"3,5-bis(acylamino)benzamides" La présente invention concerne le domaine de la chimie organique et, plus particulièrement, de nouveaux 3,5bis(acyl inférieur-amino)benzamides, ainsi que des procédés de préparation et d'utilisation de ces composés.
Récemment, on a trouvé que certains 2,4,6-tri-
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étaient utiles comme agents contrastants radiographiques non ioniques. Parmi ces composés, il y a, par exemple, le 3-gluconamido-5-[N-(2-hydroxyéthyl)-acétamido]-2,4,6-triiodo-N-méthylbenzamide (G.B. Hoey et al., demande de Brevet des Etats-Unis
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3-gluconamido-N-(2-hydroxyéthyl)-2,4,6-triiodo-5-(N-méthylacétamido)benzamide (G. Tilly et al., demande de Brevet 2.456.685 publiée en République Fédérale d'Allemagne, 1975).
Lors de la préparation de ces agents contrastants radiographiques non ioniques iodés, un 3-(acyl inférieur-amino)-
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clef. On prépare ces produits intermédiaires à partir d'acide 3,5-dinitrobenzoique disponible dans le commerce moyennant une série de réactions dont les six étapes suivantes sont un exemple :
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chlorure de 3-acétamido-5-thionylamino-2,4,6-triiodobenzoyle
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mide (VII).
Comme on peut le constater, cette réaction est très complexe. Les rendements sont médiocres .et il est nécessaire de recourir à d'importants procédés de purification. Les frais consentis pour la mise en oeuvre de cette réaction à l'échelle industrielle sont très élevés.
Récemment, C.L. Hakansson (Brevet Britannique
1.374.338, 1974) a décrit un procédé à deux étapes pour la préparation du composé IV à partir du composé I, ce procédé compre-
1 nant les étapes suivantes :
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Suivant Hakansson, on dissout le composé VIII dans une solution aqueuse d'un acide minéral et on ajoute de l'anhydride acétique
(rapport molaire : 1 - 1,7 vis-à-vis du composé VIII) à froid,
de sorte que le composé IV précipite sous forme de son sel d'acide minéral duquel l'acide libre est.libéré en traitant le sel avec une base.
Un autre perfectionnement récent décrit par
K. Wille (Demande de Brevet 2.424.197 publiée en République Fédérale d'Allemagne, 1974) comprend un procédé à deux étapes pour la préparation du composé V à partir du composé VIII.
Les étapes de ce procédé sont, dans l'ordre :
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Suivant Wille, on traite une solution aqueuse chaude du composé VIII avec de l'anhydride acétique (rapport molaire : 2,5 vis-à-vis du composé VIII) pour former le composé IX qui précipite lors du refroidissement de la solution. Ensuite, on acidifie le mélange
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chauffe. Lors du refroidissement, le composé V précipite.
Bien qu'il s'agisse là d'un perfectionnement
en vue d'obtenir le composé V, les étapes qui sont toujours requises pour passer du composé V au composé VII, sont complexes, tandis qu'elles donnent de faibles rendements et un produit de qualité médiocre.
La présente invention concerne de nouveaux benzamides 3,S-disubstitués utiles comme produits intermédiaires lors de la préparation de 3-(acyl inférieur-amino)-S-amino-2,4,6triiodobenzamides. L'invention concerne également des procédés de préparation et d'utilisation de ces produits intermédiaires.
En adoptant le procédé indiqué ci-dessus, on augmente sensiblement les rendements, on réduit le nombre d'étapes réactionnelles et l'on simplifie considérablement les procédés de purification. Dès lors, le coût global de la réaction est tel que cette réaction devient intéressante à l'échelle industrielle. En outre, on ne pouvait s'attendre à ce qu'on
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pensait qu'un groupe amino libre était nécessaire sur 1'amide d'acide benzoïque pour provoquer l'iodation.
