BE852427A - Procede de preparation d'isomeres syn de composes d'acides 3,7-cephem-4-carboxyliques 3,7-disubstitues et nouveaux produits ainsi obtenus - Google Patents

Procede de preparation d'isomeres syn de composes d'acides 3,7-cephem-4-carboxyliques 3,7-disubstitues et nouveaux produits ainsi obtenus

Info

Publication number
BE852427A
BE852427A BE175758A BE175758A BE852427A BE 852427 A BE852427 A BE 852427A BE 175758 A BE175758 A BE 175758A BE 175758 A BE175758 A BE 175758A BE 852427 A BE852427 A BE 852427A
Authority
BE
Belgium
Prior art keywords
emi
group
compounds according
compound
formula
Prior art date
Application number
BE175758A
Other languages
English (en)
Inventor
T Takaya
T Masugi
H Takasugi
H Kochi
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB14916/76A external-priority patent/GB1576625A/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of BE852427A publication Critical patent/BE852427A/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <EMI ID=1.1> 
 

PROCEDE DE PREPARATION D'ISOMERES SYN DE COMPOSES D'ACIDES 3,7-

  
 <EMI ID=2.1> 

OBTENUS, A ACTIVITE ANTIBACTERIENNE.

  
(Invention : Takao TAKAYA, Takashi MASUGI, Hisashi TAKASUGI et Hiromu KOCHI) La présente invention se rapporte à de nouveaux isomères syn de composés d'acides 3-céphem-4-carboxyliques 3,7-disubstitués

  
et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables: Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux isomères syn de composés d'acides 3-céphem-4-carboxyliques 3,7-disubstitués et à leurs sels pharma-

  
 <EMI ID=3.1> 

  
ainsi qu'à des procédés pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques les renfermant et à un procédé pour les utiliser de

  
 <EMI ID=4.1> 

  
les êtres humains et chez les animaux.

  
En conséquence, c'est un objet de la présente invention dc prévoir des isomères syn de composés d'acides 3-céphem-4-carboxyliques 3,7-disubstitués et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont fortement actifs contre un certain nombre de bactéries pathogènes.

  
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation d'isomères syn de composés d'acides 3céphem-4-carboxyliques 3,7-disubstitués et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

  
Un autre objet de la présente invention est de prévoir une composition pharmaceutique comprenant, comme ingrédients actifs,l'isomère syn de composés d'acides 3-cêphem-4-carboxyliques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

  
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses, provoquées par les bactéries pathogènes chez les êtres humains et chez

  
les animaux.

  
Les isomères syn recherchés de composés d'acides 3-céphem4-carboxyliques 3,7-disubstitués sont nouveaux et peuvent être présentés par la formule suivante (I) : 

  

 <EMI ID=5.1> 


  
dans laquelle R est un groupe ayant la formule :

  

 <EMI ID=6.1> 
 

  
 <EMI ID=7.1> 

  
alcoxy inférieur ou acyloxy et R est un groupe hydroxyle, alcoxy inférieur, acyloxy, acylamino ou dialkyl(inférieur)amino; un groupe ayant la formule :

  

 <EMI ID=8.1> 


  
 <EMI ID=9.1> 

  
rieur; ou un groupe ayant la formule :

  

 <EMI ID=10.1> 


  
où R 8 est un alkyle inférieur et R9 est un groupe imino, imino protégé ou oxo; R<2> est un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; R<3> est un groupe carboxy

  
 <EMI ID=11.1> 

  
le, formyle ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; ou R<3> et R4 sont liés ensemble pour former -COOÇH2-.

  
En ce qui concerne la présente invention, on doit noter qu'elle est caractérisée par le fait qu'elle fournit l'isomère syn de composés d'acides 3-céphem-4-carboxyliques 3,7-disubstitués, qui est représenté par la formule I, et cet isomère syn peut être représenté par la structure partielle de formule :

  

 <EMI ID=12.1> 


  
dans leurs molécules, alors que l'isomère anti correspondant est représenté par la structure partielle de formule :

  

 <EMI ID=13.1> 


  
En conséquence, dans les explications détaillées suivantes de la présente invention dans cette description et dans les revendications, on doit comprendre que les isomères syn des composés recherchés ainsi que des composés de départ sont représentés par la structure partielle de formule :

  

 <EMI ID=14.1> 


  
dans leurs molécules, pourvu que, dans le cas où il est convenable. 

  
pour l'explication de la présente invention d'exprimer à la fois l'isomère syn et l'isomère anti par une seule formule générale, ils soient représentés par la structure partielle de formule :

  

 <EMI ID=15.1> 


  
Les composés recherchés de la présente invention (I) sont de nouveaux composés et peuvent être préparés par les procédés 1 à 8 comme mentionné ci-dessous :

  
Procédé 1

  

 <EMI ID=16.1> 


  
ou son dérivé réactif ou son dérivé réactif ou son sel sur le groupe amino sur le groupe carboxy

  
ou son sel ou son sel

  
Procédé 2
 <EMI ID=17.1> 
 Procédé 4

  
Elimination du groupe de protection du radi-  cal carboxy
 <EMI ID=18.1> 
-Procédé 5

  
Elimination du groupe de protection du radical amino

  

 <EMI ID=19.1> 


  
 <EMI ID=20.1> 

  
ou-son sel ou son dérivé réactif ou son sel

  
sur le groupe mercapto

  
Procédé 7 
 <EMI ID=21.1> 
 Procédé 8

  

 <EMI ID=22.1> 


  
 <EMI ID=23.1> 

  

 <EMI ID=24.1> 


  
où R 7A est un groupe amino protégé; ou un groupe ayant la formule :

  

 <EMI ID=25.1> 


  
où R est tel que défini ci-dessus et R est un groupe imino pro-

  
 <EMI ID=26.1> 

  

 <EMI ID=27.1> 


  
ou un groupe de formule :

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
un groupe carboxyalkyle inférieur; R 4a est un groupe de protection du radical amino; R 4b est un groupe qui peut être substitué par un grou-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
dessus.. 

  
Parmi les composés de départ, les composés de départ (III),

  
 <EMI ID=31.1> 

  
être préparés par les procédés qui sont illustrés par les schémas suivants : 

  

 <EMI ID=32.1> 


  

 <EMI ID=33.1> 
 

  

 <EMI ID=34.1> 


  

 <EMI ID=35.1> 
 

  

 <EMI ID=36.1> 
 

  

 <EMI ID=37.1> 


  

 <EMI ID=38.1> 


  

 <EMI ID=39.1> 


  
 <EMI ID=40.1> 

  

 <EMI ID=41.1> 
 

  
 <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
 <EMI ID=44.1> 

  
groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé.

  
Les autres composés de départ (IV), (V), (Va), (Vc) et
(Ve) sont tous de nouveaux composés et peuvent être préparés par les procédés 1 à 8 mentionnés précédemment.

  
En ce qui concerne les composés recherchés de formules

  
 <EMI ID=45.1> 

  
(XXIX)-(XXXVII) et (XXXIX), on doit comprendre que ces composés recher chés et les composés de départ comprennent des isomères tautomères se rapportant à leurs groupes thiazoles. Ainsi, dans le cas où le groupe représenté par la formule :

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
de ces composés de départ ou de ces composés recherchés prend la forme :

  

 <EMI ID=48.1> 


  
(R 7e est tel que défini ci-dessus), ce groupe ayant la formule :

  

 <EMI ID=49.1> 


  
peut être représenté à titre de variante par sa forme tautomère
 <EMI ID=50.1> 
  <EMI ID=51.1> 

  
deux groupes (A) et (B) sont dans un état d'équilibre de ce qu'on appelle les formes tautomères et qui peuvent être représentées par l'équilibre suivant : 

  

 <EMI ID=52.1> 


  
(où R 7e et R 7f sont chacun tels que définis ci-dessus).

