BE852030A - Derives d'acide acetique aromatique ayant un atome de soufre a la position alpha et procede pour leur preparation - Google Patents

Derives d'acide acetique aromatique ayant un atome de soufre a la position alpha et procede pour leur preparation

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BE852030A BE175424A BE175424A BE852030A BE 852030 A BE852030 A BE 852030A BE 175424 A BE175424 A BE 175424A BE 175424 A BE175424 A BE 175424A BE 852030 A BE852030 A BE 852030A
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Description


  Dérivés d'acide acétique aromatique ayant un atome de soufre à la position alpha et procédé pour leur préparation.

  
La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation de dérivés d'acide acétique aromatique ayant un atome ae soufre à la position alpha, et des nouveaux dérivés d'acide acétique aromatique.

  
Les composés préparés par le procédé de l'invention sont des dérivés d'acide acétique de formule générale

  

 <EMI ID=1.1> 


  
et sont caractérisés en ce qu'ils ont un a tome de soufre à la position alpha, Dans la formule (III), R représente un,groupe

  
 <EMI ID=2.1>   <EMI ID=3.1> 

  
vent &#65533;tre substitués par des substituants qui ne participent pas directement à la réaction. Des exemples spécifiques du groupe aryle représenté par R sont groupe phényle et groupes phényles substitués par halogène, alkyle, alkoxy, aryloxy, aroyle ou amino. Le groupe phényle substitué par un amino est un groupe phényle substitué par un amino primaire, secondaire ou tertiaire qui est représenté par la formule générale suivante :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
dans laquelle R4 et R5 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 5 atomes de carbone, ou bien représentent ensemble un groupe alkylène,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
Les composés de formule (III) sont utilisables comme intermédiaires pour la préparation de divers composés organiques, particulièrement des médicaments. Leur utilité va être brièvement décrite ci-dessous.

  
Les composés de formule (III) dans laquelle R est un groupe thiényle ou furyle sont des nouveaux composés et ils peuvent être convertis en médicaments utiles. Les composés résultant de la condensation de ces composés ayant le groupe amino à la position 7- avec des dérivés 7-aminocéphènes ont un spectre antibactérien excellent et sont particulièrement efficaces comme agents antibactériens contre les bactéries Gram-positives comme le Staphylococcus epidermidis, le Sarcina

  
 <EMI ID=6.1> 

  
l'Escherichia coli (voir exemple de référence 2 qui sera donné dans la suite).

  
Les composés de formule (III) dans laquelle R est un groupe phényle sont déjà connus et on sait aussi que ces composés sont efficaces comme modifiants chimiques pour la pénicilline et les céphalosporines qui sont des antibiotiques de  <EMI ID=7.1> 

  
troduisant un groupe méthyle à la position alpha d'undérivé d'acide acétique de formule (III) dans laquelle R est un groupe isobutylphényle et en désulfurisant par réduction le produis

  
 <EMI ID=8.1> 

  
 <EMI ID=9.1> 

  
ses actions anti-inflammatoire, analgésique et antipyrétique.

  
D'autre part, une méthylation et une désulfurisation réductive d'un composé de formule (III) dans laquelle R est un

  
 <EMI ID=10.1> 

  
phényl)propionique ou son ester (voir exemple de référence * qui sera donné dans la suite). Ce produit est appelé "Fenoprofen" et possède les mêmes actions pharmacologiques que

  
 <EMI ID=11.1> 

  
produits pharmaceutiques sont compliqués et industriellement désavantageux. Puisque ce fait a une certaine incidence sur- la

  
 <EMI ID=12.1> 

  
fen" utilisés jusqu'à présent sont les suivants : <EMI ID=13.1>   <EMI ID=14.1> 

  
971.700/64 et publication du brevet japonais 7491/65).

  
(B) Le procédé caractérisé en ce qu'on convertit la p- <EMI ID=15.1> 

  
à alkylation pour former un composé dialkylamino, et ensuite le réduit pour former l'acide alpha-(p-disobutylphényl)propio-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
(C) Le procédé caractérisé en ce qu'on soumet la p-isobutylacétophénone et un ester d'acide monochloroacétique à la réaction de Darzen pour former l'ester d'acide époxycarboxylique correspondant hydrolyse le produit, décarboxyle l'hydroly- <EMI ID=17.1> 

  
l'oxyde pour former l'acide propionique désiré (publication du brevet japonais n* 24 550/72) . -

  
Tous ces procédés conventionnels ont pour point de dé-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
ne avec le chlorure d'acétyle. Puisque dans cette réaction du chlorure d'aluminium est utilisé en une quantité supérieure à 1 mole par mole des composés de départ, une grande quantité d'hydroxyde d'aluminium formée par un traitement usuel durant la production provoque de sérieuses difficultés pour l'isola-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
tion du produit désiré ou pour l'élimination de la matière résiduaire. 

  
Des procédés conventionnels pour la production de "Faneprofen" sont donnés ci-dessous.

  
 <EMI ID=20.1>  (2) Le procédé caractérisé en ce qu'on effectue une bromation du m-méthyl-diphényl éther avec du N-bromoauccinimide pour former le m-(bromométhyl)diphényl éther, on le fait réagir

  
 <EMI ID=21.1> 

  
on fait réagir l'ester résultant avec'du carbonate de diéthyle en présence de sodium métallique pour former le 2-(m-phénoxyphényl) malonate de diéthyle, on fait réagir le produit avec de l'iodure de méthyle pour former le 2-méthyl-2-(m-phénoxyphényl) malonate de diéthyle, on hydrolyse le produit pour former l'acide 2-méthyl-2-(m-phénoxyphényl) malonique, et on effectue une décarboxylation du produit en chauffant pour former l'acide alpha-(m-phénoxyphényl) propionique (publication du brevet japonais n* 45 586/76).

  
Dans le procédé (1), la m-phénoxyacétophénone est utilisée comme produit de départ. Cette substance est obtenue en faisant réagir de la m-hydroxyacétophénone, qui est chère et peu aisément disponible, avec du bromobenzène en présence de cuivre. L'intermédiaire, le bromure de m-phénoxy-alpha-phénéthyle, est un composé instable et des procédés comportant l'utilisation de cet intermédiaire ne sont pas appropriés pour

  
la production industrielle. De plus, dans ce procédé, ii. est essentiel d'utiliser du cyanure de sodium qui est une substance excessivement toxique. Le procédé (2) implique de nombreuses  étapes parmi lesquelles une étape dans laquelle on utilise un réactif cher comme le N-bromosuccinimide et une étape dans laquelle on emploie une substance toxique comme le cyanure de sodium. Par conséquent, ces deux procédés conventionnels ne sont pas industriellement avantageux.

  
Les composés de formule (III) dans laquelle R représente  un groupe aminophényle sont aussi des nouveaux composés et ils ' peuvent être convertis en médicaments utiles. Par exemple, à  partir d'un composé de formule (III) dans laquelle R est un 

  
 <EMI ID=22.1>  suivie d'une méthylation, d'une hydrolyse et d'une réduction
(voir exemple de référence 5 qui sera donné dans la suite). En

  
 <EMI ID=23.1> 

  
inflammatoire et analgésique peuvent être synthétisés en faisant réagir ce composé de formule (III) avec du 2,5-diméthoxytétrahydrofuranne, puis en effectuant une méthylation ou une éthylation, une hydrolyse et une réduction (brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3.673.212).

