BE848675A

BE848675A - 1-alcoyl(ou aryl)-sulfinyl-1-alcoyl (ou aryl) -thio-2(3'-chloro-4'-allyloxyphenyl)-ethylene,

Info

Publication number: BE848675A
Application number: BE172632A
Authority: BE
Priority date: 1975-11-28
Filing date: 1976-11-24
Publication date: 1977-03-16
Also published as: JPS5277026A

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
à Tokyo,

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
 <EMI ID=4.1> 

  
le), et à un procédé pour les préparer. 

  
Les composés de formule (I) sont des composés nouveaux

  
dont des exemples spécifiques sont le 1-méthylsulfinyl-1-méthyl-

  
 <EMI ID=5.1>   <EMI ID=6.1> 

  
Les composés de l'invention sont utilisables comme intermédiaires pour la préparation de médicaments. Les composés de formule (I) peuvent être aisément-convertis en acide (3-

  
 <EMI ID=7.1> 

  
connu comme agent thérapeutique, particulièrement comme agent anti-inflammatoire supérieur. L'alclofenac et son procédé de

  
 <EMI ID=8.1> 

  
cation.

  
Un procédé de préparation du composé de la présente invention consiste à faire réagir de la 3-chloro-4-allyloxybenzaldéhyde de formule :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
avec un formaldéhyde mercaptal S-oxyde de formule : 

  

 <EMI ID=10.1> 


  
 <EMI ID=11.1> 

  
sence d'une base. Cette réaction est une réaction de déshydrocondensation représentée schématiquement ci-dessous. 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
 <EMI ID=13.1>  avec un halogénure d'allyle, dont on dispose aisément dans le commerce. Le sulfcxyde de formule (III) contenant une liaison sulfure en position alpha est décrit dans le brevet américain n[deg.]
3.762.066 (1973); il peut être produit commercialement avec facilité.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
un groupe alcoyle ou aryle. Le groupe alcoyle comprend par ex. le groupe méthyle, éthyle et propyle, et le groupe aryle le groupe phényle et naphtyle.

  
La réaction ci-dessus de formation des composés de la présente invention est effectuée en présence d'une base. On

  
 <EMI ID=15.1> 

  
droxyde de- sodium et l'hydroxyde de potassium. Comme la base forte n'est pas consommée dans la réaction, mais agit comme un catalyseur, sa quantité peut être petite. Pour les applications pratiques, la quantité est d'au moins 0,01 équivalent, de préférence d'au moins 0,05 équivalent par rapport à l'une ou l'autre des matières de réaction. La réaction est favorisée par une quantité croissante de la base forte.

  
La réaction a lieu avec aisance depuis la température ordinaire jusqu'à 150[deg.]C. Des températures de réaction particulièrement adéquates sont de 50 à 110[deg.]C. On exécute de préférence la réaction dans un solvant. Des solvants réactionnels utilisables sont les solvants organiques courants comme la diméthyl-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
nol et le benzène. La durée de réaction dépend de la température  de réaction et d'autres conditions réactionnelles; toutefois,  des périodes de 1 à 30 heures suffisent ordinairement. 

  
Lorsque la réaction est terminée, on traite le mélange  de réaction par des méthodes connues (par exemple une neutrali- 

  
 <EMI ID=17.1> 

  
ou distillation) pour isoler le produit (I) recherché avec un 

  
bon rendement. Le produit n'a pas encore été décrit dans la  littérature et sa structure est déterminée par spectroscopie  d'absorption infrarouge, par spectroscopie de résonance magnée-  tique nucléaire et par analyse élémentaire. 

  
Les composés de la présente invention et leur préparation  vont être décrits ci-dessous dans les exemples 1 à 6.

  
On va maintenant décrire l'alcofenac, c'est-à-dire l'a-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
dé de préparation de l'alclofenac à partir des composés de for-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
L'alclofenac et composés similaires, les procédés pour leur préparation et l'utilisation de ces composés comme agents anti-inflammatoires, antipyrétiques, analgésiques et antispastiques sont décrits dans les brevets belges n[deg.] 704.368 et n[deg.]

  
 <EMI ID=20.1> 

  
pharmacologiques particulièrement supérieures.

  
Deux procédés typiques connus de préparation de l'alclofenac sont mentionnés ci-dessous :

  

 <EMI ID=21.1> 
 

  

 <EMI ID=22.1> 


  
Les deux méthodes conventionnelles de préparation de

  
 <EMI ID=23.1> 

  
tion avec du cyanure de sodium et un stade de chlorométhylation avec de la formaldéhyde et de l'acide chlorhydrique. Le cyanure  de sodium utilisé a une forte toxicité et la f ormaldéhyde et l'acide chlorhydrique utilisés dans le stade de chlorométhyla-

  
 <EMI ID=24.1> 

  
nu pour être une substance carcinogène puissante, en tant que sous-produit. Les méthodes conventionnelles ne sont pas désira-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
gereux et nuisibles.

