention a encore pour objet des compositions ayant une activité tranquillisante bénéfique et un minimum d'effeta secondaires. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ci-dessus et dans la cours de la présente description, les termes utilisée ont la signification suivante.

  
Le terme "alkyle inférieur" comprend les radicaux

  
 <EMI ID=15.1> 
-0-alkyle inférieur.

  
Les composés selon l'invention sont utilisés de préférence sous forme de sels d'addition d'acides non toxiques acceptables

  
 <EMI ID=16.1> 

  
approprié pour l'administration en vue de l'effet physiologique désiré. Les sels d'addition d'acides acceptables en pharmacie appropriée sont ceux

  
 <EMI ID=17.1> 

  
sulfurique et phosphorique, et des acides organiques, tels qu'acides acétique, citrique, lactique, maléique, oxalique, fumarique et tartrique. Les sels d'addition préférés sont les chlorhydrates, les maléatea, les

  
 <EMI ID=18.1> 

  
composés de l'invention sont préparés de manière classique par réaction

  
des composés basiques avec l'acide, l'un ou les deux pouvant être soua forme

  
 <EMI ID=19.1>  préparer par des procédés connus décrits dans la littérature chimique et

  
 <EMI ID=20.1> 

  
On prépare les composés de l'invention par réaction d'une l-(ù;-halogénoalkyl)-4-(2 ou 3)-benzoylpipéridine de formule générale :

  

 <EMI ID=21.1> 


  
 <EMI ID=22.1> 

  
chlore, de brome ou d'iode, mais de préférence de chlore, avec une phénothiazine de formule générale 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
dans laquelle R est tel que défini ci-desaua. On effectue la réaction de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
toluène, xylène: etc., an présence d'un accepteur d'acide, tel qu'une base

  
 <EMI ID=25.1>  en utilisant un agent de métallation classique, par exemple hydrure de

  
 <EMI ID=26.1> 

  
4-(2 ou 3)-benzoylpipéridine.

  
Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut

  
 <EMI ID=27.1> 

  
alkyl)-phénothiazine de formule générale :

  

 <EMI ID=28.1> 


  
dans laquelle R et n sont tels que définis ci-dessus et X est un atome de

  
 <EMI ID=29.1> 

  
pipéridine de formule générale :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
dans laquelle R eat tel que défini ci-dessus, dans un solvant aprotique

  
 <EMI ID=31.1> 

  
température élevée, par exemple de 80 à 130[deg.]C en présence d'un accepteur d'acide, tel qu'une base inorganique forte.

  
On isole du mélange de réaction les composés préparée comme décrit ci-dessus en utilisant des techniques appropriées, par exemple, distillation, chromatographie, recristallisation ou par transformation en

  
 <EMI ID=32.1> 

  
préparation des intermédiaires de formules II et III. 

  
PREPARATION 1

  
 <EMI ID=33.1> 

  
500 ml de n-butanol. On ajoute encore 3,0 g (0,025 mole) de 3-ehloropropanol lorsque la chromatographie sur couche mince montre que la réaction est .

  
 <EMI ID=34.1> 

  
réaction refroidi, on concentre le filtrat sous pression réduite et on recristallise l'huile résiduelle par trituration dans l'éther isopropylique.

  
 <EMI ID=35.1> 

  
On ajoute goutte à goutte 38,7 g (0,376 mole) de chlorure de thionyle à une solution agitée de 43,1 g (0,163 mole) de .

  
 <EMI ID=36.1> 

  
à la température ambiante. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant encore 16 h. On  refroidit ensuite le mélange et on ajoute goutte a goutte 125 ml de solution. 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=38.1> 


  

 <EMI ID=39.1> 


  
PREPARATION 3

  
 <EMI ID=40.1>   <EMI ID=41.1> 

  
le mélange de réaction refroidi, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre la solution séchée sous pression réduite. On distille l'huile

  
 <EMI ID=42.1> 

  
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.

EXEMPLE 1

  
 <EMI ID=43.1> 

  
(0,025 mole) de phénothiazine, 7,5 g (0,0265 mole) de 1-(3-chloropropyl)-4-
(p-fluorobenzoyl)pipéridine et 8,4 g (0,15 mole) de pastilles d'hydroxyde de potassium broyées dans 200 ml de toluène anhydre pendatt 20 h. On filtre le mélange de réaction refroidi et on concentre le filtrat sous pression réduite. L'analyse par chromatographie sur couche atince montre que l'huile résiduelle est un mélange du produit et des réactifs. On effectue une

  
 <EMI ID=44.1> 

  
par une solution éthérée de chlorure d'hydrogène pour former le chlorhydrate. Le sel ne recristallise, cependant, et on le transforme en base

  
 <EMI ID=45.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=46.1> 


  

 <EMI ID=47.1> 


  
EXEMPLE 2

  
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1

  
 <EMI ID=48.1>  

  
EXEMPLE 3

  
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 1

  
 <EMI ID=49.1> 

  
respectivement.