  
 <EMI ID=24.1> 

  
nique (brevet des'Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.641.040).

  
Les procédés conventionnels pour la synthèse d'acides alpha-phényl-alkanecarboxyliques ayant un substituant N à la position p- sont compliqués et commercialement désavantageux.

  
 <EMI ID=25.1> 

  
(A) Le procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'aniline de formule générale :

  

 <EMI ID=26.1> 


  
(dans laquelle Y représente un groupe carboxyle, alkoxycarhonyle ou cyano),

  
 <EMI ID=27.1> 

  
déhyde, et ensuite on hydrolyse le produit avec une base ou un acide (publication dubbrevet japonais n[deg.] 11 627/76).

  
(B) Le procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (A) avec l'anhydride phtalique, un diester d'acide phtalique ou le phtalimide de N-sulfonyle pour former un composé de formule générale : 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
(dans laquelle Y est comme défini ci-dessus), réduit le produit en un composé d'isoindolinone en utilisant un agent de réduction approprié, et, si on le désire, hydrolyse le produit
(publication du brevet japonais n[deg.] 11 627/76 et publication du

  
 <EMI ID=29.1> 

  
65 755/76).

  
(C) Le procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé de formule (A) avec du benzaldéhyde, on réduit le produit, on fait réagir le produit réduit avec du phosgène pour former un composé de formule générale :

  

 <EMI ID=30.1> 


  
on effectue une cyclisation intramoléculaire du produit par une réaction Friedel-Crafts et, si on le désire, on hydrolyse le produit (publication du brevet japonais mise à l'inspection publique n[deg.] 57 965/73).

  
Tous ces procédés conventionnels ont pour point de départ le composé de formule (A) qui, par plusieurs étapes, est synthétisé à partir de toluène. Un procédé proposé pour la production du composé de formule (A) est caractérisé en ce qu'on effectue une chloration de toluène, convertit le produit chloré en cyanure de beneyle par une réaction de substitution en utilisant du cyanure de sodium, on effectua une é thoxycarbonylation, puis une méthylation de la position alpha- du produit, ensuite on soumet le produit à hydrolyse et à décarboxylation 

  
 <EMI ID=31.1>  

  
Par conséquent, les procédés présentés ci-dessus sont très désavantageux à l'échelle industrielle puisqu'ils nécessitent de nombreuses étapes opératoires et que l'utilisation de cyanure de sodium, qui est une substance extrêmement toxique, est essentielle.

  
La présente invention fournit un procédé nouveau pour la production des composés utiles de formule (III), et les nouveaux composés compris dans la définition de formule (III).

  
 <EMI ID=32.1> 

  
drogène (c.-à-d. les composés sous forme acide) peuvent être aisément dérivés par hydrolyse à partir des composés de formu-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
composés sous forme ester). En outre, les composés sulfinyles de formule (III) dans laquelle n est 1, et les composés sulfonyles de formule (III) dans laquelle &#65533; est 2, peuvent être aisément obtenus en oxydant les-composés thio de formule (III) dans laquelle n est 0. Ces trois types de composés ont substantiellement la même utilité. Par conséquent, tous ces composés peuvent être décrits et examinés en tant que composés chimiquement compris dans les types de dérivés d'acide acétique ayant un atome dé soufre à la position alpha-.

  
En premier lieu, on va décrire la production des dérivés d'acide alpha-(alkylthio)-acétique de formule (III) dans laquel-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
més par la formule suivante :

  

 <EMI ID=35.1> 


  
 <EMI ID=36.1> 

  
définis ci-dessus. 

  
II a déjà été proposé un procédé pour la production des composés de-formule (IIIa) dans laquelle R est un groupe phé-  nyle. Ce procédé comprend la réaction d'un alpha-haloester avec un alcanethiol en présence d'une base. Puisque dans ce procédé conventionnel il se produit principalement une réaction de déshalogénation réductive, le rendement du produit désiré est ex- <EMI ID=37.1> 

  
outre, les alpha-haloesters utilisés comme substances de départ sont obtenus en halogénant et estérifiant les acides carboxyliques correspondants dont plusieurs d'entre eux sont généralement difficiles à obtenir commercialement.

  
Suivant le procédé de la présente invention, qui est décrit de manière détaillée ci-dessous, les défauts des procédés antérieurs ont été éliminés et les produits finals peuvent être

  
 <EMI ID=38.1> 

  
ces facilement disponibles commercialement.

  
Le procédé de l'invention pour la production des esters d'acide alpha-(alkylthio)acétique de formule (IIIa) est carac-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
tals de formule :

  

 <EMI ID=40.1> 


  
(dans laquelle R et sont comme définis ci-dessus), avec des alcools de f ormule :

  
 <EMI ID=41.1> 

  
contient de préférence 1 à 5 atomes de carbone. Les alpha-chlorocétène mercaptals de formule (II) et leur production vont être décrits ci-dessous.

  
Les acides utilisés comme catalyseurs peuvent être ders acides inorganiques ou organiques. ,'Les acides inorganiques préféréa comprennent l'acide sulfurique, l'acide perchlorique,  l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique. Les acides or-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
cide trifluoroacétique et l'acide trichloroacétique. Puisque  les acides agissent comme catalyseurs, leur quantité peut être faible (c'est-à-dire une quantité catalytique).La réaction peut être effectuée en présence d'un solvant inerte. L'alcool emplo comme réactif peut être de préférence utilisé comme solvant quand il est utilisé en excès. Généralement, la réaction se dé-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
le produit final avec de bons rendements. Il est préférable d'effectuer la réaction à la température de reflux du système réactionnel car elle rend l'opération simple. L'isolation du produit de la. réaction désiré à partir du mélange réactionnel peut être effectuée par des moyens conventionnels comme la chromatographie, la distillation fractionnée ou l'extraction.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
comme réactif dans cette réaction peut être facilement obtenu en faisant réagir un cétène mercaptal S-oxyde de formule

  

 <EMI ID=45.1> 


  
 <EMI ID=46.1> 

  
de la présente invention et sont revendiqués dans les mémoires descriptifs suivants :

  
brevet français n* 7 235 138 et brevet belge n*

  
 <EMI ID=47.1> 

  
En résumé, le cétène mercaptal/de formule (I) peut être aisément produit en faisant réagir un aldéhyde de formule RCHO

  
 <EMI ID=48.1> 

  
en présence d'une base. Par conséquent, c'est un composé qui peut être produit à partir de substances économiques et facilement disponibles, ce qui est un avantage d'un point de vue commercial et rend le composé aisément disponible.