  
Au contraire, un procédé comprenant l'hydrolyse des composés de formule (I) en présence d'un catalyseur acide minéral

  
 <EMI ID=26.1> 

  
 <EMI ID=27.1> 

  
tageux pour une opération commerciale. Ce procédé est représen-

  
 <EMI ID=28.1> 

  

 <EMI ID=29.1> 


  
Lorsqu'on utilise un alcool au lieu d'eau dans l'hydro&#65533; '  lyse ci-dessus, on obtient l'alclofenac sous la forme de l'ester correspondant. L'hydrolyse de l'ester fournit l'alclofenac sous la forme de l'acide libre. On va montrer ci-dessous la pré-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
dans les exemples de référence 1 à 3.

Exemple 1. 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
(3,7 g.), 2, 87 g. d'une solution méthanolique à 40 % d'hydro-  xyde de triméthyl-benzyl-ammonium et 5 g. de 3-chloro-4-allylo&#65533;-  xybenzaldéhyde à 8 ml. de tétrahydrofuranne et l'on chauffe le  mélange à reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on  ajoute 150 ml. de chloroforme. On lave le mélange avec 15 ml. 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
avec du carbonate de potassium anhydre et on la concentre sous  pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur  colonne de silica gel (élution à l'éther) pour donner 7,0 g. 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
Les résultats des analyses sont les suivants : 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
singulet), 7,65 (1H, quadruplet, J-2 Hz et 8,5 Hz),&#65533; 

  
 <EMI ID=35.1> 

Exemple 2. 

  
On dissout du formaldéhyde diméthylmercaptal S-oxyde
(1,25 g.) dans 10 ml. de dioxane et l'on ajoute 1 ml. d'une 

  
 <EMI ID=36.1> 

  
on ajoute 100 ml. de chloroforme, 10 ml. d'eau et 1 ml. d'acide? :
chlorhydrique concentré et l'on secoue le mélange résultant. 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
 <EMI ID=39.1>  

  
puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silica gel (élution à l'éther) pour obtenir 2,6 g. (87 % de rendement) de 1-méthyl.sul-

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Le produit est identifié parce que son spectre infrarouge coïncide complètement avec celui du produit standard obtenu à 1'exemple 1.

Exemple 3.

  
On dissout du formaldéhyde diméthylmercaptal S-oxyde
(2,25 g.) dans 10 ml. de tétrahydrofuranne. Tout en refroidissant à la glace, on ajoute 1,0 g. d'hydrure de sodium (à 50 % de teneur) et l'on agite le mélange pendant une heure. Puis on ajoute 3,9 g. de 3-chloro-4-allyloxybenzaldéhyde à -30[deg.]C. On agite le mélange pendant 3 heures à -30[deg.]C. puis pendant 1 heure à la température ordinaire. Ensuite on ajoute 50 ml. de chloroforme et l'on sépare par filtration la matière insoluble. On concentre le filtrat sous pression réduite et l'on purifie par chromatographie sur colonne de silica gel (élution à l'éther)

  
 <EMI ID=41.1> 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
On ajoute du formaldéhyde diéthylmercaptal S-oxyde (930

  
 <EMI ID=43.1> 

  
benzaldéhyde à 10 ml. de tétrahydrofuranne et l'on chauffe le mélange à reflux pendant 16,5 heures. Après refroidissement, on ajoute 50 ml. de chlorure de méthylène. On lave le mélange avec 10 ml. d'acide sulfurique dilué 1 N et l'on sèche avec du carbonate de potassium anhydre. On concentre la solution séchée sous pression réduite et on la purifie par chromatographie sur colonne de silica gel (élution au chlorure de méthylène) pour donner 1,272 g. (63 % de rendement) de 1-éthylsulfinyl-l-éthyl-

  
 <EMI ID=44.1> 

  
substance huileuse jaune pâle.

  
Les résultats des analyses sont les suivants ;

  
 <EMI ID=45.1> 

  
 <EMI ID=46.1>  J-2 Hz et J-8,5 Hz), 8,09 (1H, J=2 Hz).

Exemple 5.

  
On reproduit l'exemple 4, sauf que l'on utilise 1,088 g.

  
 <EMI ID=47.1> 

  
chloro-4-allyloxybenzaldéhyde au lieu de 930 mg. de formaldé-

  
 <EMI ID=48.1> 

  
stance huileuse jaune pale. 