  
EXEMPLE 4

  
 <EMI ID=50.1> 

  
de pastilles d'hydroxyde de potassium broyées dans 300 ml de toluène anhydre. On filtre le mélange de réaction refroidi, on lave le filtrat à l'eau, on

  
 <EMI ID=51.1> 

  
fumarique dans un mélange méthanol-éther isopropylique pour obtenir 20,5 g de fumarate. La recristallisation dans le mélange alcool isopropylique-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=53.1> 


  

 <EMI ID=54.1> 


  
EXEMPLE 5

  
En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 4

  
 <EMI ID=55.1>  EXEMPLE 6

  
 <EMI ID=56.1> 

  
On agite au reflux pendant 24 h un mélange de 7,7 g (0,032 mole) de 2-acétylphénothiazine, 10,0 g (0,0353 mole) de

  
 <EMI ID=57.1> 

  
pastilles d'hydroxyde de potassium broyées dans 300 ml de toluène anhydre. La chromatographie sur couche mince montre que la réaction est incomplète. On ajoute au mélange de réaction encore 10,0 g (0,0353 mole) de 1-(3-chloro-

  
 <EMI ID=58.1> 

  
continue à chauffer au reflux pendant encore 24 h. On lave à l'eau le mélange de réaction refroidi, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir 23,2 g du produit brut. La chroma tographie sur 400 g

  
 <EMI ID=59.1> 

  
comme résidu. On traite la base libre avec deux équivalents d'acide fumarique dans le méthanol. On évapore le méthanol et on "cristallise le résidu

  
 <EMI ID=60.1> 

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=61.1> 


  

 <EMI ID=62.1> 


  
EXEMPLE 7

  
 <EMI ID=63.1> 

  
On agite au reflux pendant 36 h un mélange de 9,4 g
(0,04 mole) de 2-chlorophënothiazine, 12,0 g (0,0425 mole) de 4-(p-fluoro-

  
 <EMI ID=64.1> 

  
d'hydroxyde de potassium broyées dans 300 ml de toluène anhydre. Après refroidissement, on sépare la solution toluénique de la matière inorganique par décantation et on concentre pour obtenir 17,5 g du produit brut. On

  
 <EMI ID=65.1> 

  
moléculaire à 250[deg.]C donne 6,7 g d'un verre jaune. On dissout l'huile dans l'éther et on traite par le chlorure d'hydrogène en solution éthérée pour obtenir un chlorhydrate hygroscopique. On triture le sel dans l'éther

  
 <EMI ID=66.1>  l'analyse par RMN et spectre de masse montre qu'il est solvaté. L'analyse du sel obtenu, F. 204-206[deg.]C, montre que c'est un tétartohydrate,

  
Analyse élémentaire :

  

 <EMI ID=67.1> 


  

 <EMI ID=68.1> 


  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=69.1> 

  
on mélange le résidu avec de l'éther anhydre et on filtre le mélange éthéré pour séparer les solides. On traite la solution éthérée sèche par le chlor u r e d'hydrogène en solution éthérée pour obtenir le chlorhydrate

  
 <EMI ID=70.1> 

  
On peut administrer des quantités efficaces de

  
l'un quelconque des composés pharmacologiquement actifs précédents à un animal vivant à des fins thérapeutiques selon les modes d'administration et sous les formes habituelles, par exemple par voie orale en solutions, émulsions, suspensions, tablettes et capsules dans des supports acceptables pour l'usage pharmaceutique et par voie parentérale sous forme de solutions stériles.

  
Pour l'administration parentérale, le support ou excipient peut etre un liquide stérile acceptable par voie parentérale, par exemple l'eau ou une huile acceptable, par exemple l'huile d'arachide, contenu dans des ampoules.