  
Les chlorures d'acide convenant pour la réaction avec les cétène mercaptal S-oxydes de formule (I) comprennent chlorure de thionyle, oxychlorure de phosphore, chlorure d'acétyle, chlorure de méthanesulfonyle, chlorure de benzènesulfonyle, chlorure de p-toluènesulfonyle et phosgène. Parmi ceux -ci, le chlorure de thionyle et l'oxychlorure de phosphore sont particulièrement indiqués parce qu'ils permettent à la réaction de se développer régulièrement et donnent des rendements élevés. La quantité appropriée du chlorure d'acide est=pratiquement équimolaire à celle du composé de formule (I). La réaction peut être de préférence effectuée dans un solvant aprotique comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le diéthyl éther ou le benzène. La réaction se développe réguliè-

  
 <EMI ID=49.1> 

  
La réaction est de préférence effectuée en présence d'une base ayant fonction d'accepteur d'acide afin de capturer l'acide chlorhydrique formé. Les bases préférées sont les bases organiques comme la pyridine et la triéthylamine. La base est ajoutée de préférence en une quantité suffisante pour neutraliser complètement l'acide chlorhydrique.

  
Comme mentionné plus haut, l'alpha-chlorocétène mercaptal de formule (II) utilisé comme substance brute pour la production de l'ester d'acide alpha-alkylthioacétique peut être aisément préparé à partir du cétène mercaptal S-oxyde de formule (I). Par conséquent, afin de produire l'ester de formule
(IIIa) à partir du composé de formule (I), le cétène mercaptal S-oxyde de formule (I) est, dans une première étape, soumis à réaction avec un chlorure acide pour produire l'alpha-chlorocétène mercaptal de formule (II) et, dans une seconde étape, l'alpha-chlorocétène mercaptal résultant est soumis à réaction

  
 <EMI ID=50.1> 

  
de. L'alpha-chlorocétène mercaptal obtenu dans la première étape peut être utilisé, après isolation, dans la réacti.on de la seconde étape, ou bien le mélange réactionnel obtenu dans la première étape peut être directement utilisé dans la seconde étape sans complète isolation.

  
Il est intéressant de noter que quand R est un groupe para-aminophényle, le cétène mercaptal S-oxyde de formule (I) peut être directement converti en le composé de formule (IIIa) sans avoir recours au mode opératoire en deux étapes décrit ci-dessus. Plus particulièrement, la réaction du composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe para-aminophényle

  
 <EMI ID=51.1>  le composé correspondant de formule (IIIa). Dans cette r éaction la concentration de l'acide chlorhydrique est un facteur important et doit être fixée entre 0,4 M et 7 M, de préférence entre

  
 <EMI ID=52.1> 

  
comme le diéthyl éther, le chloroforme ou le benzène peut être utilisé comme solvant de réaction, et on peut aussi utiliser comme solvant une quantité en excès'de l'alcool comme réactif, La température de la réaction est de préférence comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, afin de simplifier l'opération.

  
La réaction de conversion du composé de formule (I) en le composé de formule (II), et la réaction de conversion du composé de formule (II) en le composé de formule (IIIa), qui sont de nouvelles réactions, peuvent être exprimées par les équations suivantes.

  

 <EMI ID=53.1> 


  
On va à présent décrire la conversion de l'ester d'acide

  
 <EMI ID=54.1> 

  
tique correspondants représentés par les formules suivantes.

  

 <EMI ID=55.1> 
 

  

 <EMI ID=56.1> 


  
 <EMI ID=57.1> 

  
Comme déjà indiqué plus haut, cette conversion peut être facilement effectuée par des procédés chimiques conventionnels.

  
Les composés de formule (IIIb) peuvent être obtenus an hydrolysant les composés de formule (IIIa). Les composés de for.

  
 <EMI ID=58.1> 

  
les composés de formule (IlIa), dans un ordre quelconque, en utilisant un agent oxydant en une quantité d'environ 1 équiva-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
vante, déjà donnée au début de ce mémoire descriptif :

  

 <EMI ID=60.1> 


  
Comme mentionné plus haut, la présente invention fournit un précoce industriellement avantageux pour la production des composés de formule (III) qui peuvent être facilement convertis en médicament* utiles. Les composés de formule (III) autres que ceux dans lesquels R est un groupe phényle sont nouveaux et l'invention fournit aussi ces nouveaux-composée. Ces nouveaux

  
 <EMI ID=61.1>  alpha- peuvent être exprimés par la formule suivante :

  

 <EMI ID=62.1> 


  
 <EMI ID=63.1> 

  
phénoxyphényle, isobutylphényle, benzoylphényle ou le groupe de formule :

  

 <EMI ID=64.1> 


  
 <EMI ID=65.1> 

  
ou un groupe alkyle ou bien forment ensemble un groupe

  
 <EMI ID=66.1> 

  
représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, et n est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2.

  
Les exemples et exemples de référence suivants sont donnés afin d'illustrer plus spécifiquement la présente invention.

  
Exemple de référence 1.

  
On donne ci-dessous plusieurs exemples de la production des cétène mercaptal S-oxydes de formule (I).

  
 <EMI ID=67.1> 

  
mélange a été chauffé sous reflux durant 26 heures. On a ajouté du chlorure do méthylène (50 ml.) et le mélange réactionnel a été lavé avec de l'acide sulfurique dilué 3N. Le produit a été séché sur du carbonate de potassium anhydre, concentré sous pression réduite et soumis à chromatographie sur une colonne de silica gel en utilisant du chlorure de méthylène comme élu-

  
 <EMI ID=68.1>   <EMI ID=69.1> 

  

 <EMI ID=70.1> 


  
De la même manière que dans (1) ci-dessus, les cétène mercaptal S-oxydea suivante ont été produits à partir des aldé-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
dants. 

  

 <EMI ID=72.1> 
 

  

 <EMI ID=73.1> 


  
 <EMI ID=74.1> 

  
éthylène oat été dissous dans 25 ml. de chlorure de méthylène  et, avec agitation en refroidissant avec de la glace, une solution composée de 3 ml. de chlorure de thionyle et de 25 ml. de chlorure de méthylène a été ajoutée goutte à goutte en un laps de temps de une heure. Le mélange a été agité à température

  
 <EMI ID=75.1> 

  
Le mélange réactionnel a été ensuite soumis à extraction avec du chlorure de méthylène. La couche organique a été séparée, séchée sur du carbonate de potassium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colon. ne de silica gel en utilisant du benzène comme éluant. Les éluats ont été combinés et concentrés sous pression réduite. Le

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 

Exemple 2.

  
 <EMI ID=78.1> 

  
éthylène ont été dissous dans 25 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 4 ml. de triéthylamine. Ensuite, une solution de chlorure de thionyle (2 ml.) dans 25 ml. de chlorure de méthylène a été ajoutée goutte à goutte à -10[deg.]C. Le mélange a été agité à -10[deg.]C. durant 35 minutes. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis à extraction avec 100 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séparée. La couche aqueuse a été soumise deux fois à extraction avec 50

  
 <EMI ID=79.1> 

  
combinée, séchées sur du carbonate de potassium anhydre, et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène comme éluant. Les éluats ont été recueillis et distillés sous pression réduite pour donner 3,869 g. d'une fraction ayant un

  
 <EMI ID=80.1> 

  
Le produit a été dissous dans 50 ml. de méthanol, et on a ajouté 0,5 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été ensuite chauffé sous reflux durant 8 h. et concentré sous pression réduite. La distillation du résidu sous pressionréduite a donné 2,322 g. d'alpha-méthylthio(thiényl-2)acétate de méthyle sous forme d'une huile jaune pâle.