  
Ces types de tautomérie entre les composés de 2-aminoet 2-hydroxythiazole et les composés de 2-imino- ou 2-oxo-thiazoline, comme indiqué ci-dessus, sont bien connus dans la littérature, et il est évident aux personnes expérimentées dans la technique que les

  
deux isomères tautomères sont en équilibre et facilement transformables réciproquement, en conséquence, on doit comprendre que cas isomères sont inclus dans la même catégorie du composé en soi. En conséquence,

  
 <EMI ID=53.1> 

  
clairement comprises dans le domaine de la présente invention. Dans la présente description, les revendications et les exemples, les composés recherchés et les composés de départ,y compris le groupe de ces isomères tautomères,sont représentés en utilisant une des expressions, c'est-à-dire la formule :
 <EMI ID=54.1> 
 .seulement pour plus de commodité. (A)

  
En outre, en ce qui concerne les composés recherchés (I),

  
 <EMI ID=55.1> 

  
peuvent aussi être considérés comme étant sensiblement les mêmes.com-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
tal intramoléculaire; en conséquence, on doit comprendre que les-deux sont compris dans la même catégorie de composés en soi et, par suite, sont inclus dans le domaine de protection de la présente invention.

  
Des sels convenables, acceptables du point de vue pharma

  
 <EMI ID=57.1> 

  
4-carboxyliques 3,7-disubstitués (I) sont des sels non toxiques classiques et peuvent comprendre un sel minéral, par exemple un sel métallique, tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, etc...) et un sel de métal alcalinoterreux (par exemple le sel de calcium, le sel de magnésium, etc...) un sel d'ammonium, etc..., un sel organique, par exemple un sel d'amine organique (par exemple un sel de triméthylamine, un sel de tziéthylamine, un sel d'éthanolamine, un sel de diéthanolamine, un sel de pyridine, un sel de picoline, un sel de dicyclohexylamine,

  
 <EMI ID=58.1> 

  
de organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, etc...), un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate,le bromhydrate,l 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
exemple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc..), et analogues. 

  
Dans la description indiquée ci-dessus et dans la description ultérieure de la présente invention les exemples et les illustrations convenables des diverses définitions que la présente invention a l'intention de comprendre dans son domaine de protection sont expliqués comme suit :

  
Le terme "inférieur" est destiné à comprendre 1 à 6 atomes de carbone, sauf indications contraires.

  
L'expression "groupe aliphatique hydrocarboné" est desti née à signifier des hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite ou ram fiée ayant 1 à 6 atomes de carbone et peut comprendre des groupes alkyles inférieurs, alkényles inférieurs, et analogues. Ce groupe hydrocarboné aliphatique peut avoir un à deux substituants convenables tels qu'un groupe carboxy, carboxy protégé, arylthio, alkylthio inférieur, aryle , acyloxy, alcoxy inférieur, aryloxy, un groupe hétérocyclique ou analogues.

  
Un halogène convenable peut comprendre le chlore, le brome, le fluor et l'iode'. 

  
Un groupe alcoxy inférieur convenable et une partie alcoxy inférieure convenable dans l'expression "aralcoxy inférieur" peuvent comprendre un groupe qui peut être ramifié par exemple un

  
 <EMI ID=60.1> 

  
t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy et analogues , et, de préférence, un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone et, de préférence encore, ayant

  
1 à 2 atomes de carbone.

  
Un groupe amino protégé convenable peut comprendre un groupe acylamino et un groupe amino substitué par un groupe de protection classique autre que le groupe acyle tel que le groupe benzyle ou analogues.

  
Un groupe alkyle inférieur convenable et la partie alkyle inférieure des expressions "alkylthio inférieur", "carboxyalkyle inférieur", "carboxyalkyle inférieur protégé", "aralkyle inférieur" et "dialkylamino inférieur" peuvent comprendre un groupe qui peut être ramifié, par exemple, le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, t-butyle, pentyle, hexyle et analogues, et, de préférence, un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, et, de préférence encore, un groupe ayant 1 à 2 atomes de carbone.

  
Un groupe imino protégé convenable peut comprendre un groupe acylimino et imino substitués par un groupe de protection classique autre que le groupe acyle, tel que le groupe benzyle et analogues.

  
Le groupe carboxy protégé convenable et la partie carboxy protégée dans l'expression "carboxyalkyle protégé" peuvent comprendre un groupe carboxy estérifié dans lequel l'ester peut être un composé tel qu'un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique,

  
 <EMI ID=61.1> 

  
butylique, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique, l'ester pentylique, l'ester t-pentylique, l'ester hexylique, l'ester 1-cyclopropylêthylique, etc...), où la partie "alkyle inférieur" peut être de préférence une partie ayant 1 à 4 atomes de carbone ,un ester alkénylique inférieur (par exemple l'ester vinylique, l'ester allylique, etc...); un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthynylique, l'ester propynylique, etc...); un ester mono (ou di ou tri)-haloalkyle inférieur (par exemple l'ester 2-iodoéthylique, l'ester 2,2,2-trichloroéthylique, etc...); un ester alcanoyl(inférieur)oxyalkyle infé-

  
 <EMI ID=62.1>   <EMI ID=63.1> 

  
"arylthio" et "aryloxy" peuvent comprendra les groupes phényle, toly

  
 <EMI ID=64.1> 

  
(par exemple le chlore, le brome, l'iode eau le fluor), un groupe hydroxy et analogues.

  
Un groupe hétérocyclique convenable et une partie hété-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
qui peut avoir un ou plusieurs substituant=s convenables" signifie un groupe saturé ou insaturé, monocyclique ou: polycyclique, hétérocyclique, contenant au moins un hétéroatome tell qu'un atome d'oxygène, de soufre, d'azote et analogues.

  
Un groupe hétérocyclique spécialement préférable peut être un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétéromonocyclique

  
 <EMI ID=66.1>  tétrazolyle (par exemple lH-tétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc...); un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de

  
 <EMI ID=67.1> 

  
par exemple, pyrrolidinyle, imidaz&#65533;lidinyle, pipéridino, pipérazinyle, etc...; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 4 atomes d'azote, par exemple les groupes indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle, indazolyle, benzotriazolyle, etc...; un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, (par exemple 1,2,4-oxadiazolyle, 1,3,4-oxadiazolyle, 1,2,5-oxadiazolyle, etc...); un groupe hétéromonocyclique.