  
Bien que des quantités très faibles des substances actives selon l'invention soient efficaces en cas de thérapie mineure ou

  
 <EMI ID=71.1> 

  
vement faible, les doses unitaires sont ordinairement de 1 à 500 mg, plus particulièrement de 2 mg ou plus et de préférence de 5, 10, 25 mg ou même davantage selon, bien sûr, l'urgence de la situation et le résultat particulier désiré. Il semble qu'une dose unitaire optimale soit de 5 a

  
 <EMI ID=72.1> 

  
combiner les ingrédients actifs selon l'invention avec d'autres agents pharmacologiquement actifs connue indiqué ci-dessus. Il est seulement nécessaire que l'ingrédient actif soit présent en quantité efficace, c'est-à-dire une quantité telle que l'on obtienne une dose efficace conforme à la forme de dosage utilisée. Bien entendu, on peut administrer à peu près en même temps plusieurs formes de dosage unitaire,

  
On décrit ci-après à titre d'illustration quelques formes de présentation caractéristiques pour tous les composés actifs selon l'invention.

  
(1) Capsules

  
 <EMI ID=73.1> 

  
25 mg d'ingrédient actif par capsule. Avec les quantités plus élevées d'ingrédient actif, on peut réduire la quantité de lactose.

  
Mélange caractéristique pour l'encapsulation :

  

 <EMI ID=74.1> 


  
Dans chaque cas, on mélange uniformément l'ingrédient

  
 <EMI ID=75.1> 

  
met la mélange en capsules. 

  
(2) Tablettes

  
On prépare le mélange caractéristique pour des  tablettes contenant 5,0 mg d'ingrédient actif chacune. On peut utiliser le mélange pour d'autres concentrations en ingrédient actif en ajustant le poids de phosphate dicalcique.

  

 <EMI ID=76.1> 


  
On mélange uniformément les ingrédients 1, 2, 4 et 5.

  
 <EMI ID=77.1> 

  
granule le mélange avec la pâte d'amidon et on fait passer la masse humide au tamis de 2,38 mm. On aèche la masse granulée humide et on la passe au

  
 <EMI ID=78.1> 

  

 <EMI ID=79.1> 


  
On prépare la solution, on la clarifie par filtration,

  
 <EMI ID=80.1>  

REVENDICATIONS 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
zines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale :

  

 <EMI ID=82.1> 


  
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome

  
 <EMI ID=83.1> 

  
inférieur, n est un nombre entier positif compris entre 2 et 4 inclus, et leurs sels d'addition d'acide*.

  
 <EMI ID=84.1>

Claims (1)

  1. <EMI ID=85.1>
    de formule générale :
    <EMI ID=86.1>
    <EMI ID=87.1> 3. Compotes selon la revendication 2, caractérisés en
    <EMI ID=88.1>
    zines de formule générale :
    <EMI ID=89.1>
    dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides.
    <EMI ID=90.1>
    <EMI ID=91.1>
    de formule générale :
    <EMI ID=92.1> dans laquelle n et R<1> sont tels que définis ci-dessus et X est un atome de chlore, de brome ou d'iode avec une phénothiazine de formule gênerai :
    <EMI ID=93.1>
    <EMI ID=94.1>
    130[deg.]C en présence d'une base inorganique force.
    9. Procédé selon la revendication 8 pour la préparation
    <EMI ID=95.1>
    générale :
    <EMI ID=96.1>
    dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe
    <EMI ID=97.1>
    pipéridine de formule générale :
    <EMI ID=98.1>
    <EMI ID=99.1>
    . <EMI ID=100.1>
    <EMI ID=101.1>
    transforme le composé ainsi formé en sel d'addition d'acide.
    10. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme agents
    <EMI ID=102.1>
    d'addition d'acides non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique.
    11. Compositions thérapeutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 10, en association avec un support pharmaceutique convenable.
    12 Formes pharmaceutiques d'administration des
    <EMI ID=103.1>
    présentent notamment en capsules, tablettes et .solutions injectables.
    <1>3. Formes d'administration selon la revendication 12,
    <EMI ID=104.1>
    <EMI ID=105.1>
    14. Formes d'administration selon ia revendication 13, caractérisé en ce que l'ingrédient actif consiste en fuma rate de
    <EMI ID=106.1>
    15. Formes d'administration selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisées en ce que la dose journalière est de 4 à 100 mg d'ingrédient actif.
BE168200A 1975-06-27 1976-06-23 Nouvelles 10-(omega-(benzoylpiperidino)alkyl) phensothiazines, utiles notamment comme agents tranquillisants, et leur procede de preparation BE843281A (fr)

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AU503576B2 (en) 1979-09-13
BR7604100A (pt) 1977-07-26
ZA763813B (en) 1977-05-25
DK146258C (da) 1984-01-23
IE44487B1 (en) 1981-12-16
IE44487L (en) 1976-12-27
AU1489076A (en) 1977-12-22
DK274076A (da) 1976-12-28
NZ181291A (en) 1978-06-20

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