  
 <EMI ID=81.1>  

  

 <EMI ID=82.1> 

Exemple 3. 

  
1,523 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(thiényl-2)éthylène ont été dissous dans 5 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 1 ml. de triéthylamine. Avec agitation et en ref roidissant avec de la glace, on a ajouté goutte à goutte une solution consistant en 0,6 ml. de chlorure de thionyle et 5 mi. de chlorure de méthylène. Le mélange a été agité à température ambiante durant 1 heure. On a ajouté 100 ml. de chlorure de méthylène et de l'eau. La couche organique résultante a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec 30 ml. de chlorure de méthylène. Les couches organiques ont été combinée^ séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite.

   Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil (c.-à-d. silicate de magnésium chromatographique) en utilisant du benzène/n-hexane comme éluant, pour

  
 <EMI ID=83.1> 

  
produit s'est révélé être un mélange de 1,1-bis(méthylthio)-2chloro-2-(thiényl-2)éthylène et de 1,1-bis(méthylthio)-2-(thiényl-2)éthylène et il contenait 1,214 g. du l,l-bis(méthylthio)2-chloro-2-(thiényl-2)éthylène désiré. Le rendement était de
73,5 %.

Exemple 4.

  
Le produit brut obtenu dans l'exemple 3 (325 mg.) a été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a ajouté 0,1 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 5 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et .soumis à chromatographie sur une colonne de.,silica gel en utilisant du benzène/n-hexane comme éluant, pour donner 258 mg. d'une huile incolore.

  
A partir du spectre RMN ce produit s'est révélé être un mélange consistant en 236 mg. d'alpha-méthyl-thio(thiényl-2) acétate de méthyle et 22 mg. de 2-thiényl-acétate de méthyle. 

Exemple 5.

  
Le mélange (204 mg.) d'alpha-méthylthio(thiényl-2)acétate de méthyle et de 2-thiényl-acétate de méthyle obtenu dans l'exemple 4 a été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a ajouté 0,4 ml. d'une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée et 15 mg. de dihydrate de tungstate de sodium. Le mélange a été agité à température ambiante durant 3 jours. On a ajouté 40 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis trois fois à extraction avec 40 mlo de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre, concentrée sous pression réduite, et chromatographiée sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène/chlorure de méthylène comme éluant, peur

  
 <EMI ID=84.1> 

  
méthyle sous forme de cristaux-incolores.

  

 <EMI ID=85.1> 

Exemple 6.

  
1,956 g. d'alpha-méthylthio(thiényl-2)acétate de méthyle ont été dissous dans 20 ml. de 1,2-diméthoxyéthane et on a ajouté 10 ml. d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium. Le mélange a été agité à température ambiante durant deux heures et 50 minutes. On a ajouté 20 ml. d'eau et 10 ml. d'acide sulfurique 3N. Le mélange a été ensuite soumis à extraction 4 fois avec 50 ml. de diéthyl éther. Les couches éthérées ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite pourdonner 1,666 g. d'acide alphaméthylthio-thiényl-2) acétique sous forme de cristaux jaune pâ-

  
 <EMI ID=86.1> 

  
tir de diéthyl éther/n-hexane. 

  

 <EMI ID=87.1> 
 

  

 <EMI ID=88.1> 

Exemple 7. 

  
1,731 g. d'acide alpha-méthylthio-thiényl&#65533;2)acétique et
10 mg. de tungstate de sodium ont été ajoutés à 20 ml. de mé.. thanol et ensuite on a ajouté 3.34 ml. d'une solution aqueuse

  
 <EMI ID=89.1> 

  
biante durant 70 heures. On a ajouté 30 ml. d'eau et 30 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique résultante a été sé-

  
 <EMI ID=90.1> 

  
ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, et concentrées sous pression réduite pour donner des cristaux jaunes. Les cristaux ont été dissous dans du benzène, et la matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été concentré tous pression réduite. La recristallisation des cristaux jaunes résultants à partir de benzène/hexane a donné 997

  
 <EMI ID=91.1> 

  
de cristaux jaune pâle.

  

 <EMI ID=92.1> 


  
 <EMI ID=93.1>  tion avec 50 ml. de chlorure de méthylène. Les couches organiques ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre, concentrées sous pression réduite et chromatographiées sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène comme éluant, pour donner 427 mg. d'une substance huileuse jaune. A partir de ses spectres RMN et IR, ce produit s'est révélé être un mélange

  
 <EMI ID=94.1> 

  
thyle. 

  

 <EMI ID=95.1> 

Exemple 9.

  
 <EMI ID=96.1> 

  
lange a été soumis à reflux durant 15 heures. Le mélange réactionnel a été concentré nous près si on réduite et chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène/hexane

  
 <EMI ID=97.1> 

  
2)acétate d'éthyle sens forme d'une huile incolore.

  

 <EMI ID=98.1> 

Exemple 10.

  
 <EMI ID=99.1>  

  

 <EMI ID=100.1> 

Exemple 11.

  
 <EMI ID=101.1> 

  
nyl'- 2)éthylène ont été dissous dans 20 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 1 ml. de triéthylamine. En agitant à <EMI ID=102.1>  nyle. Le mélange a été agité à -20[deg.]C. durant 65 minutes et on a ajouté 30 ml. d'eau. Le mélange réactionnel a été ensuite soumis à extraction trois fois avec 30 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du carbonate de potassium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a

  
 <EMI ID=103.1> 

  
chloro-2-(thiényl-2)-éthylène. 

  

 <EMI ID=104.1> 

Exemple 12.

  
 <EMI ID=105.1> 

  
méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique: Ee mélange a été soumis à reflux durant 26 heures et 50 minutes. Le mélange réao-

  
 <EMI ID=106.1> 

  
l'acétate étaient les suivants : 

  

 <EMI ID=107.1> 
 

  

 <EMI ID=108.1> 

Exemple 13.

  
 <EMI ID=109.1> 

  
2)-éthylène ont été dissous dans 30 ml. de méthanol et on a ajouté 0,1 ml. d'acide perchlorique à 70 %. Le mélange a été soumis à reflux durant 10 jours. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis trois fois à extraction avec 40 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du n-hexane/benzène comme éluant, pour donner 555 mg. d'alpha-isopropylthio(thiényl-2)acétate de

  
 <EMI ID=110.1> 

Exemple 14.

  
11,734 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(thiényl-

  
3)-éthylène ont été dissous dans 50 ml. de chlorure de méthylè-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
le mélange réactionnel a été soumis à extraction quatre fois avec 50 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a et* séchée sur du carbonate de potassium anhydre/sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a

  
 <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 

Exemple 15.

  
 <EMI ID=114.1> 

  
éthylène ont été dissous dans 100 ml. de méthanol et on a ajou-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
mélange a été soumis à reflux durant 16 heures et 40 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été distillé sous pression réduite pour donner 7,178 g. d'une fraction ayant un point d'ébullition de   <EMI ID=116.1> 

  
des résultats suivants, le produit s'est avéré être l'alphaméthylthio(thiényl-3)acétate de méthyle. Des échantillons pour analyse ont été obtenus en redistillant ce produit.

