BE844358A - Nouvelles benzodiazepines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Description

  Nouvelles benzodiazépines, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.

  
Priorité de deux demandes de brevet déposées aux Etats-Unis

  
 <EMI ID=1.1> 

  
26 mai 1976 sous le n[deg.] 687 318 toutes deux aux noms de E.M. BINGHAM et W.J. MIDDLETON  <EMI ID=2.1> 

  
La présente invention concerne des tranquillisants du groupe des benzodiazépines.

  
Bell, dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.198.789 décrit des dérivés 3-chloro de benzodiazépines comme matières de départ dans la préparation de benzodiazépines ayant un groupe amino dans la position 3. Il spécifie que le chlore à la position 3 est très réactif, les composés réagissant à la température ambiante ou au-dessous; et aussi que ceux qui ont de l'expérience en chimie organique comprendront que les composés 3-bromo et

  
 <EMI ID=3.1> 

  
3-chloro.

  
 <EMI ID=4.1> 

  
 <EMI ID=5.1> 

  
3-halogéno-5-aryl monocyclique-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin2-one à partir de l'oxyde non substitué sur l'azote. Ce sont

  
des composés intermédiaires pour préparer les composés 3-hydroxy. Le terme "halogéno" n'est pas défini. Bell indique aussi que les composés 3-hydroxy peuvent être transformés en leurs dérivés 3-chloro correspondants par traitement avec un halogénure d'acide inorganique, comme le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore. Le fluorure de thionyle a été inefficace comme agent de fluoration avec des alcools. [Weichert, K. et

  
 <EMI ID=6.1> 

  
Bell et autres, dans le brevet des E.U.A.

  
 <EMI ID=7.1> 

  
produits intermédiaires pour préparer des 3-mercapto-benzodiazépines, et spécifient qu'un halogène à la position 3 est très actif, réagissant à la température ambiante avec des composés mercapto.

Fryer et autres, dans le brevet des E.U.A.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
position 3 par du chlore, du brome ou de l'iode, qui sont utiles comme produits intermédiaires.

Fryer et autres, dans le brevet des E.U.A.

  
N[deg.] 3.371.084, décrivent des 3-halogéno-1,4-benzodiazépin-2-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
de manière préférentielle du brome, du chlore ou de l'iode. Le fluor n'est pas indiqué.

  
Sternbach, dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3.450.695, décrit des 3-halogéno-benzodiazépines comme produits intermé- <EMI ID=10.1> 

  
diaires préparés par traitement du composé 3-hydroxy avec un agent d'halogénation, tel qu'un halogénure d'acide inorganique.

  
Sternbach et autres, dans J. Med. Chem. 8, 815
(1965), décrivent la préparation et certaines des réactions de

  
 <EMI ID=11.1> 

  
(1962), décrivent la 3,7-dichloro-5-phényl-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiazépin-2-one préparée en faisant réagir le composé 3hydroxy avec du chlorure de thionyle. Ce dérivé 3-chloro, toutefois, est décrit comme extrêmement réactif : un simple chauffage dans de l'alcool cause la décomposition.

Stemple et autres, dans le brevet des E.U.A.

  
N[deg.] 3.321.467, décrivent des 3-halogéno-1,4-benzodiazépin-2-one 4-oxydes préparés en traitant des 2-halogéno-quinazoline 3oxydes avec une base inorganique appropriée. L'halogène est défini comme étant du chlore, du brome ou du fluor, de préférence du chlore. Le dérivé fluoré n'est pas spécifiquement décrit ou illustré par un exemple.

  
Aucune référence connue ne décrit les 3-fluorobenzodiazépines de la présente invention. Plusieurs références décrivent des dérivés 3-halogéno; mentionnant le chlore, le brome et l'iode et illustrant spécialement le chlore par des exemples. Le consensus de la technique antérieure est que les 3-halogéno-benzodiazépines sont trop réactives et instables

  
pour être en pratique utiles comme produits pharmaceutiques,

  
Il existe des différences fondamentales, toutefois, entre le chlore, le brome et l'iode -- les halogènes décrits dans la technique antérieure -- et le fluor. Il est connu en

  
chimie organique que le fluor est une entité séparée et distincts .par rapport au chlore, au brome et à l'iode; et il est différent dans une mesure telle que la chimie des fluorocarbures a atteint un statut complètement séparé. Les différences entre ces éléments sont nombreuses. Par exemple :

  
Le fluor n'a pas d'orbitales d à bas nombre quantique secondaire pour enchaînement en retour comme en ont le chlore, le brome et l'iode, conduisant ainsi à des liaisons moins polarisables.

  
Le chlore, le brome et l'iode peuvent être trouvés

  
 <EMI ID=12.1>  que le fluor ne le peut pas.

  
La réaction bien connue des "haloformes" se produit avec le brome, le chlore et l'iode, mais pas avec le fluor.

  
Les fluorures de métaux diffèrent des chlorures, bromures et iodures de métaux; par exemple, la solubilité du fluorure d'argent dans l'eau est un million de fois plus forte que les solubilités du chlorure, du bromure et de l'iodure d'argent.

  
De nombreuses autorités ont noté et reconnu les différences entre le fluor et les halogènes. Par exemple :

  
Sheppard et Sharts, dans "Organic Chemistry", W.A. Benjamin (1969) consacrent les deux premiers chapitres aux différences entre le fluor et les halogènes.

  
Cotton et Wilkinson, dans "Advanced Inorganic Chemistry", Interscience (1962) examinent les composés du fluor dans le chapitre 14 et les composés du chlore, du brome et de l'iode dans le chapitre 22.

  
Roberts et Caserio dans "Basic Principles of Organic Chemistry", W.A. Benjamin (1964) dans le chapitre 17 englobent les composés du chlore, du brome et de l'iode sous les titres "Alkyl Halides", "Alkenyl Halides", "Cycloalkyl Halides" 

  
et "Polyhalogen Compounds". On trouve les composés du fluor sous le titre "Fluorinated Alkanes".

  
Par conséquent, dans la pratique chimique moderne, le fluor a acquis un statut séparé et il est donc incorrect de conclure qu'une mention des halogènes chlore, brome ou iode suggère nécessairement le fluor.

  
En contraste marqué avec les 3-chloro-benzodiazépines de la technique antérieure, dont Bell et Childress ont dit qu'elles étaient trop instables pour donner même des résultats d'analyse satisfaisants, les 3-fluoro-benzodiazépines de la présente invention sont étonnamment stables contre l'hydrolyse par des solutions aqueuses tant d'acides que de bases, ce qui les rend spécialement utilisables comme produits pharmaceutiques.