  
 <EMI ID=68.1> 

  
gonal (de préférence pentagonal à hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple le groupe morpholinyle, etc...; un groupe hétérocyclique condensé non saturé, contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc...; un groupe hétéromonocyclique insaturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple un groupe thiazolyle, thiadiazolyle, (par exemple 1,2,4-thiadiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, 1,2,5-thiadiazolyle), etc...; un groupe hétéromonocyclique saturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple thiazolidinyle, etc...;

   un groupe hétéromonocyclique insaturé, triangulaire à octogonal (de préférence pentagonal à hexagonal) contenant 1 atome de soufre, par exemple le groupe thiényle, etc...; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple le groupe benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, etc... et analogues, où le groupe hétérocyclique peut avoir 1 à 2 substituants convenables tels qu'un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, cyclopentyle, hexyle, cyclohexyle, etc...), de préférence un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone; un groupe alkényle inférieur (par exemple vinyle, allyle, butényle, etc...); un groupe aryle (par exemple phênyle, tolyle, etc...); un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode ou le fluor); le groupe amino;

   un groupe dialkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur

  
 <EMI ID=69.1> 

  
propyle, diéthylaminobutyle, etc...), de préférence un groupe ayant

  
3 à 6 atomes de carbone; ou analogies .

  
Un groupe alkényle inférieur convenable est un groupe ayant 2 à 6 atomes de carbone et peut comprendre, par exemple, le groupe vinyle, le groupe allyle, isopropênyle, 1-propényle, 2-butényle, 3-pentënyle et analogues, et de préférence un groupe ayant 2 à 4 atomes de carbone.

  
Une partie acyle convenable dans les termes "acylamino", "acylimino", "acyloxy" et "acyloxyméthyle", comme mentionné ci-dessus, peut comprendre un groupe carbamoyle , un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromatique ou hétérocyclique. Des exemples convenables de ce groupe acyle peuvent être un groupe alcanoyle inférieur (par exemple le groupe formyle, acétyle, propionyle butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, etc...), de préférence un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence encore un groupe ayant 1 à 2 atomes de carbone; un groupe alcoxycarbonyle inférieur ayant 2 à 7 atomes de carbone

  
(par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, 1cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc...), de préférence un groupe ayant 3 à 6 atomes de carbone; un groupe alcanesulfonyle inférieur (par exemple mésyle, ëthanesulfonyle, propanesulfonyle, isopropanesulfonyle, butanesulfonyle, etc...), de préférence un groupe ayant 1 à 4 atomes de carbone, de pré-

  
 <EMI ID=70.1> 

  
arènesulfonyle (par exemple benzënesulfonyle, tosyle, etc...); un groupe aroyle (par exemple benzoyle, toluoyle, naphtoyle, phtaloyle, indanecarbonyle, etc...); un groupe aralcanoyle inférieur (par exemple phénylacétyle, phénylpropionyle, etc...): un groupe aralcoxy(inférieur)carbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle, phénéthyloxycarbonyle, etc...); et analogues.

  
La partie acyle,comme indiqué ci-dessus, peut avoir 1

  
à 3 substituants convenables tels qu'un halogène (par exemple le chlore, le brome, l'iode ou le fluor), un groupe hydroxy, cyano, nitro, alcoxy inférieur (par exemple méthoxy , éthoxy, propoxy, isoprcpoxy, etc...); alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, etc...); alkényle inférieur (par exemple vinyle, allyle etc...), acyle tel qu'un groupe haloalcanoyle inférieur (par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, etc...), aryle (par exemple phényle, tolyle, etc...),ou analogues.

  
Des exemples convenables du groupe acyle ayant ses substituants peuvent être un groupe mono(ou di ou tri)haloalcanoyle inférieur (par exemple trifluoroacétyle, trichloroacétyle, etc...), de préférence un groupe ayant 2 à 4 atomes de carbone; un groupe mono (ou di ou

  
 <EMI ID=71.1> 

  
carbamoyle, etc...), de préférence un groupe ayant 3 à 4 atomes de carbone, ou analogues.

  
Un groupe de protection convenable du radical amino pour

  
 <EMI ID=72.1> 

  
inférieur (par exemple chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle trifluoroacétyle, etc...), de préférence un groupe ayant 2 à 3 atomes de carbone, ou analogues.

  
Un reste acide convenable peut comprendre un reste d'un acide tel qu'un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide sulfurique, etc...) ou un acide organique (par exemple l'acide méthanesulfonique,l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, etc...).

  
Un exemple convenable d'un groupe qui peut être substitué par un groupe R 4c -S- peut comprendre un reste acide tel qu'un halogène, un groupe azido ou acyloxy où l'halogène et la partie acide du groupe acyloxy sont les mêmes que celles mentionnées précédemment.

  
Parmi les exemples convenables de chacun des groupes

  
des composés recherchés, tel qu'expliqué et illustré ci-dessus, les exemples de réalisation préférés sont illustrés comme suit :

  
Un exemple préférable de R peut être l'hydrogène, un halogène (de préférence le chlore) ou le groupe nitro; un exemple préférable de R est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur (de préféren-

  
 <EMI ID=73.1> 

  
un exemple préférable pour R peut être un groupe amino, amino protégé, tel qu'un groupe acylamino [de préférence alcane(infé- <EMI ID=74.1> 

  
un exemple préférable de R peut être un groupe imino protégé, tel qu'un groupe acylimino [de préférence un groupe alca-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
ce encore en CI)' alkényle inférieur, aralkényle inférieur [de préférence phénylalkényle inférieur], carboxyalkyle inférieur, carboxyalkyle inférieur protégé [de préférence alcoxy(inférieur)

  
 <EMI ID=76.1> 

  
le inférieur [de préférence phénylthioalkyle inférieur] ,aralkyle inférieur [de préférence phénylalkyle inférieur] qui peut avoir un halogène (de préférence le brome) et un groupe hydroxy, un groupe thiénylalkyle inférieur ou aryloxyalkyle inférieur [de préférence phényloxyalkyle inférieur] qui peut avoir un groupe hydroxy, où

  
le groupe alkényle et la partie alkényle sont de préférence en C2-C6, de préférence en C2-C4, et la partie alkyle est de préféren-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
l'exemple préférable de R peut être le groupe carboxy;

  
l'exemple préférable de R peut être un groupe acyloxyméthyle [de préférence un groupe alcanoyl(inférieur)oxyméthyle

  
 <EMI ID=78.1> 

  
pe acétyle) ou carbamoyloxyméthyle qui peut avoir un groupe trihaloalcanoyle inférieur (où la partie trihalo est de préférence une par-

  
 <EMI ID=79.1>   <EMI ID=80.1> 

  
ensemble pour former -COOCH2-.

  
Les divers procédés pour préparer les composés recherchés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui va suivre.

  
Procédé 1 :

  
Le composé recherché (I) . ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (II), ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, avec le composé (III) ou son dérivé réactif sur

  
le groupe carboxy ou son sel, ce qui est un procédé fondamental pour préparer le composé recherché (I).

  
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (II) peut comprendre un dérivé réactif classique utilisé dans l'amidation, par exemple un dérivé silylique formé par la réaction

  
 <EMI ID=81.1> 

  
Un sel convenable du composé (II) peut comprendre un sel d'addition avec les acides, tel qu'un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le benzënesulfonate, le toluènesulfonate, etc...) ou un sel d'acide minéral(par exemple

  
le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, etc...); un sel avec une base minérale tel qu'un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, etc...), un sel de métal alcalino-terreux (par exemple le sel de calcium, le sel de magnésium, etc...) ou un sel d'ammonium; un sel avec une base organique (par exemple le sel de triéthylamine, le sel de pyridine, etc...); et analogues.

  
Un dérivé réactif convenable sur le groupe carboxy du composé (III) peut inclure un groupe classique utilisé dans l'amidation.