  

 <EMI ID=117.1> 

Exemple 16.

  
 <EMI ID=118.1> 

  
jouté 20 ml. d'une solution aqueuse 2N d'hydroxyde de potassium Le mélange a été agité à température ambiante durant 3 heures et 10 minutes.. On a ajouté 30 ml. d'eau et 6 ml. d'acide sulfurique dilué 3N. Le mélange réactionnel a été ensuite soumis

  
 <EMI ID=119.1> 

  
organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé à partir de benzène/hexane pour donner 3,291 g. d'acide alpha-

  
 <EMI ID=120.1> 

  

 <EMI ID=121.1> 

Exemple 17.

  
 <EMI ID=122.1> 

  
été dissous dans 20 ml. de méthanol et on a ajouté 10 mg. de tungstate de sodium et 2,5 ml. d'une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée. Le mélange a été agité durant 3 jours. On a ajouté 50 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis 4 fois à extraction avec 80 ml. de chlorure de méthylène. La  couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. La cristallisation à parti:
de chlorure de méthylène/tétrachlorure de carbone a donné 950 mg. d'acide alpha-méthylsulfonyl(thiényl-3)acétique sous forme de cristaux jaune pâle.

  

 <EMI ID=123.1> 

Exemple 18.

  
 <EMI ID=124.1> 

  
éthylène ont été dissous dans 50 ml. de chlorure de méthylène, et on a ajouté 8 ml. de triéthylamine. En agitant à -10[deg.]C., on a ajouté goutte à goutte 4,4 ml. de chlorure de thionyle et 25 ml. de chlorure de méthylène. Le mélange a été agité à -10 -0[deg.]C

  
 <EMI ID=125.1> 

  
te durant 2 heures. On a ajouté 50 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis quatre fois à extraction avec 50 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de

  
 <EMI ID=126.1> 

  
ner 5,670 g. d'une huile jaune consistant principalement en l,l-bis-(aéthylthio)-2-chloro-2-(furyl-2)éthylène.

  
L'huile obtenue a été dissoute dans 100 ml. de méthanol et on a ajouté 1 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été soumis à reflux durant 15 heures et
10 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour donner une

  
 <EMI ID=127.1> 

  

 <EMI ID=128.1> 
 

  

 <EMI ID=129.1> 


  
L'huile résultante a été hydrolysée d'une manière usuelle, à température ambiante et en utilisant de l'hydroxyde de potassium dans du 1,2-diméthoxyéthane, La cristallisation du produit brut résultant à partir de hexane/benzène a donné l'aci. de alpha-méthylthio(furyl-2)acétique.

  

 <EMI ID=130.1> 

Exemple 19.

  
659 mg. d'acide alpha-méthylthio(furyl-2)acétique ont été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a ajouté 10 mg. de tungstàte de sodium et 1,5 ml. d'une solution aqueuse à 35 % d'eau oxygénée. Le mélange réactionnel a été agité à température ambiante durant 75 heures. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange réactionnel a été soumis trois fois à extraction avec 50 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. L'huile résiduelle a de nouveau été cristallisée.La substance huileuse restante a été absorbée par une plaque en porcelaine non vernie, pour donner 331 mg. d'acide alpha-méthylsulfonyl(furyl-2)acétique sous forme de cristaux.

  

 <EMI ID=131.1> 
 

Exemple 20.

  
1,868 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-phényléthy-

  
 <EMI ID=132.1> 

  
avec agitation, tout en refroidissant avec de la glace, on a ajouté goutte à goutte, en un laps de temps de 30 minutes, une solution consistant en 0,71 ml. de chlorure de thionyle et 6 ml. de chlorure de méthylène. En refroidissant avec de la glace, le mélange a été agité durant 1,5 heure et a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil en utilisant du benzène/hexane comme éluant,

  
 <EMI ID=133.1> 

  
éthylène sous forme d'una huile incolore.

  

 <EMI ID=134.1> 


  
L'oxydation de ce composé avec de l'eau oxygénée en présence de tunstate de sodium a donné le 1-méthylsulfinyl-1-méthylsulfonyl-2-chloro-2-phényléthylène.

  

 <EMI ID=135.1> 

Exemple 21.

  
601 mg. de l,l-bis(méthylthio)-2-chloro-2-phényléthylène ont été ajoutés à 10 ml. de méthanol et on a ajouté 0,1 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été soumis à reflux durant 5 heures et a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant pour obtenir 420 mg. d'alpha-(méthylthio)phénylacétate avec un rendement de 82 %.

  

 <EMI ID=136.1> 
 

  
L'oxydation de ce produit avec de l'eau oxygénée en présence de tungstate de sodium dans du méthanol a donné un dérivé de sulfone.

  

 <EMI ID=137.1> 

Exemple 22. 

  
1,154 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-phényléthylène ont été dissous dans 15 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 1 ml. de triéthylamine. En refroidissant à -15[deg.]C., on a ajouté 0,55 ml. d'oxychlorure de phosphore. Le mélange a été agité à -15[deg.]C. durant 1 heure et ensuite à température ambiante durant 2 heures. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange réaction nel a été soumis trois fois à extraction avec 30 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulde sodium

  
fate/anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour donner 1,180 g. de

  
 <EMI ID=138.1> 

  
on a ajouté 0,50 ml. de triéthylamine. Avec agitation tout-on refroidissant avec de la glace, on a ajouté durant 10 minutes

  
 <EMI ID=139.1> 

  
chloroforme. Le mélange a été ensuite agité durant 30 minutes en refroidissant avec de la glace et du chloroforme a été ajouté en une quantité suffisante pour ajuster la quantité totale

  
 <EMI ID=140.1> 

  
avec 10 ml. d'eau. La couche organique a été séchée sur du sul-fate de sodium anhydre, concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur une colonne de Florisil en utilisant du benzène comme éluant, pour donner 628 mg. de l,l-bis(méthylthic
-2-chloro-2(p-isobutylphényl)éthylène sous forme d'une huile <EMI ID=141.1> 

  

 <EMI ID=142.1> 

Exemple 24.

  
592 mg. de l,l-bis(méthylthio)-2-chloro-2-(p-isobutylphényl)éthylène ont été dissous dans 6 ml. de méthanol anhydre et on a ajouté 0,1 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlor

  
 <EMI ID=143.1> 

  
concentré sous pression réduite et chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène comme éluant, pour

  
 <EMI ID=144.1> 

  
sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 90 %.

  

 <EMI ID=145.1> 

Exemple 25.

  
 <EMI ID=146.1> 

  
phényl)éthylène ont été dissous dans 40 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 2 ml. de rpyridine. Avec agitation tout en refroidissait avec de la glace, on a ajouté goutte à goutte, en un laps de temps de 5 minutes, 10 ml. d'une ablution de  2,15 g. de chlorure de thionyle dans du chlorure de méthylène . Le mélange a été ensuite agité durant 1 heure en refroidissant 

  
 <EMI ID=147.1> 

  
en une quantité suffisante pour ajuster,..- la quantité total.;'du mélange à 80 ml. Le mélange a été ensuite lavé trois fois avec
20 ml. d'eau. Le produit a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour donner 3,403 g. de 1,1-bis-
(méthylthio)-2-chloro-2-(m-phénoxyphényl)-éthylène sous forme

  
 <EMI ID=148.1> 

  

 <EMI ID=149.1> 

Exemple 26.