  
Un certain nombre de benzodiazépines sont des tranquillisants, myo-relaxants et sédatifs utiles bien connus. Des études métaboliques avec plusieurs de ces composés, tels que

  
le diazepam[Schwartz, M.A. et autres, J. Pharmacol. Exp. '.Cher,

  
 <EMI ID=13.1>   <EMI ID=14.1> 

  
[Rieder, J. et Wendt, G., "Benzodiazepines", Garattini, S., Mussini, E., et Randall, L.O., éd., 799, Raven Press, New York
(1973)] ont montré qu'ils sont métabolisés chez l'homme et des animaux par attaque par oxydation à la position 3. La substitution de fluor dans cette position 3 semble retarder ce processus métabolique, donnant une activité plus forte pour les dérivés 3-fluoro de la présente invention.

  
La présente invention concerne des composés de formule I, des procédés pour les préparer, des compositions pharmaceutiques les contenant et des procédés les utilisant comme tranquillisants, myo-relaxant et sédatifs chez l'homme et les mammifères.

  

 <EMI ID=15.1> 


  
 <EMI ID=16.1> 

  
où

  
 <EMI ID=17.1> 

  
où R est un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et A est un sel pharmaceutiquement acceptable;

  
B = 0; ou

  
B et Z ensemble représentent un groupe =N-N=C(R')-,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
Composés préférés

  
Des composés préférés pour leur activité sont ceux dans lesquels, indépendamment :

  

 <EMI ID=19.1> 
 

  
On préfère particulièrement les composés dans lesquels :

  

 <EMI ID=20.1> 


  
On préfère tout particulièrement les composés dans lesquels :

  

 <EMI ID=21.1> 


  
On préfère spécialement les composés suivants :

  
 <EMI ID=22.1> 

  
1,4-benzodiazépin-2-one;

  
3-fluoro-1,3-dihydro-7-bromo-5-phényl-2H-1,4benzodiazépin-2-one.

  
 <EMI ID=23.1> 

  
de carbone" englobe des groupes alcoyle tels que néthyle, éthyle, isopropyle et isobutyle; des groupes cycloalcoyle tels que

  
 <EMI ID=24.1> 

  
tels que allyle et 2-butényle.

  
Les acides pharmaceutiquement acceptables (A)

  
 <EMI ID=25.1> 

  
acétique, tartrique, citrique, maléique, fumarique, etc.. Synthèse

  
On prépare ces composés par le procédé général suivant : On met en contact une 3-hydroxybenzodiazépine avec un trifluorure de dialcoylaminosoufre entre -80 et 10[deg.]C environ dans des conditions substantiellement anhydres : 

  

 <EMI ID=26.1> 


  
B, X, Y et Z sont tels que définis précédemment.

  
 <EMI ID=27.1> 

  
maire de 1 à 4 atomes de carbone ou pris ensemble sont
-(CH2)4- ou -(CH2)5-.

  
On préfère opérer dans l'intervalle de température de -80[deg.]C à -10[deg.]C quand Z est l'hydrogène; et entre -80[deg.]C et

  
 <EMI ID=28.1> 

  
Les trifluorures de dialcoylaminosoufre se décomposent très facilement au contact de l'eau, de sorte que l'eau doit être exclue de la réaction autant que possible. L'expression "conditions substantiellement anhydres" doit donc être comprise comme signifiant que la quantité d'eau présente

  
est si petite qu'elle ne décomposera pas notablement le trifluorure de dialcoylaminosoufre, ne gênant donc pas la réaction.

  
On peut conduire la réaction en dissolvant le

  
composé hydroxylé ou en le mettant en suspension dans un solvant inerte et en ajoutant ensuite l'agent de fluoration. Un solvant inerte est un solvant qui ne participe pas à la réaction et on peut citer comme exemples l'éther diméthylique du diéthylène-glycol
(diglyme), le pentane, le trichlorofluorométhane, etc.. on

  
préfère des solvants chlorés qui sont liquides à la température

  
de réaction, comme le chlorure de méthylène et le chloroforme.

  
Le produit peut être isolé à partir du mélange de réaction et purifié par des techniques classiques; par exemple, le mélange

  
de réaction peut être versé dans de l'eau, la couche organique séparée et lavée à l'eau, et ensuite évaporée à sec. Les 3fluorobenzodiazépines brutes résultantes peuvent être encore purifiées par recristallisation à partir de solvants appropriés.

  
Les 3-hydroxy-benzodiazépines utilisées dans cette réaction sont des composés connus ou peuvent être préparées

  
par des procédés décrits dans la documentation technique

  
publiée. Voir, par exemple, Bell et Childress, J. Org. Chenu ,

  
 <EMI ID=29.1>  

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Brevets allemands 1 812 252 (1969); 1 952 201 (1970);

  
1 954 065 (1970); Schlager, Tetrahedron Lett., p. 4519 (1970);

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Les trifluorures de dialcoylaminosoufre peuvent être préparés par la réaction d'un dialcoylaminotriméthylsilane

  
avec du tétrafluorure de soufre à une basse température dans

  
un solvant inerte. Le trifluorure de diéthylaminosoufre, le trifluorure de diméthylaminosoufre et le trifluorure de pyrrolidinosoufre peuvent être préparés par ce procédé. Quand cette réaction est conduite dans du trichlorofluorométhane à -70[deg.]C,

  
on obtient des rendements élevés en un produit d'une haute pureté car le seul sous-produit appréciable est du fluorotriméthylsilane, qui est une matière à bas point d'ébullition facile à séparer. Ces trois trifluorures sont des produits stables

  
qui peuvent être distillés et conservés dans des bouteilles en matière plastique à la température ambiante.

  
La préparation et l'utilisation de ces agents de fluo-

  
 <EMI ID=32.1> 

  
574 (1975) et dans le brevet des E.U.A. N[deg.] 3 914 265.

  
Trifluorure de diéthylaminosoufre .