  
Les sels du composé (III) peuvent être des sels avec une base minérale, tels qu'un: sel de métal alcalin (par exemple sel de sodium ou de potassium), ou un sel de métal alcalino-terreux (par exemple sel de calcium ou de magnésium), un sel avec une base organi- <EMI ID=82.1> 

  
La présente réaction est de préférence réalisée en présence d'-un agent de condensation tel qu'un produit réagissant dit de

  
 <EMI ID=83.1> 

  
analogues .

  
La réaction peut être aussi réalisée en présence d'une

  
 <EMI ID=84.1> 

  
mine, une N,N-dialkyl(inférieur)aniline, tels qu'indiqués à titre ci-dessous, ou analogues. Lorsque la base ou l'agent de condensation est sous forme liquide, elle peut être utilisée égale-

  
 <EMI ID=85.1> 

  
et la. réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.

  
Dans la présente réaction, on doit noter, que dans le cas

  
 <EMI ID=86.1>  le composé recherché (I) de la présente invention, c'est-à-dire l'isomère syn. On peut comprendre que ces tendances et cette singularité de la réaction comme mentionné ci-dessus est due au fait que l'isomère syn moins stable tend à s'isomériser partiellement ou totalement en isomère anti correspondants plus stables au cours de la réaction, par exemple dans l'étape dite d'activation du composé (III) si bien que le composé isomérisé, c'est-à-dire l'isomère anti corres-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
cherché.

  
En conséquence, pour obtenir le composé recherché (I), c'est-à-dire l'isomère syn,sélectivement et avec un rendement

  
élevé, il est nécessaire d'utiliser le composé de départ (III), c'est-à-dire l'isomère syn et de choisir des conditions réactionnelles convenables. Ainsi, le composé recherché (I), c'est-à-dire l'isomère syn, peut être obtenu sélectivement et avec un rendement élevé

  
en conduisant la réaction, par exemple en présence d'un produit réagissant de Vilsmeier comme mentionné ci-dessus, etc... et dans des conditions à peu près neutres.

  
 <EMI ID=88.1> 

  
où R est un groupe de formule :

  

 <EMI ID=89.1> 


  
est utilisé, le composé recherché (I), c'est-à-dire l'isomère syn peut être obtenu sélectivement et avec un rendement élevé en conduisant la présente réaction du composé de départ (III), c'est-à-dire l'isomère syn, avec le composé (II), par exemple en présence- d'un produit réagissant de Vilsmeier produit par la réaction de diméthylformamide avec de l'oxychlorure de phosphore et dans des conditions

  
à peu près neutres. Dans ce cas, on doit noter que des résultats particulièrement bons peuvent être obtenus en conduisant la réaction en présence de plus de deux équivalents molaires d'oxychlorure de phosphore pour chaque quantité du .composé de départ' (III), c'est-à-dire l'isomère syn et la diméthylformamide comme présenté dans les exemples de réalisation. En outre, dans ce cas, on doit également noter que de bons résultats peuvent être obtenus en conduisant une étape d'activation du composé de départ (III), c'est-à-dire l'isomère syn,

  
 <EMI ID=90.1>   <EMI ID=91.1> 

  
En ce qui concerne la réaction du composé (II) avec le composé (III), on doit noter que, lorsque le composé (II) où R 

  
est un groupe carbamoyloxyméthyle ayant un groupe acyle est utilisé comme composé de départ, on peut obtenir à l'occasion soit le composé recherché (I) où R est un groupe carbamoyloxyméthyle ayant un groupe acyle ou un groupe carbamoyloxyméthyle libre, selon les conditions réactionnelles; quand le composé (II) où R est un groupe hydroxyméthyle est utilisé comme composé de départ, on peut obtenir à l'occasion le composé recherché (I) où R<3> et R4 sont liés pour former -COOCH&#65533;-; et en outre le groupe carboxy protégé ou des sels dans le composé (II) peut être transformé en groupe carboxy libre au cours de la réaction ou lors d'un post-traitement. Ces cas sont également inclus dans le domaine de protection de la présente invention.

  
Comme cela apparaît clairement dans les explications données ci-dessus, on doit comprendre que le procédé 1 est un procédé fondamental et c'est le procédé le plus avantageux pour prépa-

  
 <EMI ID=92.1> 

  
soumettant le composé (IV) ou son sel à une réaction d'élimination

  
du groupe de protection sur le groupe amino ou imino.

  
Un sel convenable du composé (IV) peut comprendre un sel métallique, un sel d'ammonium, un sel d'amine organique et analogues, comme mentionné précédemment.

  
La présente réaction d'élimination est réalisée selon

  
un procédé classique, tel que l'hydrolyse, la réduction, un procédé par réaction du composé (IV) (où le groupe de protection est un groupe acyle) avec un agent d'iminohalogénation et puis avec un agent d'iminoéthérification et, si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à l'hydrolyse; ou analogues. L'hydrolyse peut comprendre

  
un procédé utilisant un acide ou une base ou de l'hydrazine ou analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer.

  
Parmi ces procédés, l'hydrolyse utilisant un acide est un des procédés les plus courants et préférables pour éliminer les groupes de protection, tels qu'un groupe alcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple, t-pentyloxycarbonyle, etc...), un groupe alcanoyle (par exemple formyle, etc...), un groupe cycloalcoxycarbonyle, un groupe aralcoxycarbony'e substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle substitué, etc...),

  
un groupe phénylthio substitué, un groupe aralkylidène substitué, alkylidène substitué, cycloalkylidène substitué, ou analogues. Un acide convenable peut comprendre un acide organique ou minéral, par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues, et un acide préférable est un acide qui peut être facilement retiré du mélange réactionnel d'une manière classique, telle qu'une distillation sous pression réduite,par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide chlorhydrique, etc... L'acide convenable pour la réaction peut être choisi selon le genre de groupe

  
de protection à éliminer. Quand la réaction d'élimination est conduite avec l'acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable peut comprendre un solvant organique, de l'eau ou un solvant mélangé. Quand l'acide trifluoroacétique est utilisé, la réaction d'élimination peut être de préférence utilisée en présence d'ahisole.

  
L'hydrolyse en utilisant de l'hydrazine est couramment appliquée pour éliminer le groupe de protection, par exemple, le groupe succinyle ou phtaloyle.

  
L'hydrolyse avec une base est de préférence appliquée pour éliminer un groupe acyle, par exemple un groupe haloalcanoyle (par exemple trifluoroacétyle, etc...),etc... Une base convenable peut comprendre, par exemple, une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc...), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux, etc...), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc...), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc...), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc...), un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc...),

   un phosphate de métal alcalino-terreux (par exemple le phosphate de magnésium, le phosphate de calcium, etc...), un phosphate

  
 <EMI ID=93.1>  le phosphate acide dipotassique, etc...), ou analogues, et une base

  
 <EMI ID=94.1> 

  
gues. L'hydrolyse en utilisant une base est souvent réalisée dans l'eau ou dans un solvant organique hydrophile ou un solvant mixte.

  
Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut

  
être généralement éliminé par hydrolyse, comme mentionné ci-dessus, ou par une autre hydrolyse classique. Dans le cas où le groupe acyle est un groupe alcoxycarbonyle à substitution halogénée ou un groupe 8-quinolyloxycarbonyle, ces groupes sont éliminés par traitement avec un métal lourd, tel que le cuivre, le zinc ou analogues.