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, ltexpression "inférieur" (par exemple, groupe alkyle inférieur, groupe acyle inférieur) signifie que les fonctions indiquées contiennent entre 1 et 6 atomes de carbone. De même, l'expression "groupe acyle inférieur" englobe les groupes alcanoyles inférieurs, c'est-à-dire le groupe acétyle, le groupe propionyle, etc., de même que les groupes alcoxy inférieur-
(alcanoyles inférieurs), c'est-à-dire le groupe méthoxy�cétyle, le groupe éthoxyacétyle, le groupe méthoxypropionyle, etc.
Plus particulièrement, l'invention concerne des benzamides répondant à la formule :
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<EMI ID=12.1> l'atome d'hydrogène et les groupes alkyles inférieurs, tandis que R et R représentent chacun un groupe acyle inférieur. Ces groupes peuvent être identiques ou différents.
<EMI ID=13.1> benzamide que l'on soumet à une acylation pour former le 3,5-bis-
(acylamino)benzamide.
Plus particulièrement, on prépare un 3,5-diaminobenzamide répondant à la formule :
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dans laquelle R et R sont choisis parmi le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les groupes alkyles inférieurs, en hydrogénant un composé répondant à la formule :
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pour former le 3,5-diaminobenzamide correspondant.
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répondant à la formule :
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l'atome d'hydrogène et les groupes alkyles inférieurs, tandis que
<EMI ID=20.1> <EMI ID=21.1>
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l'atome d'hydrogène et les groupes alkyles inférieurs, avec un agent d'acylation pour former le 3,5-diaminobenzamide acylé.
Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "agent d'acylation" désigne une substance capable de réagir avec-une fonction amino aromatique pour former une fonction alcanoylamino (par exemple, acétamido, propionamido, etc.) ou une fonction alcoxy-alcanoylamino (par exemple, méthoxyacétamido, éthoxyacétamido, 3-méthoxypropionamido, etc.). Parmi ces agents, il y a, par exemple, les anhydrides d'acides (par exemple, l'anhydride acétique, l'anhydride propionique, etc.), de même que les halogénures d'acyle (par exemple, le chlorure d'acétyle, le bromure de propionyle, le chlorure
de méthoxyacétyle, etc.).
Suivant la présente invention, on prépare le
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à la formule :
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l'atome d'hydrogène et les groupes alkyles inférieurs, tandis que R4 représente un groupe acyle inférieur, en traitant un acyl inférieur-amino-benzamide répondant à la formule :
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dans laquelle R , R et R ont les significations définies ci. dessus, tandis que R<3> représente un groupe acyle inférieur, avec un agent d'iodation dans un milieu aqueux, avantageusement dans des conditions acides, pour former le 3-(acyl inférieur-amino)-
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Parmi les agents d'iodation utiles pour l'objet ci-dessus, il y a, par exemple, les solutions d'iode, de mono-
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dichlorure de potassium.
Une autre forme de réalisation de la présente invention concerne un procédé de préparation d'un 3-(acyl infé-
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tant à hydrogéner un 3,5-dinitrobenzamide pour former un 3,5diaminobenzamide, faire réagir le 3,5-diaminobenzamide avec un agent d'acylation pour former un 3,5-diaminobenzamide acylé,
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d'iodation dans un milieu aqueux, avantageusement dans des conditions acides, pour former le 3-(acyl inférieur-amino)-5amino-2,4,6-triiodobenzamide.
Parmi les composés envisagés suivant l'invention, on peut mentionner, par exemple, les composés suivants :
le 3,5-bis-acétamido-N,N-diméthylbenzamide,
le 3,5-bis(méthoxyacétamido)-N-méthylbenzamide,
le 3,5-bis-acétamido-N-(propyl)benzamide,
le 3,5-bis-acétamido-N,N-diéthylbenzamide.
L'homme de métier reconnaîtra d'autres composés rentrant dans le cadre de l'invention.