  

 <EMI ID=33.1> 


  
Un ballon à fond rond et à quatre tubulures, d'une capacité de 1 litre, sec, est équipé d'un thermomètre (-100[deg.]C à 50[deg.]C), d'un condenseur à reflux refroidi à l'anhydride car&#65533; bonique solide (protégé contre l'atmosphère par un tube desséchant), d'un tube d'amenée de gaz au-dessus du niveau du liquide et d'un agitateur magnétique. L'appareil est purgé rapidement avec de l'azote sec et on ajoute dans le ballon

  
 <EMI ID=34.1> 
-70[deg.]C au moyen d'un bain anhydride carbonique solide-acétone et on ajoute 119 g (1,1 mole) de tétrafluorure de soufre à partir d'un cylindre par le tube d'amenée de gaz. Le tube d'amenée de gaz est ensuite remplacé par une ampoule à robinet <EMI ID=35.1>   <EMI ID=36.1> 

  
silane dans 90 cet de trichlorofluorométhane. Cette solution est ajoutée goutte à goutte, tandis qu'on agite, à la solution de tétrafluorure de soufre à une vitesse assez petite pour maintenir la température du mélange réactionnel au-dessous de
-60[deg.]C (environ 40 minutes). On enlève le bain de refroidissement et on laisse réchauffer spontanément le mélange de réaction à la température ambiante. On remplace le condenseur par une colorne de distillation simple et le solvant (point d'ébullition 24[deg.]C), ainsi que le sous-produit fluorotriméthylsilane (point d'ébullition 17[deg.]C), sont distillés dans un récipient de recueil bien refroidi en chauffant doucement le mélange de réaction à 45[deg.]C au moyen d'une chemise chauffante.

   Le liquide résiduel d'une couleur jaune à brun foncé est transféré et distillé sous pression réduite dans une colonne à bande tournante pour donner 129-
145 g (80-90%) de trifluorure de diéthylaminosoufre sous la forme d'un liquide jaune pâle, point d'ébullition 46-47[deg.]C
(10 mm).

  
Un autre procédé pour préparer des benzodiazépinones dans lesquelles Z est autre que l'hydrogène consiste à mettre

  
 <EMI ID=37.1> 

  
d'éthyle, de manière à produire le sel de sodium, puis à mettre en contact ce dernier, dans le même solvant sans isolement, avec un agent d'alcoylation de nanière à produire une 1-alcoyl-3fluorobenzodiazépinone. L'agent d'alcoylation peut avoir

  
 <EMI ID=38.1> 

  
benzodiazépine par exemple, peuvent être préparées comme suit :
en traitant une solution de 8-chloro-4-hydroxy-1-méthyl-4H-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
méthylène avec du trifluorure de diéthylaminosoufre à -70[deg.]C; . en chauffant le mélange de réaction à -20[deg.]C, et en le versant ensuite dans de l'eau froide. La 4-fluoro-8-chloro-1-méthyl-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
isolée de la couche organique par évaporation du solvant. Le  <EMI ID=41.1> 

  

 <EMI ID=42.1> 


  
Les exemples suivants montrent encore comment préparer les composés selon la présente invention. Les parties sont en poids, à moins d'indication contraire.

  
EXEMPLE 1 : 

  
3-fluoro-1,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine2-one 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
Une suspension bien agitée de 10 g (0,03 mole) de 3-hydroxy-1,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-

  
 <EMI ID=44.1>  mole) est ensuite ajouté goutte à goutte à l'abri de l'humidité et de l'air. Après achèvement de l'addition, on enlève le

  
bain carboglace-acétone, on laisse réchauffer le contenu du

  
 <EMI ID=45.1> 

  
immédiatement la réaction en versant le mélange dans un bécher  <EMI ID=46.1> 

  
contenant 400-500 d'eau glacée. (Si on laisse réchauffer le mélange de réaction à 25[deg.]C, on n'obtient aucune quantité du produit désiré). On continue pendant 7 à 10 minutes une agitation énergique du mélange dans l'eau glacée. La couche

  
 <EMI ID=47.1> 

  
pression réduite pour donner une poudre orangé pâle. Le produit est dissous dans du benzène chaud, traité au charbon de bois décolorant et filtré à chaud. Par addition d'heptane à la solution benzénique, suivie d'un refroidissement dans de la glace, de la 3-fluoro-1,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2one cristallise sous la forme d'une poudre blanche, 8,19 g

  
 <EMI ID=48.1> 

  
trouvé : C, 62,77; H, 3,97; N, 9,29

  
62,72 4,01 9,3<1>

  
 <EMI ID=49.1> 

  
diazépin-2-one

  

 <EMI ID=50.1> 


  
A. Une solution de 12,1 g (0,04 mole) de 3-hydroxy1,3-dihydro-1-méthyl-7-chloro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2one dans 25 cm<3> de chlorure de méthylène anhydre est ajoutée goutte à goutte en une période de 15 minutes à une solution

  
 <EMI ID=51.1> 

  
soufre dans 300 cm de chlorure de méthylène anhydre refroidis à -70[deg.]C. On laisse réchauffer lentement le mélange réactionnel en une période de 45 minutes à 5[deg.]C et on le verse ensuite dans 500 cm<3> d'eau glacée. La couche organique inférieure est séparée, lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite pour donner 10,9 g (rende-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
jaune pâle. La recristallisation à partir d'heptane donne 8,48 g

  
 <EMI ID=53.1> 

N, 11,50

  
B. Le même composé peut être préparé par l'autre procédé suivant :

  

 <EMI ID=54.1> 


  
A une solution bien agitée de 3,0 g (0,01 mole) de 3-fluoro-1,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
d'iodure de méthyle, on ajoute une suspension de 0,48 g

  
(0,02 mole) d'hydrure de sodium dans 20 cm<3> de THF. Il y a

  
un dégagement immédiat d'hydrogène. Le contenu du ballon est agité" sous une atmosphère d'azote pendant deux heures exactement. Le mélange de produits est versé dans environ 100 cm<3> d'eau

  
et on ajoute du chlorure de méthylène pour extraire le produit. La couche organique est séparée et lavée deux fois avec des

  
 <EMI ID=56.1> 

  
sulfate de magnésium. L'évaporation du solvant sous pression réduite donne 1,38 g d'une matière cristalline jaune. 

  
La recristallisation à partir d'heptane chaud donne 0,97 g d'une poudre d'un blanc légèrement sale identifiée comme étant de la 3-fluoro-1-(N-méthyl)-7-chloro-5-phényl-1,4-benzodiazépin-

  
 <EMI ID=57.1> 

  
&#65533;-160,14 ppm (d, J = 56 Hz).