  
L'élimination par réduction est généralement appliquée pour éliminer le groupe de protection, par exemple un groupe haloalcoxycarbonyle (par exemple trichloroéthoxycarbonyle, etc...), aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, henzyloxycarbonyle substitué, etc...), 2-pyridylméthoxycarbonyle, etc.. Une réduction convenable peut inclure par exemple une réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc...) et analogues.

  
Un agent d'iminohalogénation convenable utilisé dans un procédé comme mentionné ci-dessus peut comprendre du trichlorure de phosphore, du pentachlorure de phosphore, du tribromure de phosphore, du pentabromure de phosphore, de l'oxychlorure de phosphore, du chlorure de thionyle, du phosgène et analogues. La température de réaction

  
 <EMI ID=95.1> 

  
température ambiante ou en refroidissant. Un agent d'iminoéthérification convenable, mis à réagir avec le produit réactionnel ainsi obtenu, peut comprendre un alcool, un alkylate métallique et analogues.

  
Un alcool convenable peut comprendre un alcanol (par exemple le mëthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le t-butanol, etc...)

  
qui peut être substitué par un groupe alcoxy (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc...). Un alkylate métallique convenable peut comprendre un alkylate de métal alcalin (par exemple un alkylate de sodium,un alkylate de potassium, etc...), un alkylate de métal alcalino-terreux (par exemple un alkylate de calcium, un alkylate de baryum, etc...) et analogues. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refrai-dissant ou à la température ambiante.

  
Le produit ainsi obtenu est soumis, si cela est nécessaire à l'hydrolyse. L'hydrolyse peut être facilement réalisée en déversant le mélange réactionnel ci-dessus obtenu dans l'eau, mais on

  
peut ajouter au préalable un solvant hydrophile (par exemple le rétha-nol, l'éthanol, etc...), une base (par exemple un bicarbonate de métal alcalin, une trialkylamine, etc...) ou un acide (par exemple

  
de l'acide chlorhydrique dilué, de l'acide acétique, etc...) à ;;'eau.

  
La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et

  
la présente réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante ou à une température légèrement élevée.

  
La présente invention comprend dans son domaine de protection le cas où le groupe carboxy protégé est transformé en groupe carboxy libre; le cas où le composé (IV), où R est un groupe carbamoyîoxyméthyle ayant un groupe acyle, est utilisé comme composé de

  
 <EMI ID=96.1> 

  
ou R est un groupe carbamoyloxyméthyle ayant un groupe acyle, soit

  
le groupe carbamoyloxyméthyle libre selon les conditions réactionnelles;et le cas où,lorsque le composé (IV) où R est un groupe acyloxyméthyle est employé comme composé de départ, on peut obtenir à l'occa-

  
 <EMI ID=97.1> 
-COOCH2- selon les conditions réactionnelles; au cours de la réaction ou lors d'un post-traitement.

  
Procédé 3

  
 <EMI ID=98.1> 

  
acylant le groupe hydroxy du composé (V) ou son sel.

  
Un sel convenable du composé (V) peut être désigné comme indiqué à titre d'exemples pour le composé (IV).

  
L'agent d'acylation à utiliser pour la présente réaction peut comprendre un acide carboxylique aliphatique, aromatique et hétérocyclique et l'acide sulfonique et le thioacide correspondants qui ont le groupe acyle mentionné précédemment comme partie acyle, et. les dérivés réactifs des acides mentionnés ci-dessus. Un dérivé réactif convenable des acides mentionnés ci-dessus peut comprendre un

  
 <EMI ID=99.1>  activé, et analogues. Un exemple convenable peut être un chlorure d'acide; un azothydrure d'acide ; un anhydride d'acide mixte avec

  
un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, un acide diphénylphosphorique, l'acide diphénylphosphorique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogéné, etc...), un acide dialkylphosphoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique aliphatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanoique, l'acide isopentanoique, l'acide 2-éthylbutyrique ou l'acide trichloroacétique, etc...) ou un acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoique, etc...); un anhydride d'acide symétrique; une amide activée avec l'imidazole, l'imidazole 4-substitué, le diméthylpyrazole, le triazole ou le tétrazole; ou un ester activé [par exemple un ester cyanométhylique, un ester méthoxyméthyli-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
que, un ester propargylique, un ester p-nitrophénylique, un ester 2,4-dinitrophénylique, un ester trichlorophénylique, un ester pentachlorophênylique, un ester mésylphénylique, un ester phénylazophénylique, un thioester phénylique, un thioester p-nitrophénylique, un

  
 <EMI ID=101.1> 

  
limide ou le l-hydroxy-6-chloro-lH-benzotriazole, et analogues. Ces dérivés réactifs peuvent être choisis de manière facultative selon le genre d'acylation à utiliser.

  
L'agent d'acylation peut, en outre, inclure un isocyanate ou un isothiocyanate aliphatique, aromatique ou hétérocyclique (par exemple l'isocyanate de méthyle, l'isocyanate de phényle, l'isocyanate de trichloroacétyle, l'isothiocyanate de méthyle, etc...)et un haloformiate (par exemple le chloroformiate d'éthyle, le chloroformiate de benzyle, etc...). Dans ce cas, par exemple, quand l'isocyanate de trichloroacétyle est employé comme agent d'acylation, le

  
groupe trichloroacétylcarbamoyle est introduit comme groupe acyle et ce groupe peut être transformé en groupe carbamoyle en traitant avec une base et, quand le chloroformiate d'éthyle est utilisé corsée agent d'acylation, le groupe éthoxycarbonyle est introduit corse groupe acy-

  
le. 

  
La présente réaction est réalisée selon des conditions réactionnelles semblables à celles de la réaction mentionnée cidessus du composé (II) avec le composé (III),et'est de préférence réalisée en présence d'une base. Dans la réaction du composé (V) avec un agent d'acylation, le groupe carboxy protégé ou ses sels dans le composé (V) peut être transformé en groupe carboxy libre au cours de la réaction ou dans le post-traitement; et quand le composé
(V), où R est un groupe carbamoyloxyméthyle ayant un groupe acyle, est employé comme composé de départ, on peut obtenir à l'occasion

  
 <EMI ID=102.1> 

  
thyle ayant un groupe acyle, soit le groupe carbamoyloxyméthyle libre selon les conditions réactionnelles au cours de la réaction ou dans le post-traitement. Ces cas sont également inclus dans le domaine de la présente invention.

  
Procédé 4

  
 <EMI ID=103.1> 

  
soumettant le composé (V ) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection sur le radical carboxy.

  
 <EMI ID=104.1> 

  
étant celui indiqué à titre d'exemple pour le composé (IV).

  
La présente réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse ou analogues. L'hydrolyse peut inclure un procédé utilisant un acide ou une base ou analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer.

  
L'hydrolyse en utilisant un acide est un des procédés les plus courants et préférables pour éliminer les groupes de protection tels qu'un groupe phénylalkyle inférieur, phényl(substitué)alkyle inférieur, alkyle inférieur, alkyle inférieur substitué ou analogues. Des acides convenables peuvent comprendre des acides organiques ou minéraux, par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique, et analogues. La présente réaction peut être réalisée en présence d'anisol. L'acide convenable pour la réaction peut être choisi selon le groupe de protection à éliminer et selon d'autres facteurs. L'hydrolyse en utilisant un acide peut être réalisée en présence d'un solvant, tel qu'un solvant organique, de l'eau ou un solvant

  
mixte. 