  
15 ml. de méthanol anhydre ont été ajoutés à 2,781 g.

  
 <EMI ID=150.1> 

  
phényl)éthylène et ensuite on a ajouté 0,3 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 4 heures. Le solvant a été éliminé sous près sion réduite et le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour

  
 <EMI ID=151.1> 

  
méthyle sous forme d'une huile,, avec un rendement de 92 %. Des échantillons pour analyse ont été obtenus par une distillation à court trajet de ce produit (140 - l60*C.) (température du bain)/0,02 mm.Hg).

  

 <EMI ID=152.1> 

Exemple 27. 

  
Procédé A.

  
 <EMI ID=153.1> 

  
aminophényl)éthylène ont été dissous dans 30 ml. de chloroforme et on a ajouté 1,5 ml. de triéthylamine. En agitant à -20[deg.]C., on a ajouté goutte à. goutte, en un laps de temps de 5 minutes, 0,7 ml. de chlorure de thionyle. Le mélange a été agité à cette température durant 1 heure et ensuite à température ambiante durant 2 heures. On a ajouté 50 ml. d'eau. La couche organique a été séparée et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le produit séché a été concentré sous pression réduite et on a ajouté 20 ml. de méthanol et 1 ml. de méthane! saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 15,5 heures et concentré sous pression réduite.

   On a ajouté une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et le mélange a été agité durant un certain temps et a été ensuite soumis à extraction trois fois avec 50 ml. de diéthyl éther.

  
La couche organique a été séchée avec du sulfate de sodium anhydre, concentrée sous pression éduite et chromatographiée sur une colonne de silica gel en utilisant du chlorure de

  
 <EMI ID=154.1> 

  
Procédé B.

  
50 al. d'une solution d'acide chlorhydrique dans du méthanol 1,1N a été ajoutée à 3,547 g. de 1-méthylsulfinyl-lméthylthio-2-(p-diméthylaminophényl)éthylène, et le mélange a été chauffé sous reflux durant 13 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium a été ajoutée au résidu jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de mousse. Le précipité solide résultant a été recueilli par filtration, lavé avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et de l'eau, et ensuite séché sous vide. La recristallisation du solide résultant à partir d'hexane a donné 2,697 g. d'alpha-méthylthio(p-diméthylaminophényl)acétate de méthyle sous forme de cristaux incolores,, avec

  
 <EMI ID=155.1> 

  

 <EMI ID=156.1> 
 

Exemple 28.

  
1,215 g. d'alpha-méthylthio(p-diméthylaminophényl)acétate de méthyle ont été dissous dans 20 ml. de méthanol et on a

  
 <EMI ID=157.1> 

  
dium. Le mélange a été agité à 70[deg.]C. durant 14 heures. Le mélange a été acidifié jusqu'à un pH de 5 avec de l'acide chlor-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
avec de l'acétate d'éthyle. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé sous pression réduite pour donner 0,951 g. d'acide alpha-méthyl.

  
 <EMI ID=159.1> 

  

 <EMI ID=160.1> 

Exemple 29.

  
105 mg. d'alpha-méthylthio(p-diméthylaminophényl)acétate de méthyle ont été dissous dans 10 ml. de méthanol et on a ajou-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée. Le mélange a été agité à température ambiante *durant 60 heures. L'eau oxygénée restante a été décomposée avec.du thiosulfate de sodium et on a ajouté 20 ml. d'eau au mélange. Il a été ensuite soumis trois fois à extraction avec 10 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été s échée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. La recristallisation du xésidu à partir de méthanol a donné 76 mg. d'alpha-méthylsulfonyl(pdiméthylaminophényl)acétate de méthyle avec un rendement de

  
 <EMI ID=162.1> 

  

 <EMI ID=163.1> 
 

  

 <EMI ID=164.1> 

Exemple 30. 

  
 <EMI ID=165.1> 

  
nyl)-éthylène ont été dissous dans 90 ml. de méthanol et on a ajouté 10 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhydrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 18 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et on a ajouté au résidu 60 ml. d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange a été ensuite soumis trois fois à extraction avec 20 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été séchéc sur du sulfate de sodium anhydre et a été

  
concentrée sous pression réduite pour donner 786 mg. d'alphaméthylthio(p-aminophényl)acétate de méthyle sous forme d'ure huile jaune pâle, a vac un rendement de 95 %.

  

 <EMI ID=166.1> 

Exemple 31.

  
47 mg. de 1-méthylsulfinyl-1-méthylthio-2-(p-aminophényl)éthylène ont été dissous dans 2,0 ml.de méthanol et on a ajouté 0,4 ml. d'acide chlorhydrique concentré (environ 11N). Le mélange a été chauffé sous reflux durant 7 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et on a ajouté au résidu une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange a été soumis à extraction a vec du chlorure de méthylène. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été séparé et purifié par chromatographie en couche mince (sili-

  
 <EMI ID=167.1>  

  
phényl)acétate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle, avac un rendement de 88 %. 

  

 <EMI ID=168.1> 

Exemple 32.

  
Le procédé A de l'exemple 27 a été répété sauf que l'on

  
 <EMI ID=169.1> 

  
péridinyl-l)phényl_7éthylène au lieu du 1-méthylsulfinyl-1méthylthio-2-(p-diméthylaminophényl)éthylène, afin d'obtenir

  
 <EMI ID=170.1> 

  
dinyl-l)phényl_7acétate de méthyle :

  
Une solution d'acide chlorhydrique dans du méthanol 1,1N a été ajoutée à 64,1 mg. de 1-méthylsulfinyl-1-méthylthio-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
a été chauffé sous reflux durant 30 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et on a ajouté une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mé-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
été séparé et purifié par chromatographie en couche mince
(silica gel, hexane) pour donner 32 mg. d'alpha-méthylthio

  
 <EMI ID=173.1> 

  
huile et avec un rendement de 52 %.

  

 <EMI ID=174.1> 
 

  
 <EMI ID=175.1> 

  
4,48 g. de l-méthylsulfinyl-l-méthylthio-2-(m-benzoylphényl)-éthylène ont été dissous dans 20 ml. de chlorure de méthylène et on a ajouté 3 ml. de pyridine. Avec agitation tout en refroidissant avec de la glace, on a ajouté goutte à goutte, en un laps de temps de 5.minutes, 3 ml. d'une solution de chlo-

  
 <EMI ID=176.1> 

  
En refroidissant avec de la glace, le mélange a de nouveau été agité durant 30 minutes. On a ajouté du chlorure de méthylène
(20 ml.) et le mélange a été lavé trois fois avec 10 ml. d'eau.

  
 <EMI ID=177.1> 

  
hydre, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de Florisil en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour

  
 <EMI ID=178.1> 

  
phényl)éthylène sous forme de cristaux incolores, avec un rendement de 75%.

  

 <EMI ID=179.1> 

Exemple 34.