  
EXEMPLE 3 :

  
 <EMI ID=58.1> 

  

 <EMI ID=59.1> 


  
Une suspension bien agitée de 3,0 g (0,01 mole) de

  
 <EMI ID=60.1> 

  
est refroidie à -70[deg.]C, et on y ajoute goutte à goutte 7,5 cm
(0,06 mole) de trifluorure de diéthylaminosoufre en'une période de 10 minutes. On laisse ensuite réchauffer lentement le mélange réactionnel en une période de 26 minutes à -10[deg.]C et ensuite on le verse dans 200 cm<3> d'eau glacée. La couche

  
 <EMI ID=61.1> 

  
sous pression réduite pour donner 2,95 g (98%) de produit brut. La recristallisation à partir de benzène-heptane donne 2,00 g (67%) de 3-fluoro-1,3-dihydro-7-chloro-5-(2-

  
 <EMI ID=62.1>  Trouvé : C, 58,54; H, 3,21, F, 12,11

  
N, 8,98

EXEMPLE 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
benzodiazépin-2-one

  

 <EMI ID=64.1> 


  
Une solution de 3,5 g (0,01 mole) de 3-hydroxy-1,3-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
de méthylène anhydre refroidi à -70[deg.]C. On laisse réchauffer lentement le mélange réactionnel à 5[deg.]C et ensuite on le verse

  
dans 150 cm<3> d'eau glacée. La couche organique inférieure est séparée, lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite pour donner

  
 <EMI ID=66.1> 

  
7-chloro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one : point de fusion

  
 <EMI ID=67.1> 

  
Anal. Calculé pour C17H14N2ClF : C, 64,46; H, 4,46; F, 6,00

N, 8,84

  
Trouvé C, 64,46; H, 4,71; F, 6,57;

N, 8,67 

  
EXEMPLE 5 :

  
 <EMI ID=68.1> 

  
1,4-benzodiazépin-2-one

  

 <EMI ID=69.1> 


  
 <EMI ID=70.1> 

  
à une solution agitée de 1,5 cm de trifluorure de diéthylaminosoufre dans 50 cm3 de chlorure de méthylène refroidi à
-70[deg.]C. On laisse réchauffer lentement le mélange réactionnel à 5[deg.]C et on le verse ensuite dans 100 cm3 6'eau glacée. La couche organique inférieure est séparée, lavée.à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir d'heptane pour donner 1,17 g de 3-fluoro-1,3-dihydro-1- <EMI ID=71.1> 

  
N, 8,74 Trouvé C, 60,00, H, 3,57, F,11,55,

  
N, 8,69 EXEMPLE 6 :

  
 <EMI ID=72.1>  
 <EMI ID=73.1> 
 A une solution bien agitée de 3,0 g (0,01 mole) de 3-fluoro-1,3-dihydro-7-chloro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin2-one, de 75 cm de THF anhydre et de 21,78 g (0,18 mole)

  
de 3-bromopropène, on ajoute une suspension de 0,48 g (0,02 mole) d'hydrure de sodium dans 20 cm de THF. Il y a un dégagement immédiat d'hydrogène. Le contenu du ballon est agité sous une atmosphère d'azote pendant exactement deux heures.

  
 <EMI ID=74.1> 

  
ajoute du chlorure de méthylène pour extraire le produit. La couche organique est lavée deux fois avec des portions de
50 cm<3> d'eau et ensuite séchée sur du sulfate de magnésium. ,L'évaporation du solvant sous pression réduite donne une matière gluante orangée qui est recristallisée à partir de

  
 <EMI ID=75.1> 

  
N, 8, 52 Trouvé C, 66,06; H, 4,55; F, 5,46;

  
N, 8,29 EXEMPLE 7 : 

  
 <EMI ID=76.1> 

  
2-one 
 <EMI ID=77.1> 
 Une suspension bien agitée de 6,0 g (0,018 mole) de 7-bromo-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-

  
 <EMI ID=78.1> 

  
trifluorure de diéthylaminosoufre. On laisse réchauffer lentement le mélange réactionnel à -10[deg.]C en une période de
30 minutes et on le maintient à -10[deg.]C pendant 20 minutes jusqu'à ce que la majeure partie de la matière solide soit

  
 <EMI ID=79.1> 

  
et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 300 cm<3> de benzène chaud et filtré à chaud. Le filtrat

  
est mélangé avec 400 cm<3> d'hexane et refroidi. Les cristaux

  
qui se séparent sont recueillis sur un filtre, lavés à l'hexane et séchés dans l'air pour donner 5,28 g (88%) de 3-fluoro-7-bromo-

  
 <EMI ID=80.1> 

  
F, 5,70

  
Trouvé: C, 54,31; H, 3,17; N, 8,40;

  
F, 5,62

  
 <EMI ID=81.1> 

  
benzo-diazépin-2-one utilisée dans cette préparation est préparée de la manière suivante. Un échantillon de 10,0 g (0,03 mole) de 7-bromo-1,3-dihydro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 4-oxyde est ajouté par portions à 50 cm<3> d'anhydride trifluoroacétique et le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 heures. La matière solide en suspension est recueillie sur un filtre, lavée soigneusement au pentane et séchée sous vide sur des pastilles d'hydroxyde de potassium

  
 <EMI ID=82.1> 

  
Trouvé : C, 47,66; H, 2,33; N, 6,26 Une suspension de 10 g (0,023 mole) de 7-bromo-1,3dihydro-5-phényl-3-trifluoroacétoxy-2H-1,4-benzodiazépin-2-one

  
 <EMI ID=83.1> 

  
rature ambiante (25[deg.]C) pendant 20 heures. La matière solide en suspension est ensuite recueillie sur un filtre, lavée à l'eau et recristallisée à partir d'éthanol pour donner 6,5 g

  
 <EMI ID=84.1> 

  
Trouvé : C, 54,61; H, 3,51; N, 8,47 EXEMPLE 8 :

  
 <EMI ID=85.1> 

  
diazépin-2-one
 <EMI ID=86.1> 
 Une bouillie de 0,34 g (0,014 mole) d'hydrure de sodium dans 20 cm<3> de tétrahydrofuranne est ajoutée à une solu-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
de chlorure de méthylène. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, séchée (MgSO ) , et évaporée à sec pour donner 3,4 g de résidu jaune. Une recristallisation à partir de cyclohexane donne 1,50 g de 7-bromo-1,3-dihydro-3-fluoro-1méthyl-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme d'une matière solide amorphe de couleur crème (pas de point

  
 <EMI ID=88.1> 

  
EXEMPLE 9 :

  
 <EMI ID=89.1> 

  
benzodiazépin-2-one

  

 <EMI ID=90.1> 


  
Une suspension agitée de 4,2 g (0,012 mole) de

  
 <EMI ID=91.1> 

  
diazépin-2-one dans 200 cm<3> de chlorure de méthylène est refroidie à -70[deg.]C et on ajoute goutte à goutte 5 cm<3> (0,04 mole) de trifluorure de diéthylaminosoufre. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à -10[deg.]C et on le maintient à cette température jusqu'à ce que la majeure partie de la matière solide soit dissoute. On verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on agite énergiquement. La couche organique est séparée, lavée à l'eau, séchée (MgSO ) , et évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisé à partir de

  
 <EMI ID=92.1> 

  
fluorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-cne sous la forme de cristaux jaune pâle; point de fusion 195-197[deg.]C

  
 <EMI ID=93.1> 

N, 7,98

  
Trouvé : C, 51,50; H, 2,69; F, 10,53;

N, 8,05

  
La 7-bromo-5-(2-fluorophényl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-

  
 <EMI ID=94.1> 

  
préparée de la manière suivante.