  
 <EMI ID=105.1> 

  
 <EMI ID=106.1> 

  
mé en groupe carboxy libre; le cas où le groupe amino protégé est

  
 <EMI ID=107.1> 

  
te réaction-

  
Procédé 5

  
 <EMI ID=108.1> 

  
- présente réaction d'élimination peut inclure un procédé d'éliminat&#65533;.&#65533;n utilisant une base, par exemple, une base minérale, telle qu'un, hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, et.=...), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc...) ou un <EMI ID=109.1> 

  
ne; et une réaction d'élimination utilisant de l'alumine basique, une résine 'basique échangeuse d'ions, un acide (par exemple l'acide

  
 <EMI ID=110.1> 

  
température de réaction n'est pas critique et la réaction est de prête rence réalisée à la température ambiante ou avec un refroidissement.

  
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas où le groupe carboxy protégé ou ses sels dans le compo-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
où le groupe amino protégé et/ou le groupe imino protégé peuvent être transformés en groupe amino libre et/ou en groupe imino libre, respectivement, au cours de la réaction ou durant un post-traitement. Procédé 6

  
Le composé recherché (I ) ou son sel peut être préparé en

  
 <EMI ID=112.1> 

  
son dérivé réactif sur le groupe mercapto.

  
Un sel convenable du composé (V ) peut être désigné comme dans celui indiqué à titre d'exemple pour le composé (IV).

  
Le dérivé réactif convenable sur le groupe mercapto du

  
 <EMI ID=113.1> 

  
métal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc...) ou analogues.

  
 <EMI ID=114.1> 

  
tel que l'eau, l'acétone, le chloroforme, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, la diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther,le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction, de préférence dans des solvants ayant des polarités fortes. Parmi les solvants, les solvants hydrophiles peuvent être utilisés dans un mélange avec de l'eau. La réaction est de préférence réalisée dans un état faiblement basique ou aux alentours de la neutrali-

  
 <EMI ID=115.1> 

  
sés sous forme libre,la réaction est de préférence conduite en présence d'une base, par exemple une base minérale telle qu'un hydroxyde

  
 <EMI ID=116.1> 

  
métal alcalin, une base organique telle qu'une trialkylamine, la pyridine, et analogues. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante ou en chauffant. Le produit réactionnel peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des procédés classiques.

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1>  

  
 <EMI ID=119.1> 

  
imino protégé peuvent être transformés en groupe amino libre et/ou en groupe imino libre; et le cas où le groupe acyloxy peut être transfo^ mé en groupe hydroxy; respectivement au cours de la réaction ou durant un post-traitement.

  
Procédé 7

  
Le composé recherché (If) ou son sel peut être préparé en traitant le composé (V ) ou son sel avec un acide.

  
Un sel convenable du composé (V ) peut être désigné comme étant un sel indiqué à titre d'exemple pour le composé (IV).

  
Un acide convenable à utiliser dans la présente réaction peut comprendre un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc...) ou un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, etc...).

  
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, l'acide acétique ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction. Parmi ces &#65533;&#65533;lvants, les solvants hydrophiles peuvent être utilisés mélangés avec de l'eau.

  
.La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant ou en chauffant. Procédé 8

  
 <EMI ID=120.1> 

  
en oxydant le composé (V ) ou son sel.

  
Un oxydant convenable utilisé dans la présente invention peut comprendre le produit réagissant de Jones, obtenu par une combinaison d'acide sulfurique et de trioxyde de chrome, du bioxyde de manganèse, un produit réagissant utilisé par une combinaison de diméthylsulfoxyde et de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide etc..., et analogues.

  
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, la diméthylformamide, ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction. Ces solvants peuvent être utilisés sous forme de mélanges.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en refroidissant ou à peu près à

  
la température ambiante. 

  
Des procédés pour préparer le composé de départ (III) c'est-à-dire l'isomère syn et l'isomère anti utilisé,pour les références sont expliqués en détail comme suit.

  

 <EMI ID=121.1> 


  
Le composé (VIII) peut être préparé en faisant réagir le composé (VI) avec le composé (VII).

  
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, l'acétone, l'éther, la diméthylfor-

  
 <EMI ID=122.1> 

  
la présente réaction. La réaction est de préférence réalisée en présence d'une base telle qu'une base minérale ou une base organique comme mentionné précédemment. La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou en chauffant jusqu'au point d'ébullition du solvant.

  

 <EMI ID=123.1> 


  
Les composés (X) et (XXXIII) peuvent être préparés en oxydant les composés (IX) et (XXXII), respectivement.

  
La présente réaction d'oxydation est conduite par un procédé classique qui est appliqué à la transformation du groupe diméthylène activé en groupe carbonyle. Ainsi, la présente oxydation est conduite par un procédé classique, tel que l'oxydation en utilisant un oxydant classique tel que le bioxyde de sélénium, le permanganate

  
de potassium, ou analogues.La présente oxydation est ordinairement réalisée dans un solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction, par exemple l'eau, le dioxane, la pyridine, le tétrahydrofurane, et analogues.

  
La température de- réaction n'est pas critique et la réactior est de préférence réalisée en chauffant modérément à fortement.

  

 <EMI ID=124.1> 


  
Le composé (XII) peut être préparé en soumettant le composé
(XI) à une réaction d'élimination du groupe aralkyle inférieur.

  
Le présent procédé d'élimination peut comprendre tous les procédés classiques utilisés dans la réaction d'élimination du groupe aralkyle inférieur, par exemple l'hydrolyse, la réduction, etc...

  
L'hydrolyse en utilisant un acide est un des procédés très

  
 <EMI ID=125.1> 

  
(par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc...).un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide trifluoroacétique, etc...) et un mélange. La présente réaction peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, un solvant

  
 <EMI ID=126.1> 

  
tion n'est pas critique et la réaction est de préférence réalisée en utilisant un chauffage modéré à fort.

  

 <EMI ID=127.1> 


  
Les composés (IIIa), (XXXV) et (IIIf) peuvent être préparés en faisant réagir les composés (XIII), (XXXIII) et (XXXIV)

  
avec le composé (XIV) ou un sel, respectivement.

  
Un sel convenable du composé (XIV) peut inclure un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, etc...),un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le p-toluènesulfonate, etc...) et analogues.

  
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc...), un mélange de ces produits ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la présente réaction.

  
La présente réaction, dans le cas où le composé (XIV) est utilisé sous sa forme de sel, est de préférence réalisée en présence d'une base, par exemple une base minérale telle qu'un métal alcalin (par exemple le sodium, le potassium, etc...), un métal alcalino-terreux (par exemple le magnésium, le calcium, etc...), un hydroxyde ou un carbonate ou un bicarbonate de ces métaux ou analogues, et une base organique telle qu'un alkylate de métal alcalin
(par exemple le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, etc...), une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc...), une N,N-dialkylamine (par exemple la N,N-diméthylaniline, etc...), une N,N-dialkylbenzylamine (par exemple la N,N-diméthylbenzylamine, etc...), la pyridine ou analogues.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou en chauffant.

  
Dans la présente réaction, le mélange d'isomères syn et anti du composé (IIIa), (XXXV) ou (IIIf) peut être obtenu selon les conditions réactionnelles, etc..., et, dans un tel cas, les deux

  
 <EMI ID=128.1>  ge. Par exemple, le mélange est d'abord estérifié et les esters résultants sont dédoublés, par exemple par chromatographie, en isomère individuel. Chaque isomère dédoublé des esters est hydrolysé par un procédé classique pour donner l'acide correspondant carboxylique syn ou anti.