  
20 ml. de méthanol anhydre ont été ajoutés à 3,429 g.

  
 <EMI ID=180.1> 

  
on a ajouté 0,3 ml. de méthanol saturé avec de l'acide chlorhyrique. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 7 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du benzène/méthylène comme éluant, pour obtenir 2,474 g. dtalpha-méthylthio(m-benzoylphényl)acétate de mé-

  
 <EMI ID=181.1> 

  

 <EMI ID=182.1> 
 

  

 <EMI ID=183.1> 


  
Exemple de référence 2.

  
Cet exemple présente la synthèse d'une nouvelle céphalo-

  
 <EMI ID=184.1> 

  
acétoxyméthyl-3-cephem-4-carboxylique.

  
Une millimole d'acide alpha-méthylthio(thiényl-2)acétique a été dissoute dans 10 ml. de t étrahydrofuranne anhydre et à cette solution on a ajouté 1,1 millimole de triéthylamine et 1,1 millimole de chlorure de pivaloyle, à -15[deg.]C. Le mélange a été agité durant 1 heure et refroidi à -40[deg.]C. avec de l'acétone et de la neige carbonique. Une solution obtenue en agitant 1 millimole de 7-ACA et une millimole d'hexaméthyldisilazane dans

  
 <EMI ID=185.1> 

  
la s olution refroidie et le mélange résultant a été agité à une température comprise entre -40 et -30[deg.]C. durant 90 minutes et ensuite à température ambiante durant 90 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. De l'acétate d'éthyle a été[deg.]ajouté au résidu et le mélange a été lavé avec

  
 <EMI ID=186.1> 

  
se saturée de chlorure de sodium. La couche d'acétate d'éthyle a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite. Le résidu a été solidifié à partir d'éther de pétrole pour donner le produit final.

  

 <EMI ID=187.1> 


  
Dans la chromatographie en couche mince, on a utilisé comme

  
porteur une plaque de silica gel (plaque de 20 cm.) et on a employé un solvant consistant en benzène/dioxanne/acide acé-

  
 <EMI ID=188.1>  méthyle ont été dissous dans 5 ml. de diméthylformamide anhydre et avec agitation tout en refroidissant avec de la glace, on a ajouté 75 mg. (teneur 65 %) d'hydrure de sodium. De l'hydrogène s'est immédiatement dégagé. En agitant le mélange durant 10 minutes environ, la génération d'hydrogène a subsisté. On a ajouté 0,25 ml. d'iodure de méthyle et le mélange a été agité, en refroidissant avec de la gla-ce, durant 30 minutes et ensuite à température ambiante durant 40 minutes. Ensuite, on a ajouté une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (0,5 g/30 ml.) et le mélange a été soumis trois fois à extraction avec 20 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été lavée deux fois avec
10 ml. d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite.

   Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour obtenir 422 mg. d'alpha-(p-isobutylphényl)-&#65533;'-
(méthyl&#65533;hio)propionate de méthyle sous forme d'une huile incolore, avec un rendement de 85 %.

  

 <EMI ID=189.1> 


  
Etape 2.

  
2 ml. d'eau et 4 ml. de méthanol ont été ajoutés è 420

  
 <EMI ID=190.1> 

  
Le mélange réactionnel initialement hétérogène, est devenu uni-:  corme. On a ajouté 30 ml. d'eau et le mélange a été soumis à  extraction avec 10 ml. de chlorure de méthylène. La couche aqueuse a été acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un pH de 1, et a été soumise trois fois à extraction avec 20 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite pour éliminer le diéthyl éther. Ainsi, on a obtenu 394

  
 <EMI ID=191.1>  sous forme d'une huile, avec un rendement de 99 %. L'huile a de nouveau été cristallisée et la recristallisation à partir d'eau/méthanol a donné des cristaux incolores ayant un point de fusion de 89 à 92[deg.]C.

  

 <EMI ID=192.1> 


  
Etape 3.

  
 <EMI ID=193.1> 

  
propionique ont été dissous dans 3 ml. d'acide a cétique et on a ajouté 200 mg. de poudre de zinc. Le mélange a été chauffé sous reflux durant 2 heures. En outre, on a ajouté 200 mg. de poudre

  
 <EMI ID=194.1> 

  
res. La poudre de inc qui s'est agglomérée a été pulvérisée

  
et le mélange a de nouveau été chauffé sous reflux durant 20 h. On a ajouté 30 ml. d'eau et 20 ml. d'éther, et la matière insoluble a été séparée par filtration. Ensuite, on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH du mélange

  
 <EMI ID=195.1> 

  
tion avec 20 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été lavée avec 10 ml. d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite, pour éliminer le dié-

  
 <EMI ID=196.1> 

  
cide alpha-(p-isobutylphényl)propionique sous forme d'une huile qui se cristallisait rapidement. Le rendement du produit brut

  
 <EMI ID=197.1> 

  
Les spectres IR et RMN de ce produit étaient identiques à ceux de l'échantillon témoin.

  
Exemple de référence 4.

  
 <EMI ID=198.1> 

  
méthyle ont été dissous dans du diméthylformamide anhydre et en réfroidissant avec de la glace, on a ajouté 280 mg. (teneur
65 %) d'hydrure de sodium. Le mélange a été agité durant 10 mn.

  
 <EMI ID=199.1> 

  
a été agité en refroidissant avec de la glace durant 5 minutes  et ensuite à température ambiante durant 30 minutes. Après avoir ajouté une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (500 mg/40 ml.), le mélange réactionnel a été soumis à extraction trois fois avec 20 ml. de diéthyl éther et a été lavé trois fois avec
10 ml. d'eau. Le produit a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de silica gel en utilisant du hexane/benzène comme éluant, pour obtenir 1,930 g. d'alpha-

  
 <EMI ID=200.1> 

  

 <EMI ID=201.1> 


  
Etape 2.

  
4 ml. de méthanol et 2 ml. d'eau ont été ajoutés à 663

  
 <EMI ID=202.1> 

  
le, et ensuite on a ajouté 300 mg. d'hydroxyde de sodium. Le . mélange a été chauffé sous reflux durant 2 heures. Le mélange a été dilué avec 30 ml. d'eau et soumis à extraction avec 10 ml. de diéthyl éther. La couche aqueuse a été acidifiée avec environ 1 ml. d'acide chlorhydrique concentré et soumis trois fois à extraction avec 20 ml. de diéthyl éther. La couche organique a été lavée avec 10 ml. d'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. La concentration sous pression réduite a donné

  
 <EMI ID=203.1> 

  
produit a été cristallisé en le laissant au repos à température ambiante. La recristallisation à partir d'hexane/tétrachlorure de c arbone a donné des cristaux incolores ayant un point de fu-

  
 <EMI ID=204.1>  

  

 <EMI ID=205.1> 


  
Etape 3.

  
1,5 ml. d'eau et 1,5 ml. d'acide chlorhydrique concentr

  
 <EMI ID=206.1> 

  
xyphényl)propionique et: ensuite on a ajouté 300 mg. de pcudre de zinc. En agitant, le mélange a été chauffé sous r eflux du-

  
 <EMI ID=207.1> 

  
d'eau et 30 ml. de diéthyl éther. La matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été soumis trois fois à

  
 <EMI ID=208.1> 

  
a été lavée avec 10 ml. d'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé sous pression réduite

  
 <EMI ID=209.1> 

  
Exemple de référence 5.