  
Une portion de 9,5 g (0,027 mole) de 7-bromo-5-(2fluoro-phényl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one 4-oxyde est ajoutée par portions à 50 cet d'anhydride trifluoroacétique et le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes. La matière solide en suspension qui se forme est recueillie sur

  
 <EMI ID=95.1> 

  
four sous vide sur KOH. On obtient 9,72 g (80%) de 7-bromo-5-

  
 <EMI ID=96.1> 

  
benzodiazépin-2-one sous la forme d'une poudre cristalline d'un blanc légèrement sale; point de fusion 175-177[deg.]C (déc);

  
 <EMI ID=97.1> 

  
N, 6,31

  
Une suspension de 9,5 g (0,021 mole) de 7-bromo-5-(2-

  
 <EMI ID=98.1> 

  
agitée à 25[deg.]C pendant 18 heures. La matière solide en suspension est recueillie sur un filtre, lavée à l'eau, séchée dans l'air, et recristallisée à partir d'éthanol pour donner 4,54 g  <EMI ID=99.1> 

  
ppm (m, 7H).

  
Analyse

  
 <EMI ID=100.1> 

  
N, 8,02

  
Trouvé : C, 51,63; H, 2,97; F, 5,41;

  
N, 7,89

  
EXEMPLE 10 :

  
 <EMI ID=101.1> 

  
1,4-benzodiazépin-2-one

  

 <EMI ID=102.1> 


  
Une bouillie de 0,17 g (0,007 mole) d'hydrure de

  
 <EMI ID=103.1>  

  
Analyse

  
 <EMI ID=104.1> 

N, 7,67

  
Trouvé ; C, 52,49; H, 3,30; F, 10,31;

N, 7,57

  
EXEMPLE 11 : 

  
3-fluoro-7-chloro-5-(2-chlorophényl)-1,3-dihydro-2H-1,4benzodiaz&#65533;in-2-one

  

 <EMI ID=105.1> 


  
Une suspension bien agitée de 6,8 g (0,021 mole) de

  
 <EMI ID=106.1> 

  
période de 10 minutes entre -72 et -70[deg.]C. On laisse réchauffer lentement la solution à -10[deg.]C et on la maintient à -10[deg.]C pen-

  
 <EMI ID=107.1> 

  
phényl)-3-fluoro-1,3-dihydro-2H-<1>,4-benzodiazépin-5-one cristalline blanche; point de fusion 210-211[deg.]C (déc.); pureté de

  
 <EMI ID=108.1> 

  
à d, J = 4 Hz). 

  
EXEMPLE 12 :

  
 <EMI ID=109.1> 

  
1,4-benzodiazépin-2-one

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  
dans de l'huile minérale lavée deux fois au tétrahydrofuranne, 0,0050 mole) dans 10 cm<3> de tétrahydrofuranne est ajouté par portions à la température ambiante à une solution bien agitée de 1,7 g (0,0053 mole) de 3-fluoro-7-chloro-5-(2-chlorophényl)-

  
 <EMI ID=112.1> 

  
La solution est agitée pendant 2 heures à la température ambiante, puis versée dans 100 cm<3> d'eau. Le produit est extrait au chlorure de méthylène, l'extrait est séché sur du

  
 <EMI ID=113.1> 

  
de couleur brun clair. On dissout le produit brut dans du benzène et on le fait cristalliser pour obtenir une matière solide blanche; on obtient une deuxième récolte par addition de n-hexane, ce qui porte la production à un total de 1,1 g

  
 <EMI ID=114.1> 

  
ppm (d, J = 56 Hz).

  
Analyse

  
 <EMI ID=115.1> 

  
Cl, 21,03; F, 5,63

  
Trouvé C, 57,11, H, 3,54; N, 8,37;

  
Cl, 20,84-; F, 5,69 EXEMPLE 13 :

  
 <EMI ID=116.1> 

  
2-one

  

 <EMI ID=117.1> 


  
Une suspension bien agitée de 3,6 g (0,012 mole) de

  
 <EMI ID=118.1> 

  
dans 200 cet de chlorure de méthylène est refroidie à -?0[deg.]C

  
 <EMI ID=119.1> 

  
de diéthylaminosoufre. On laisse réchauffer lentement le mélange réactionnel à -10[deg.]C, température à laquelle toute la matière solide passe en solution. On verse le mélange de réaction dans
400 cm<3> d'eau glacée et la couche organique est séparée, lavée

  
 <EMI ID=120.1> 

N, 14,04

Trouvé : C, 60,02; H, 3,43: F, 6,21;

N, 13,88

  
EXEMPLE 14 :

  
3-fluoro-1,3-dihydro-1-méthyl-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzo-

  
diazépin-2-one 
 <EMI ID=121.1> 
 Une bouillie de 0,20 g (0,08 mole) d'hydrure de sodium

  
 <EMI ID=122.1> 

  
réactionnel est agité pendant 3 heures à 25[deg.]C et ensuite versé dans 300 cet d'eau glacée. Le mélange aqueux est traité par extraction au chlorure de méthylène et les extraits sont séchés

  
 <EMI ID=123.1> 

  
Le résidu est dissous dans du benzène chaud et soumis ensuite

  
à une précipitation fractionnée par l'addition d'hexane. On se débarrasse des premières fractions foncées de matière solide. Les fractions restantes sont recueillies sur un filtre et séchées

  
 <EMI ID=124.1> 

  
méthyl-7-nitro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépin-2-one sous la forme d'une matière solide amorphe de couleur brun-clair sans point

  
 <EMI ID=125.1> 

  
benzodiazépine-1-carboxamide 
 <EMI ID=126.1> 
 Un mélange agité de 3,56 g (0,12 mole) de 3-fluoro-7-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
méthyle est chauffé au reflux lentement pendant vingt heures environ. Le mélange refroidi est évaporé à sec sous pression

  
 <EMI ID=128.1> 

  
d'une poudre de couleur beige clair. Une recristallisation à partir d'environ 100 cm<3> d'éthanol chaud donne 1,99 g d'une

  
 <EMI ID=129.1> 

  
Trouvé: C, 59,01; H, 4,00; N, 11,69;

F, 5,28

  
EXEMPLE 16 :

  
3-fluoro-7-chloro-1,3-dihydro-N-éthyl-2-oxo-5-phényl-2H-
 <EMI ID=130.1> 
 Un mélange agité de 3,56 g (0,012 mole) de 3-fluoro-

  
 <EMI ID=131.1> 

  
est chauffé au reflux lentement pendant 20 heures environ. Une matière insoluble en suspension est éliminée par filtration du mélange refroidi. Le filtrat est ensuite évaporé à sec sous pression réduite pour donner 1,92 g d'une matière vitreuse jaune. Une recristallisation à partir d'environ 100 cm<3> de cyclohexane donne 0,90 g d'une poudre d'un blanc légèrement sale (point de fusion 110-112[deg.]C) identifiée comme étant du 3-fluoro-7-chloro1,3-dihydro-N-éthyl-2-oxo-5-phényl-2H-1,4-benzodiazépine-1-

  
 <EMI ID=132.1> 

  
(d, J = 57 Hz).