  
Pour obtenir l'isomère syn du compose (IIIa) , (XXXV) ou
(IIIf) sélectivement et avec un fort rendement, la présente réaction est de préférence réalisée dans des conditions à peu près neutres.

  

 <EMI ID=129.1> 


  
Les composés (XVI) et (XXXVI) peuvent être préparés en faisant réagir les composés (XV) et (XXXIV) avec l'hydroxylamine et un sel, respectivement.

  
Un sel convenable d'hydroxylamine peut être désigné comme étant celui indiqué titre d'exemple pour le composé (XIV).

  
On peut aussi se référer aux conditions réactionnelles de la présente réaction comme étant celles données à titre d'exemples

  
 <EMI ID=130.1> 

  
 <EMI ID=131.1> 

  

 <EMI ID=132.1> 


  
Les composés (XVIII), (XXV), (XXVII) et (XXXVIII) peuvent être préparés en alkylant les composés (XVII), (XXIV), (XXVI) et
(XXXVII), respectivement.

  
L'agent d'alkylation à utiliser dans la présente réaction d'alkylation peut comprendre un sulfate de dialkyle inférieur (par exemple le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle, etc...), un diazoalcane inférieur (par exemple le diazométhane, le diazoéthane, etc...), un halogénure d'alkyle inférieur (par exemple l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, etc...), un sulfonate d'alkyle inférieur
(par exemple le p-toluènesulfonate de méthyle, etc...) et analogues.

  
La réaction utilisant un sulfate de dialkyle inférieur, un halogénure d'alkyle inférieur ou un sulfonate d'alkyle inférieur est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, l'éth anol, l'éther, la diméthylformamide ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction. 

  
La présente réaction est de préférence réalisée en présence d'une base qui est une base minérale ou une base organique, telle que mentionné précédemment.

  
La température de réact'on n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou en chauffant aux alentours du point d'ébullition du solvant.

  
La réaction utilisant un diazoalcane est ordinairement réalisée dans un solvant, tel que l'éther, le tétrahydrofurane ou analogues.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.

  

 <EMI ID=133.1> 


  
Les composés (IIIb) et (IIIg) peuvent être préparés en soumettant les composés (XVIII) et (XXXVIII) à l'hydrolyse, respectivement.

  
L'hydrolyse est de préférence réalisée en présence d'une base ou d'un acide. Une base convenable peut comprendre une base minérale et une base organique, telles qu'un métal alcalin (par exemple le sodium, le potassium, etc...), un métal alcalino-terreux
(par exemple le magnésium, le calcium, etc...), l'hydroxyde ou le carbonate ou le bicarbonate de ces métaux, une trialkylamine (par exemple la triméthylamine,la triéthylamine, etc...),la picoline,

  
 <EMI ID=134.1> 

  
Un acide convenable comprend un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide trifluoroacétique, etc...) et un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc...).

  
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant

  
 <EMI ID=135.1> 

  
un mélange de ces produits ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction. Une base ou un acide liquide peut être utilisé comme solvant.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou en chauffant -
 <EMI ID=136.1> 
 Le composé (III ) peut être préparé en soumettant le composé (XIX) à une acylation. 

  
L'agent d'acylation à utiliser pour la présente réaction et les conditions réactionnelles de la présente réaction peuvent être indiqués comme étant ceux donnés à titre d'exemple pour le procédé 3.

  

 <EMI ID=137.1> 


  
Le composé (XXI) peut être préparé en soumettant le composé (XX) à la nitrosation.

  
L'agent de nitrosation à utiliser pour la présente réaction peut comprendre un agent classique qui donne un composé C-nitroso par réaction avec le groupe méthylène activé, tel que de l'acide nitreux, des nitrites de métal alcalin (par exemple le nitrite de sodium, etc...), un nitrite d'alkyle inférieur (par exemple le nitrite d'isopentyle, le nitrite de t-butyle, etc...) ou analogues.

  
Dans le cas où le sel d'acide nitreux est utilisé comme agent de nitrosation, la présente réaction est ordinairement réalisée en présent d'un acide tel qu'un acide minéral ou un acide organique
(par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide acétique, etc...).Dans le cas où un ester d'acide nitreux est utilisé,la présente réaction est de préférence réalisée en présence d'une base forte telle qu'un alkylate de métal alcalin ou analogues.

  
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acide acétique, le benzène, un alcool (par exemple l'éthanol, le méthanol, etc...) ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.

  

 <EMI ID=138.1> 


  
Les composés (XXIII) et (XXIX) peuvent être préparés en faisant réagir les composés (XXI) et (XXVIII) avec le composé (XXII),  respectivement.

  
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol,

  
 <EMI ID=139.1>  tétrahydrofurane, un mélange de ces produits ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée entre la température ambiante et la température de chauffage aux alentours du point d'ébullition du solvant.

  
Pour obtenir l'isomère syn du composé (XXIII) ou (XXIX), sélectivement, et avec un fort rendement, il est nécessaire d'utiliser l'isomère syn du composé de départ (XXI) ou (XXVIII) et la présente réaction est de préférence réalisée aux alentours de la neutralité, en présence d'une base comme mentionné précédemment.

  
Un exemple préférable de base peut être une base faible telle qu'un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de potassium, etc...), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc...), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc...) ou analogues.

  

 <EMI ID=140.1> 


  
 <EMI ID=141.1> 

  
peuvent être préparés en soumettant les composés (XXIII) , (XXV) , (XXI
(XXXIII) et (XXXV) à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical carboxy,respectivement.

  
Dans la présente réaction d'élimination, les procédés classiques u_ilisés dans la réaction d'élimination du groupe carboxy protégé, par exemple l'hydrolyse, etc..., peuvent être applicables. Quan le groupe de protection est un ester, il peut être éliminé par hydrolyse.

  
La présente hydrolyse est réalisée d'une manière semblable

  
 <EMI ID=142.1> 

  
mentionné en (G) précédemment.

  

 <EMI ID=143.1> 


  
Le composé (XXVIII) peut être préparé en halogénant le composé (XXVII).

  
L'agent d'halogénation à utiliser dans la présente réaction peut comprendre un agent d'halogénation classique utilisé dans l'halogénation du groupe dit méthylène activé, avec un halogène (par exemple le chlore, le brome, etc...), un halogénure de sulfuryle (par exemple le chlorure de sulfuryle, etc...), un hypôhalite (par exemple l'acide hypochloreux, l'acide hypobromeux, l'hypochlorite de sodium, etc...), une imide N-halogénée (par exemple la N-bromosuccinimide, la N-bromophtalimide, la N-chlorosuccinimide, etc...) et analogues.

  
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel qu'un acide organique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, etc...), le tétrachlorure de carbone ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante, en chauffant modérément ou fortement.

  

 <EMI ID=144.1> 


  
 <EMI ID=145.1>  composé (XXX), ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son

  
sel, avec un agent de protection du radical amino et le composé

  
(IIIh) peut être préparé en faisant réagir le composé (XXXIX),

  
ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, avec un agent

  
de protection du radical amino.