  
Synthèse de l'Indoprofen. - Etape 1.

  
760 mg. d 'alpha-méthylthio(p-aminophényl)acétate de mé-

  
 <EMI ID=210.1> 

  
ml. d'acide acétique et la solution a été chauffée sous reflux durant 4 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite et on a ajouté 100 ml. d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le mélange a été soumis à extraction une fois avec 20 ml. de chlorure de méthylène et ensuite deux fois avec 10 ml. de chlorurede méthylène chaque fois. La couche organique a été s échée sur du sulfate de sodium anhydre et a été concentrée sous pression réduite pour donner 1,222 g.

  
 <EMI ID=211.1> 

  
forme de cristaux incolores avec un rendement de 99,5 %.

  

 <EMI ID=212.1> 
 

  

 <EMI ID=213.1> 


  
Epate 2.

  
 <EMI ID=214.1> 

  
dre, et en refroidissant avec de la glace, on a ajouté 120 mg.
(teneur 65 %) d'hydrure de sodium. Le mélange a été agité durant 10 minutes. Ensuite, on a ajouté graduellement 0,25 ml. d'iodure de méthyle. La température a été ajustée à la température ambiante, et le mélange a été agité durant 5 minutes. On a ajouté une solution aqueuse de chlorure d'ammonium (500 mg/30 ml) et le mélange a été soumis quatre fois à extraction avec
20 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été lavée avec 10 ml. d'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et ensuite concentrée sous pression réduite. Le résidu a été lavé avec 20 ml. d'hexane pour donner 788 mg. d'alpha-méthyl-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
incolores avec un rendement de 77 %.

  

 <EMI ID=216.1> 


  
Etape 3.

  
1 ml. de méthanol et 1 ml. d'eau ont été ajoutés à 178

  
 <EMI ID=217.1> 

  
méthyle et ensuite on a ajouté 80 mg. d'hydroxyde de sodium. Le mélange a été agité à température ambiante durant une heure et ensuite à 50 - 60[deg.]C. durant 30 minutes. On a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster le pH du mélange à 1, ce qui a provoqué la précipitation de cristaux incolores. Lescristaux ont été recueillis par filtration, lavés avec 15 ml. d'eau et séchés. La quantité de cristaux secs obtenue était de 152 mg.

Claims (1)

130 mg. de ces cristaux, 300 mg. de poudre de zinc et
20 mg. de sulfate de cuivre anhydre ont été ajoutés à 1,5 ml. d'acide acétique et le mélange résultant a été chauffé sous reflux durant 5 heures, en agitant. Après refroidissement, on a ajouté 30 ml. de chlorure de méthylène et 20 ml. d'eau. Le précipité insoluble a été séparé par filtration. Le filtrat a
été acidifié jusqu'à un pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré et a été soumis trois fois à extraction avec 60 ml. de chlorure de méthylène. La couche organique a été lavée avec
20 ml. d'eau et séchée sur du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite <EMI ID=218.1>
1. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide alpha- (alkylthio)-acétique de formule :
<EMI ID=219.1>
(dans laquelle R représente un groupe thiényle, furyle
<EMI ID=220.1>
caractérisé en ce qu'on fait réagir un alpha-chlorocétène mercaptal de formule :
<EMI ID=221.1>
<EMI ID=222.1>
avec un alcool de formule :
<EMI ID=223.1>
<EMI ID=224.1>
en présence d'un catalysuer acide.
2. Procédé suivant la revendiction 1, caractérisé en
<EMI ID=225.1>
150[deg.]C. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise comme solvant une quantité en excès de l'alcool et effectue la réaction dans celui-ci.
4. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide alpha-
<EMI ID=226.1>
<EMI ID=227.1>
(dans laquelle R représente un groupe thiényle, furyle
<EMI ID=228.1>
caractérisé en ce qu'on fait réagir un cétène mercaptal S-oxyde de formule :
<EMI ID=229.1>
(dans laquelle R et R sont comme définis ci-dessus),,
avec un chlorure d'acide pour former un alpha-chlorocétène mercaptal de formule ;
<EMI ID=230.1>
<EMI ID=231.1>
et on fait réagir l'alpha-chlorocétène mercaptal avec un alcool de formule :
<EMI ID=232.1>
<EMI ID=233.1>
en présence d'un catalyseur acide.
5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction entre le cétène mercaptal S-oxyde et le chlo rure d'acide est effectuée à une température comprise entre
-100[deg.]C. et la température ambiante.
6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction entre le cétène mercaptal S-oxyde et le chlorure d'acide est effectuée en présence d'une base comme accepteur d'acide.
7. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le chlorure d'acide est le chlorure de thionyle ou l'oxy chlorure de phosphore.
8. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide salpha- (alkylthio)-acétique de formule :
<EMI ID=234.1>
(dans laquelle R représente un groupe thiényle, furyle ou aryle et R représente un groupe alkyle), caractérisé en ce qu'on hydrolyse un composé de formule :
<EMI ID=235.1>
<EMI ID=236.1>
<EMI ID=237.1>
(dans laquelle IL représente un groupe thiényle, furyle
<EMI ID=238.1>
mule-:
<EMI ID=239.1> (dans laquelle R, R<1> et R<2> sont comme définis ci-dessus), caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule :
<EMI ID=240.1>
<EMI ID=241.1>
avec un agent oxydant en une quantité d'environ 1 équivalent molaire pour la préparation du dérivé de formule (IIIc), et d'au moins 2 'équivalents molaires pour la préparation du dérivé de formule (IIId).
10. Procédé de préparation d'un dérivé d'acide alpha-
<EMI ID=242.1>
<EMI ID=243.1>
(dans laquelle R représente un groupe thiényle, furyle
<EMI ID=244.1>
ou d'un dérivé d'acide alpha-(alkylsulfonyl)acétique de formule :
<EMI ID=245.1>
<EMI ID=246.1>
caractérisé en ce qu'on hydrolyse et oxyde, dans un ordre quelconque, un composé de formule :
<EMI ID=247.1>
<EMI ID=248.1> l'oxydation étant effctuée en utilisant un agent oxydant en une quantité d'environ 1 équivalent molaire pour la préparation du dérivé de formule (IIIe), et d'au moins 2 équivalents molaires pour la préparation du dérivé de formule (IIIf).
11. Nouveau dérivé d'acide acétique ayant un atome de soufre à la position alpha-, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule :
<EMI ID=249.1>
<EMI ID=250.1>
phénoxyphényle, isobutylphényle ou benzoylphényle, ou le groupe de formule :
<EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
ou un groupe alkyle, ou forment ensemble un groupe alky-
<EMI ID=253.1>
d'hydrogène ou un groupe alkyle; et il est un nombre entier, égal à 0, 1 ou 2).
BE175424A 1976-03-04 1977-03-03 Derives d'acide acetique aromatique ayant un atome de soufre a la position alpha et procede pour leur preparation BE852030A (fr)

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