  
EXEMPLE 17 :

  
 <EMI ID=133.1> 

  
[1,4]benzodiazépine

  

 <EMI ID=134.1> 


  
Une solution de 5,0 g (0,014 mole) du produit de solvata-

  
 <EMI ID=135.1> 

  
benzodiazépine-méthanol dans 250 cet de chlorure de méthylène est refroidie à -70[deg.]C et on ajoute 10 cm<3> de trifluorure de diéthylaminosoufre en une période de 10 minutes. Le mélange réactionnel est réchauffé en 20 minutes à -20[deg.]C, maintenu à -20[deg.]C

  
 <EMI ID=136.1> 

  
Le mélange aqueux est neutralisé avec du bicarbonate de

  
sodium et la couche organique est séparée, lavée à l'eau, séchée

  
 <EMI ID=137.1>  

  
 <EMI ID=138.1> 

  
6,71 ppm (d, J = 52 Hz, 1H) 7,3-8,1 ppm (m, 8H).

  
Le composé 4-hydroxy utilisé dans cette préparation peut être préparé comme décrit dans le brevet des E.U.A.

  
 <EMI ID=139.1> 

  
Le Tableau 1 indique des composés supplémentaires qui peuvent être préparés en utilisant la matière de départ 3hydroxy appropriée dans le procédé général.

  
TABLEAU 1

  
3-hydroxybenzo- Trifluorure de 3-fluorobenzodiazépinone dialcoylaminosoufre diazépinone
 <EMI ID=140.1> 
  <EMI ID=141.1> 

  
3-hydroxybenzo- Trifluorure de 3-fluorobenzodiazépinone dialcoylaminosoufre diazéninnnA 
 <EMI ID=142.1> 
 ...

  
3-hydroxybenzo- Trifluorure de 3-fluorobenzo-

  
 <EMI ID=143.1> 

  

 <EMI ID=144.1> 


  
Le Tableau 2 indique des composés supplémentaires qui peuvent être préparés par l'autre procédé en utilisant la fluorobenzodiazépinone appropriée. 

TABLEAU 2 

  
Benzodiazépinone Agent Benzodiazépinone non substituée la d'alcoylation 1-substituée

  
 <EMI ID=145.1> 

  

 <EMI ID=146.1> 
 

  
TABLEAU 2

  
Benzodiazépinone Agent Benzodiazépinone non substituée à la d'alcoylation 1-substituée <EMI ID=147.1> 

  

 <EMI ID=148.1> 


  
Le Tableau 3 indique des 4-flucrothiazolobenzodiazépines supplémentaires qui peuvent être préparées en utilisant la matière de départ 4-hydroxy appropriée. 

  
TABLEAU 3

  
4-hydroxytria.zolo- Trifluorure de 4-fluorotriazolobenzodiazépine dialcoylaminosoufre benzodiazépine
 <EMI ID=149.1> 
 Formes de dosage

  
Les tranquillisants, myo-relaxants et sédatifs de la présente invention peuvent être administrés pour produire l'effet désiré par des moyens quelconques qui produisent un contact de l'agent actif avec le site d'action de l'agent dans

  
 <EMI ID=150.1> 

  
administrés par des techniques classiques quelconques utilisées pour des produits pharmaceutiques, sous la forme d'agents thérapeutiques individuels ou dans une combinaison d'agents thérapeutiques. Ils peuvent être administrés isolément, mais ils sont généralement administrés avec un véhicule pharmaceutique choisi en fonction de la voie d'administration choisie et de la pratique pharmaceutique normale.

  
Les composés de l'invention sont utiles pour le traitement de troubles psychopathologiques tels que les états anxieux, les manifestations psycho-somatiques et somatôpsychiques, les troubles du caractère, l'agitation agressive, les insomnies psychogènes; des contractures musculaires et

  
 <EMI ID=151.1> 

  
névroses d'angoisse, phobiques et obsessionnelles, les dépressions névrotiques, les psychoses, etc..

  
Les doses administrées varieront évidemment en fonction de facteurs connus comme les caractéristiques pharmacodynamiques de l'agent particulier, son mode et sa voie d'administration; l'âge, l'état général et le poida du patient; la nature et la gravité des symptômes, le type de traitement associé, la fréquence de traitement et l'effet désiré. Habituellement, une dose quotidienne d'ingrédient actif peut être d'environ 0,001

  
à 100 milligrammes par kilogramme de poids du corps. Ordinairement, des quantités de 0,01 à 50, de préférence de 0,05 à 25 milligrammes par kilogramme et par jour administrées en doses divisées 2 à 4 fois par jour ou dans une forme à libération étalée sont efficaces pour l'obtention des résultats désirés.

  
Des formes de dosage (compositions) convenables pour administration interne contiennent d'environ 0,1 mg à environ
500 mg d'ingrédient par unité. Dans ces compositions pharmaceutiques, l'ingrédient actif sera ordinairement présent à raison d'environ 0,5-95% en poids par rapport au poids total de la composition.

  
L'ingrédient actif peut être administré oralement dans des formes de dosage solides, comme des capsules, des comprimés et des poudres, ou dans des formes de dosage liquides, comme des élixirs, des sirops et des suspensions; ils peuvent aussi être administrés par voie parentérale, dans des formes de dosage liquides stériles; ou rectalement sous la forme de suppositoires.

  
Des capsules en gélatine contiennent l'ingrédient

  
actif et des véhicules en poudre, comme du lactose, du sucrose, du mannitol, de l'amidon, des dérivés de cellulose, du

  
stéarate de magnésium, de l'acide stéarique, etc.. Des diluants similaires peuvent être utilisés pour former des comprimés. Aussi bien les comprimés que les capsules peuvent être fabriqués sous forme de produits à libération étalée de manière

  
à fournir une libération continue de la médication pendant plusieurs heures. Les comprimés peuvent être enrobés de sucre

  
ou revêtus d'une pellicule pour masquer tout goût déplaisant

  
et pour protéger le comprimé contre l'atmosphère, ou revêtus d'un revêtement approprié pour désagrégation sélective dans le conduit gastro-intestinal.