De préférence, on effectue l'hydrogénation du 3,5-dinitrobenzamide dans une solution du dinitrobenzamide dans un solvant pour ce dernier qui n'est pas aisément réduit par l'hydrogène, par exemple, un alcanol inférieur (méthanol, éthanol, etc.), un ester aliphatique inférieur (par exemple, l'acétate d'éthyle) ou un hydrocarbure aromatique inférieur (par exemple,
le toluène). On peut également effectuer l'hydrogénation dans des bouillies du dinitrobenzamide dans l'eau et l'acide chlorhydrique de telle sorte qu'au fur et à mesure de la réduction,
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solution. De préférence, on effectue l'hydrogénation du dinitro- benzamide avec de l'hydrogène sous pression élevée en présence
d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le nickel de Raney ou,
de préférence, un catalyseur d'un métal noble déposé sur un support, par exemple, le charbon platiné ou palladié à 5%. La pression réelle n'est pas critique, mais des pressions d'hydrogène se situant dans l'intervalle d'environ 0,7 à environ 3,5 kg/cm2 manométriques sont appropriées.
Après absorption de la quantité théorique d'hy- drogène, on sépare le catalyseur par filtration et on peut isoler le 3,5-diaminobenzamide tel quel par évaporation du solvant.
A titre de variante, les fonctions nitro peuvent être réduites en fonctions amino au moyen d'un agent de réduction/ hydrogénation tel que le fer et l'acide chlorhydrique ou l'étain
et l'acide chlorhydrique.
De préférence, on transforme la diamine en un dichlorhydrate ou en un autre sel d'addition acide. A cet effet, on peut faire passer du chlorure d'hydrogène'sec dans la solution de la diamine afin de précipiter le dichlorhydrate ou on peut mélanger la solution de la diamine avec un excès d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, la solution obtenue étant évaporée
à sec.
L'acylation du 3,5-diaminobenzamide est le plus commodément effectuée en préparant tout d'abord une solution aqueuse du composé diaminé.sous forme d'un sel. Si l'on isole
le composé diamine sous forme d'un sel (par exemple, le dichlorhydrate) après la réaction d'hydrogénation, ce sel peut être simplement dissous dans l'eau. D'autre part, si l'on isole le composé diaminé sous forme d'amine libre, on peut le dissoudre dans de l'eau contenant une quantité suffisante d'acide, avantageusement de l'acide chlorhydrique ou un autre acide minéral ordinaire, afin de former la solution de l'aminé. De préférence, on effectue l'acylation à basse température afin de minimiser l'hydrolyse de l'agent d'acylation par l'eau. De préférence,
la température doit être inférieure à environ 30[deg.]C. De préférence, on ajoute l'agent d'acylation par petites portions à la solution refroidie de la diamine. A titre de variante, on peut dissoudre la diamine dans un solvant organique approprié tel que l'acétate d'éthyle, le toluène, etc., l'agent d'acylation étant ajouté à cette solution. Dans certains cas, l'agent d'acylation lui-même (par exemple, l'anhydride acétique) peut faire à la fois office de solvant et de milieu réactionnel pour la diamine.
Le degré d'acylation de la diamine dépend de la quantité relative de l'agent d'acylation ajouté. Habituellement, si le rapport molaire entre l'agent d'acylation et le diaminobenzamide se situe dans l'intervalle d'environ 1 à environ 1,5, le produit est constitué principalement du dérivé monoacylamino. Lorsque la proportion de l'agent d'acylation augmente, il en est de même pour la proportion du dérivé bis-acylamino contenu dans le produit. Lorsqu'on utilise environ 2 à environ 4 moles d'agent d'acylation par molecb diaminobenzamide, on obtient un produit qui est principalement le dérivé bis-acylamino avec des quantités variables plus faibles du dérivé monoacylamino.