  
Les résultats des analyses sont les suivants : 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
doublet large, J-4,5 Hz), 5,1-6,4 (3H, multiplet), 6,87 (1H, doublet, J-8,5 Hz), 7,38 (1H, singulet),

  
 <EMI ID=50.1> 

  
 <EMI ID=51.1> 

Exemple 6.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
de formaldéhyde diphénylmercaptal S-oxyde et 710 mg. de 3-chloro-4-allyloxybenzaldéhyde au lieu de 930 mg. de formaldéhyde -

  
 <EMI ID=53.1> 

  
 <EMI ID=54.1> 

  
le.

  
Les résultats des analyses sont les suivants :

  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1> 

  
multiplet), 6,78 (1H, doublet, J-8,5, Hz), 7,09

  
 <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
Exemple 1 de référence.

  
On dissout du l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(3'-chloro-4'-allyloxyphényl)-éthylène (2,6 g.) dans 20 ml. de 1,2-di-  méthoxyéthane et l'on ajoute 8 ml. d'acide chlorhydrique concentré par petite portions. On agite le mélange à la tempéra-  ture-'ordinaire pendant 25 heures. On ajoute du chloroforme

  
 <EMI ID=59.1> 

  
organique, on extrait la couche aqueuse avec 50 ml. de chloroforme. On combine les couches organiques et on les sèche avec

  
 <EMI ID=60.1> 

  
l'on ajoute 100 ml. d'éther au résidu. On extrait le mélange deux fois avec 60 ml. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium chaque fois. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on extrait trois f ois avec
100 ml. de chloroforme chaque fois. On combine les extraits

  
et on les sèche avec du sulfate de magnésium anhydre et l'on évapore ensuite le solvant. La cristallisation et la recristal-

  
 <EMI ID=61.1> 

  
rendement) d'acide (3-chloro-4-allyloxyphényl)-acétique sous forme d'aiguilles incolores ayant un point de fusion de 91 -

  
 <EMI ID=62.1> 

  
11,56 (1H, singulet).

  
 <EMI ID=63.1> 

  
Calculé (%) : C 60,98 H 5,11

  
 <EMI ID=64.1> 

  
Exemple 2 de référence. 

  
 <EMI ID=65.1> 

  
chloro-4'-allyloxyphényl)-éthylène dans 40 ml. d'éthanol anhy-  dre et, tout en refroidissant à la glace, on sature avec de !

  
 <EMI ID=66.1> 

  
température ordinaire pendant 16 heures et l'on évapore alors l'éthanol. On ajoute du chloroforme (50 ml.) et 10 ml. d'eau

  
 <EMI ID=67.1> 

  
et on la sèche avec du sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant et l'on distille le résidu sous pression réduite

  
 <EMI ID=68.1> 

  
phénylacétate d'éthyle sous forme d'huile incolore ayant un

  
 <EMI ID=69.1> 

  
Les résultats des analyses sont les suivants : 

  
 <EMI ID=70.1>

Claims

<EMI ID=71.1>

<EMI ID=72.1>

doublet, J-4,5 Hz), 5,06-6,24 (3H, multiplet),

<EMI ID=73.1>

<EMI ID=74.1>

Calculé (%) : C 61,29 H 5,93

<EMI ID=75.1>

Exemple 3 de référence.

On dissout 1 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(3'chloro-4'-allyloxyphényl)-éthylène dans 20 ml. d'éthanol anhydre et l'on ajoute 1 g. d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux. On chauffe le mélange à reflux pendant 20 heures.Après refroidissement, on ajoute 1 g. d'hydroxyde de sodium et l'on chauffe le mélange pendant 5 heures au bain-marie bouillant.

Après refroidissement, on ajoute 50 ml. d'eau et on lave le mé- lange avec de l'éther éthylique. On acidifie la couche aqueuse

avec de l'acide chlorhydrique à 20 %. On recueille les cristaux précipités par filtration avec succion. La recristallisation à partir de cyclohexane fournit 574 mg. (77 % de rendement) d'a-

cide 3-chloro-4-allyloxyphénylacétique ayant un point de fusion;

<EMI ID=76.1>

REVENDICATIONS.

<EMI ID=77.1>

<EMI ID=78.1>

<EMI ID=79.1>

2.. Procédé de préparation d'un l-alcoyl(ou aryl)-sulfi-; nyl-l-alcoyl(ou aryl)-thio-2-(3'-chloro-4'-allyloxyphényl)-éthylène de formule générale :

<EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1>

<EMI ID=82.1>

<EMI ID=83.1>

sence d'une base.