  
Des formes de dosage liquides pour administration

  
orale peuvent contenir des colorants et des aromatisants pour rendre le produit plus acceptable par le patient.

  
En général l'eau, une huile appropriée, un soluté physiologique, du dextrose (glucose) aqueux et des solutions de sucre du même genre, et des glycols comme le propylène-glycol

  
ou des polyéthylène-glycols sont des véhicules appropriés

  
pour des solutions parentérales. Des solutions pour administration parentérale contiennent de préférence un sel soluble dans l'eau de l'ingrédient actif, des agents stabilisants appropriés et, si nécessaire, des substances tampons. Des

  
agents anti-oxydants comme du bisulfite de sodium, du sulfite

  
de sodium ou de l'acide ascorbique isolément ou en combinaison sont des agents stabilisants appropriés. On utilise aussi l'acide citrique et ses sels et l'EDTA sodique. De plus, les solutions parentérales peuvent contenir des agents de conservation, comme du chlorure de benzalkonium, du méthyl- ou

  
du propyl-paraben et du chlorobutanol.

  
Les suppositoires contiennent l'ingrédient actif dans une base oléagineuse ou soluble dans l'eau appropriée. La

  
classe oléagineuse comprend le beurre de cacao et les graisses ayant des propriétés similaires; la classe soluble dans  <EMI ID=152.1> 

  
l'eau comprend les polyéthylène-glycols.

  
Des véhicules pharmaceutiques appropriés sont décrits

  
 <EMI ID=153.1> 

  
texte de référence bien connu dans ce domaine.

  
Des formes de dosage pharmaceutique utiles pour administration des composés selon l'invention peuvent être illustrées comme suit :

  
Capsules

  
On prépare un grand nombre de capsules unitaires en remplissant des capsules en gélatine dure en deux parties chacune avec 2,0 milligrammes d'ingrédient actif pulvérisé,
100 mg de lactose, 32 mg de talc et 8 mg de stéarate de

  
 <EMI ID=154.1> 

  
Capsules

  
Un mélange d'ingrédient actif dans de l'huile de soja est préparé et injecté au moyen d'une pompe volumétrique

  
dans de la gélatine de manière à former des capsules en gélatine molle contenant 1 mg d'ingrédient actif. Les capsules sont lavées dans de l'éther de pétrole et séchées.

  
Comprimés

  
On prépare un grand nombre de comprimés par des techniques classiques de manière que l'unité de dosage contienne

  
0,5 mg d'ingrédient actif, 7 mg d'éthyl cellulose, 0,2 mg

  
de silice colloïdal, 7 mg de stéarate de magnésium, 11 mg

  
de cellulose microcristalline, 11 mg d'amidon de mais et 98,8 mg de lactose. Des revêtements appropriés peuvent être utilisés pour améliorer le goût ou pour retarder l'absorption. Composition injectable

  
On prépare une composition parentérale utilisable

  
 <EMI ID=155.1> 

  
grédient actif dans un mélange à 10% en volume de propylèneglycol dans de l'eau. La solution est stérilisée par filtration.

  
Suspension

  
On prépare une suspension aqueuse pour administration orale de manière que chaque portion de 5 cm<3> contienne 0,5 mg d'ingrédient actif finement divisé, 500 mg de gomme arabique,
500 mg de benzoate de sodium, 1,0 mg de solution de sorbitol, 5 mg de saccharine sodique et 0,025 cm<3> de teinture de vanille. 

  
Composition injectable

  
On prépare une composition parentérale utilisable pour

  
 <EMI ID=156.1> 

  
grédient actif dans une solution de chlorure de sodium pour injection et en réglant le pH de la solution entre 6 et 7.

  
La solution est stérilisée par filtration.

  
Utilité

  
Des techniques classiques pour détecter et comparer l'activité de tranquillisation, de myo-relaxation et de sédation de composés dans cette série pour lesquelles il y a une corrélation avec l'efficacité chez l'homme sont les suivantes :
essais des réflexes du pavillon de l'oreille, essai antipenty-

  
 <EMI ID=157.1> 

  
(RAST), essai de myo-relaxation (essai dit "anti-Straub tail"), et essai de suppression de l'activité de la souris (MAST). Essais des réflexes du.pavillon de l'oreille

  
A des souris blanches femelles mises à la diète,

  
5 par dose, on administre le médicament par intubation à raison de 4, 12, 36, 108 et 324 mg/kg dans un véhicule

  
 <EMI ID=158.1> 

  
On essaie les réflexes auditif et tactile du pavillon de l'oreille après 0,5, 2, 5 et 24 heures.

  
Réflexe auditif du pavillon de l'oreille

  
On place la souris sur une barre horizontale à 9 cm d'un sifflet Galton réglé à 13 kc. L'absence d'abaissement des oreilles durant une ou deux courtes émissions de son constitue une perte du réflexe auditif du pavillon de l'oreille.

  
Réflexe tactile du pavillon de l'oreille

  
La souris est tenue par la queue et on touche les poils à l'intérieur de l'oreille droite avec la pointe d'un fil métallique fin d'une aiguille N[deg.] 27. L'absence de contractions ou de mouvements de la tête de la souris constitue une perte du réflexe tactile du pavillon de l'oreille.

  
Essai antipentylènetétrazole (PTZ)

  
A des souris blanches femelles mises à la diète,

  
10 par dose, on administre par intubation le médicament dans un véhicule comme ci-dessus à des doses telles que de 0, 1,

  
3, 9, 27 et 81 mg/kg. Trente minutes plus tard, on administre

  
 <EMI ID=159.1>  

  
 <EMI ID=160.1> 

  
 <EMI ID=161.1> 

  
doses "quantales" DE 50 sont calculées par la méthode de la moyenne de mouvement..

  
Essai de suppression de l'activité du rat (RAST)

  
L'appareil d'essai est constitué d'une cage circulaire munie d'un couvercle et d'un plancher en barres d'acier élec-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
choc sous la forme d'un courant continu de manière que le rat

  
 <EMI ID=163.1> 

  
secteurs égaux en fourme de pâté.

  
A des rats flancs mâles privés de nourriture, 10 par

  
 <EMI ID=164.1> 

  
ci-dessus pour les souris. Trente minutes après le traitement, on place un rat dans l'appareil d'essai et on lui laisse 30

  
 <EMI ID=165.1> 

  
qu'il ait reçu un choc. On lui laisse 5 secondes pour se

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
A des souris blanches femelles privées de nourriture,

  
5 par dose; on administre par intubation le médicament à l'essai. Vingt cinq minutes plus tard, on leur administre par voie sous-cutanée du sulfate de morphine à raison de 53,7 mg/kg. Trente minutes après 3.'administration du médicament essayé,

  
on observe les souris en ce qui concerne la présence de

  
"Straub tail". On calcule les valeurs "quantales" DE 50

  
pour le blocage du "Sitraub tail" provoqué par la morphine.