Comme on l'a indiqué précédemment, à propos du procédé, l'invention concerne l'iodation d'un 3,5-bis-(acyl inférieur-amino)-benzamide acylé pour obtenir un 3-(acyl inférieur-
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tue cette iodation de la manière habituelle en employant une quantité suffisante de l'agent d'iodation pour provoquer une triiodation. De préférence, on effectue cette iodation dans un
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pH acide se situant entre une valeur inférieure à 1 et environ
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emploie environ 3 équivalents par équivalent du 3,5-bis(acyl inférieur-amino)benzamide. En règle générale, au cours d'une période de 1 à 30 minutes, on l'ajoute sous forme d'une solution 2,4N à l'acylamino-benzamide dans un milieu aqueux. On agite le mélange pendant une période de 2 à 15 heures et on achève l'iodation par chauffage à une température de 65 à 85[deg.]C pendant une période de 4 à 10 heures.
Il est à noter que, conformément aux conventions sur la nomenclature, dans un benzamide, la position méta vis-àvis de la fonction carboxamido dans le noyau peut être désignée par le chiffre "3", auquel cas l'autre position méta est désignée
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de chiffres sont parfois inversées plus ou moins arbitrairement dans le but de donner une nomenclature particulière.
L'invention sera illustrée plus en détail par les exemples suivants.
Exemple 1
Dichlorhydrate de 3,5-diamino-N-méthylbenzamide
On forme une bouillie de 22,5 g (0,1 mole,
Br. 866.516) de 3,5-dinitro-N-méthylbenzamide dans du méthanol, puis on purge le récipient réactionnel contenant la bouillie avec de l'azote. On ajoute 3 g d'un catalyseur (charbon palladié à 5%) et l'on effectue la réduction des groupes nitro avec de l'hydrogène sous des pressions élevées (0,7�3,5 kg/cm2 manométriques). La quantité théorique d'hydrogène (0,6 mole) pour former le 3,5-diamino-N-méthylbenzamide est absorbée dans la réaction. On sépare le catalyseur par filtration et on verse le filtrat dans une solution d'acide chlorhydrique (20 ml d'eau + 20 ml d'acide concentré , 0,2 mole de HC1). On évapore la <EMI ID=37.1>
résidu de dichlorhydrate de 3,5-diamino-N-méthylbenzamide.
Exemple 2
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benzamide à partir de 3�5-diamino-N-méthylbenzamide.
On dissout le résidu de 0,1 mole du dichlorhydrate de 3,5-diamino-N-méthylbenzamide de l'exemple 1 dans 75 ml d'eau et on refroidit la solution à 12[deg.]C. Au cours d'une période de
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ajoute goutte à goutte 15,3 g (0,15 mole) d'anhydride acétique. Après avoir ajouté environ les deux tiers de l'anhydride acétique, le chlorhydrate de 3-acétamido-5-amino-N-méthylbenzamide commence à précipiter. On intensifie l'agitation et on ajoute le reste
de l'anhydride acétique. On agite la bouillie pendant 30 minutes supplémentaires à 12-15[deg.]C et on la filtre. On sèche les solides
à l'air pendant 24 heures pour obtenir 21,2 g de produit (87%), L'analyse par chromatographie sur couche mince (mélange 25:5:1 de chloroforme, de méthanol et d'ammoniac) indique que le produit brut contient environ 1-3% de 3,5-diamino-N-méthylbenzamide et environ 10-20% de 3,5-diacétamido-N-méthylbenzamide en plus du chlorhydrate de 3-acétamido-5-amino-N-méthylbenzamide désiré,
Exemple 3
3-acétamido-5-amino-2,4,6-triiodo-N-méthylbenzamide
On dissout 12,2 g (0,05 mole) du chlorhydrate
de 5-acétamido-3-amino-N-méthylbenzamide brut de l'exemple 2
dans 150 ml d'eau et, au cours d'une période de 15 minutes, on
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chauffe le mélange réactionnel et on l'agite pendant 15-20 heures à 75[deg.]C. On refroidit le système réactionnel à 30[deg.]C et
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d'eau et on filtre. On reforme-ensuite une bouillie des solides dans 50 ml de méthanol et on filtre. Par séchage à l'air pendant une nuit, on obtient 14,5 g d'une matière de couleur tan
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cléaire, le spectre d'absorption des rayons infrarouges et la, chromatographie sur couche mince (mélange 25:5:1 de chloroforma, de méthanol et dtammoniac) indiquent que le produit est du
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pur. Les résultats de la chromatographie sur couche mince indiquent la présence dtune très faible quantité d'une impureté d'une valeur Rf inférieure, cette impureté étant probablement un composé diiodé.