  
(1) Marque déposée pouir du pentylènetétrazole; solution

  
 <EMI ID=168.1> 

  
Pharmaceutical Company  <EMI ID=169.1> 

  
L'essai de suppression de l'activité de la souris
(MAST) est un système-modèle conçu pour détecter les composés ayant une possible activité anti-anxiété chez les humains. L'essai est basé sur une punition infligée à des souris qui présentent un comportement locomoteur exploratoire normal. La punition, un choc électrique appliqué aux pattes de la souris,

  
fait disparaître rapidement le comportement normal. Un traitement préalable avec un tranquillisant mineur empêche ou retarde

  
cette disparition, tandis que les tranquillisants majeurs, les analgésiques, les stimulants, les anti-dépressifs, les anti&#65533;staminiques et les médicaments purement sédatifs sont inactifs.

  
 <EMI ID=170.1> 

  
indications de Boissier et autres, European J. Pharm., 4, 145-
151 (1968). Des souris blanches femelles, privées de nourriture pendant 16 à 22 heures, sont distribuées au hasard dans des boîtes en fibres de verre. Les médicaments sont administrés oralement aux souris, à raison de 10 à 20 souris par dose, et on les ramène dans leurs boîtes jusqu'au moment de l'essai. Des solutions ou suspensions des médicaments essayés sont préparées

  
 <EMI ID=171.1> 

  
typiques de doses comprennent 0,5, 1, 2 et + mg/kg ou 1, 3, 9,
27, 81 mg/kg plus un témoin constitué du véhicule seul et

  
elles sont choisies de manière à comprendre une dose à laquelle on observe un effet tel que de sédation, de stimulation, de faiblesse musculaire ou d'analgésie.

  
L'appareil d'essai est une boîte en matière plastique opaque avec un couvercle transparent et un plancher constitué d'une grille d'acier inoxydable. Le plancher de la boîte

  
d'essai est divisé par des marques en quatre carrés de dimensions égales.

  
Après administration du médicament, une souris est placée doucement dans un coin de la boite d'essai et pendant

  
la minute suivante chaque fois que la souris effectue un

  
passage complet d'un carré de la boîte à un autre le plancher est électrifié avec un courant de 0,4 mA pendant 2,0 secondes, 

  
On note le nombre de chocs reçus par chaque souris

  
et on détermine le nombre moyen de chocs/dose (X). Quand

  
 <EMI ID=172.1> 

  
ment supérieur au X du témoin (essai t de Student), on obtient 0" 

  
l'antagonisme de suppression et le médicament est présumé avoir une activité anti-anxiété.

  
L'activité dans les essais antipentylènetétrazole (PTZ),

  
 <EMI ID=173.1> 

  
activité de blocage du réflexe auditif du pavillon de l'oreille de la souris avec peu ou pas du tout d'effet sur le réflexe tactile du pavillon de l'oreille est caractéristique des tranquillisants mineurs. L'activité dans l'essai "anti-Straub tail" sur la souris suggère une activité de relâchement des muscles striés.

  
Le tableau suivant présente les résultats de ces

  
essais conduits avec un échantillon représentatif des composés

  
de la présente invention; il comprend aussi les résultats pour

  
le diazepam, l'oxazepam et le chlordiazépoxyde, trois benzodiazépines bien connues largement utilisées comme tranquillisants. 

  

 <EMI ID=174.1> 


  

 <EMI ID=175.1> 


  

 <EMI ID=176.1> 


  

 <EMI ID=177.1> 
 

  
 <EMI ID=178.1> 

REVENDICATIONS

  
1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule

  

 <EMI ID=179.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=180.1> 

  
Y est H, Cl, Br ou F;

  
 <EMI ID=181.1> 

  
un groupe alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone et A est un acide pharmaceutiquement acceptable;

  
B est 0, ou

  
B et Z représentent ensemble un groupe =N-N=C(R')-,

  
 <EMI ID=182.1> 

Claims (1)

1. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que B est 0.

   3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que X est Cl.

   4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que Z est H.

   5. Composés selon la revendication 2, caractérisés en <EMI ID=183.1>

   6. Composés selon la revendication 2, caractérisés en

   <EMI ID=184.1>

   7. Composés selon la revendication 2, caractérisés

   <EMI ID=185.1>

   8. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que

   X est Cl ou Br;

   Y est H, Cl, ou F; et ..

   <EMI ID=186.1>

   9. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que

   X est Cl ou Br;

   Y est H ou F; et

   Z est CH3.

   10. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est l'un des suivants : la 3-fluoro-1,3-dihydro1-méthyl-7-chloro-5-phényl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, la 3-

   <EMI ID=187.1>

   benzodiazépin-2-one, la 3-fluoro-1,3-dihydro-1-méthyl-7-bromo-

   <EMI ID=188.1>

   <EMI ID=189.1>

   11. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable et un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.

   12. Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en contact dans des conditions substantiellement anhydres, à une température comprise entre -80 et +10[deg.]C environ, un composé de la formule:

   <EMI ID=190.1>

   avec un composé de la formule :

   <EMI ID=191.1>

   où B, X, Y et Z sont tels que définis précédemment; et R'

   et R sont chacun individuellement un groupe alcoyle primaire de 1 à 4 atomes de carbone ou pris ensemble sont -(CH2)4-

   ou -(CH2)5-.

   13. Un procédé pour préparer un composé selon la revendication 2, dans lequel Z est autre que l'hydrogène, <EMI ID=192.1>

   <EMI ID=193.1>

   dans laquelle Y et Z sont tels que définis précédemment, et

   on met en contact ce dernier avec un agent d'alcoylation appropriée

   14.- Procédé pour tranquilliser un mammifère, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité tranquillisante d'un

   <EMI ID=194.1>

   composition pharmaceutique suivant la revendication 11.

   15.- Procédé pour provoquer un relâchement des muscles du squelette chez les mammifères, caractérisé en ce qu'on administre

   à ces mammifères une quantité d'un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 10 permettant d'obtenir l'effet escompté

   ou une composition pharmaceutique suivant la revendication 11.

   16.- Procédé de production d'un effet sédatif-chez les mammifères, caractérisé en ce qu'on leur administre une quantité efficace du point de vue sédatif d'un composé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 10 ou une composition pharmaceutique suivant la revendication 11.