Exemple 4
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du dichlorhydrate de 3,5-diamino-N-méthylbenzamide préparé comme décrit à l'exemple 1 dans 750 ml d'eau. Au cours d'une période de 20 minutes, on ajoute 25 g (0,25 mole) d'anhydride acétique, On agite la solution pendant 45 minutes et on ajoute 5 g supplémentaires d'anhydride acétique (0,05 mole). On poursuit l'agitation pendant 45 minutes supplémentaires, après quoi on ajoute une autre partie aliquote de 5 g (0,05 mole) d'anhydride acétique et l'on poursuit l'agitation pendant 30 minutes supplémentaires, L'examen du mélange réactionnel par chromatographie sur couche mince.(mélange 25:5:1 de chloroforme, de méthanol et d'ammoniac) indique que le produit brut est constitué principalement de 3,5-bis-acétamido-N-méthylbenzamide avec environ 5-10% de 3acétamido-5-amino-N-méthylbenzamide.
Exemple 5
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On dilue le mélange réactionnel de l'exemple 4
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200 ml d'eau pendant 4 heures, puis deux fois à reflux dans
150 ml de méthanol pendant 4 heures. On sèche le solide do couleur tan clair à l'air pendant une nuit pour obtenir 41 g
(70,1%) de produit. Le spectre de résonance magnétique nucléaipp, le spectre d'absorption des rayons infrarouges et l'analyse par chromatographie sur couche mince (mélange 25:5:1 de chloroforme, de méthanol et d'ammoniac) indiquent que le produit est constitué
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benzamide. Les résultats de la chromatographie sur couche mince indiquent la présence d'une faible proportion (évaluée à moins
de 2%) d'une matière d'une valeur Rf inférieure qui est probablement un composé diiodé, ainsi que la présence d'une faible pro-
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supérieure qui est probablement le 3,5-diamino-2,4,6-triiodo-Nméthylbenzamide.
Des composés rentrant dans le cadre de l'invention et différents de ceux décrits spécifiquement dans les exemples ci-dessus peuvent être préparés par des procédés analogues. Par exemple, en traitant une solution d'un 3,5-diaminobenzamide tel que le 3,5-diamino-N-méthylbenzamide avec un halogénure d'alcoxy inférieur-(acyle inférieur) tel que le chlorure de méthoxyacétyle dans des conditions généralement semblables à celles décrites cidessus, on forme un mélange de produits acylés contenant des proportions variables du 3-amino-5-(alcoxy inférieur-acyl inférieuramino)-benzamide (par exemple, le 3-amino-5-méthoxyacétamido-Nméthylbenzamide) et du 3,5-bis-(alcoxy inférieur-acyl inférieuramino)benzamide (par exemple, le 3,5-bis(méthoxyacétamido)-Nméthylbenzamide) suivant les proportions du 3,5-diaminobenzamido et de l'agent d'acylation utilisés.
On peut ensuite ioder le produit diacylé dans les conditions générales décrites ci-dessus,
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2,4,6-triiodobenzamide correspondant (par exemple, le 3-amino-5- <EMI ID=51.1>
Etant donné que de nombreux changements peuvent:
être apportés dans les procédés et les produits ci-dessus sans se départir du cadre de l'invention, il est entendu que toute la description donnée ci-dessus doit être interprétée à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif.
REVENDICATIONS
1. Benzamide répondant à la formule :
<EMI ID=52.1>
dans laquelle R 1 et R<2> sont choisis parmi le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les groupes alkyles inférieurs, tandis
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alcanoyles inférieurs et les groupes alcoxy inférieur-(alpanoyles inférieurs).