  
Un dérivé réactif convenable sur le groupe amino du composé (XXX) ou (XXXIX) et un sel convenable du composé (XXX) ou (XXXIX), peuvent comprendre les mêmes produits que ceux illustrés dans les explications du dérivé réactif sur le groupe amino du composé (II)

  
et du sel du composé (II), respectivement.

  
Un agent convenable de protection du radical amino peut comprendre un agent d'acylation qui peut renfermer un acide carboxylique aliphatique, aromatique et hétérocyclique, et l'acide sulfonique correspondant, l'ester d'acide haloformique, un ester d'acide isocyanique et l'acide carbamique, et le thioacide correspondant, et le dérivé réactif des acides indiqués ci-dessus.

  
Un dérivé réactif convenable des acides indiqués ci-dessus peut comprendre le même que celui illustré dans l'explication du procédé 3. L'exemple de groupe de protection (par exemple groupe acyle. 

  
à introduire dans le groupe amino dans le composé (XXX) ou (XXXIX) par l'agent de protection du radical amino indiqué ci-dessus (par exemple agent d'acylation) peut être le même groupe de protection
(par exemple groupe acyle) que celui illustré dans l'explication de la partie du groupe de protection (par exemple partie acyle) dans le terme "acylamino" .

  
La présente réaction de protection du groupe amino est réalisée de manière semblable à celle illustrée dans la réaction du composé (II) avec le composé (III) (Procédé 1) .

  

 <EMI ID=146.1> 


  
Le composé (XXXIII) peut être préparé en soumettant le composé (XXIIIb) à l'hydrolyse.

  
La présente hydrolyse est réalisée en présence de bisulfite de métal alcalin (par exemple bisulfite de sodium, etc...),

  
de trichlorure de titane, d'un acide minéral ou organique tel qu'un acide halogénhydrique (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, etc...), l'acide formique, l'acide nitreux ou analogues Un acide halogénhydrique est de préférence utilisé dans une combinai-

  
 <EMI ID=147.1> 

  
La présente réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, une solution aqueuse d'alcool (par exemple une solution aqueuse de méthanol, une solution aqueuse d'éthanol, etc...) un mélange eau-acide acétique ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.

  
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante, en chauffant doucement à fortement.

  
Dans la présente réaction, le groupe carboxy protégé peut être à l'occasion transformé en groupe carboxy libre. Ce cas est également compris dans le domaine de protection de la présente invention.

  
Dans les réactions mentionnées ci-dessus et/ou dans le post-traitement des réactions de la présente invention, les isomères tautomères mentionnés ci-dessus peuvent être à l'occasion transformés en autres isomères tautomères, et ce cas est également compris dans le domaine de protection de la présente invention.

  
Dans le cas où le composé recherché (I) est obtenu sous

  
 <EMI ID=148.1>  recherché (I) a un groupe amino libre, il peut être transformé en

  
 <EMI ID=149.1> 

  
par un procédé classique.

  
Le composé recherché (T) et son sel pharmaceutiquement acceptable selon la présente invention sont tous de nouveaux composes qui présentent une forte activité antibactérienne, inhibant la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes, comprenant des bactéries gram-positives et gram-négatives, et ils sont utiles comme agents antibactériens. Particulièrement, on doit noter que le composé recherché (I), c'est-à-dire l'isomère syn, a des activités antibactériennes bien supérieures à l'isomère anti correspondant du composé (I), et qu'en conséquence, le composé recherché
(I), c'est-à-dire l'isomère syn, est caractérisé par le fait qu'il a une très grande supériorité sur l'isomère anti correspondant du point de vue chaleur thérapeutique.

  
Afin de présenter l'utilité du composé recherché (I), en

  
ce qui concerne certains composés représentatifs de la présente invention, on présente les résultats expérimentaux sur l'activité antibactérienne in vitro, les résultats expérimentaux sur des expériences réalisées in vivo, c'est-à -dire l'essai de protection contre les infections expérimentales, et la toxicité aiguë dans ce qui va suivre. En outre, on présente également des données expérimentales comparatives sur les activités antibactériennes in vitro par rapport à l'isomère anti correspondant du composé recherché (I) à titre de référence dans ce qui va suivre.

  
Composés expérimentaux

  
 <EMI ID=150.1> 

  
(isomère anti)

  
(4) acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétamido]-3-(1,3,4thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)

  
 <EMI ID=151.1>   <EMI ID=152.1> 

  
céphalosporanique (isomère syn)

  
(9) acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol.-4-yl)acétamido]céphalosporanique (isomère anti)

  
 <EMI ID=153.1> 

  
mido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique
(isomère syn)

  
 <EMI ID=154.1> 

  
(isomère syn).

  
1. Activité antibactérienne in vitro

  
Procédé expérimental

  
L'activité antibactérienne in vitro a été déterminée par le procédé de dilution double sur plaque d'agar-agar comme décrit

  
ci-dessous. 

  
Le contenu d'une boucle d'une culture (réalisée toute la nuit) de chaque souche expérimentale dans du bouillon de sojatrypticase (18 cellules viables par ml) a été amené à se dévelo, en bande sur de l'agar-agar (HI-agar-agar) contenant ces concent:
tions graduelles d'antibiotiques, et la concentration d'inhibitic minima (CIM) a été exprimée en ug/ml après incubation à 37[deg.]C penc
20 heures. 

  

 <EMI ID=155.1> 


  

 <EMI ID=156.1> 
 

  
Comme on le voit clairement d'après les résultats expérimentaux indiqués ci-dessus, les composés recherchés (I) de la présente invention, c'est-à-dire l'isomère syn, ont des activités antibactériennes bien supérieures par comparaison avec les isomères anti correspondants. 

  
2. Effet de protection contre les infections expérimentales chez les

  
souris:

  
Procédé expérimental

  
Des souris mâles de souche dite ICR, âgées de 4 semaines, chacune pesant 20-23 g, ont été utilisées dans des groupes de huit
-souris. Les bactéries expérimentales ont été cultivées toute la nuit à 37[deg.]C sur de l'HI-agar-agar et mises en suspension dans une solution de mucine à 2,5-5 % pour obtenir la suspension correspondante à chaque cellule de défi. Les souris ont été soumises à une inoculation par voie intra-péritonéale avec 0,5 ml de la suspension. Une solution contenant chaque composé expérimental a été administrée par voie sous-cutanée aux souris suivant diverses doses une heure après le défi. Les valeurs de DE 50 ont été calculées d'après le nombre de souris ayant survécu pour chaque dose, après une semaine

  
d'observation. 

  

 <EMI ID=157.1> 


  

 <EMI ID=158.1> 
 

  

 <EMI ID=159.1> 
 

  
3. Toxicité aiguë chez les souris

  
Les souris de la même souche que dans le test de protection mentionné contre les infections expérimentales ont été utilisées par groupes de 10. Le composé expérimental (8) (2 g) a été administré par voie intraveineuse à ces souris. Toutes les souris ont survécu sans présenter de troubles après une semaine d'observation.

Pour l'administration thérapeutique, le composé recherché

  
(I) de la présente invention est utilisé sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques qui contiennent le composé, comme ingrédient actif, mélangé - avec des supports pharmaceutiquement acceptables tels que des excipients liquides ou solides, organiques ou minéraux, qui conviennent à l'administration orale, parentérale ou externe.

  
Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires, ou sous forme liquide telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions. Si cela est nécessaire, on peut inclure dans les préparations ci-dessus des substances auxiliaires, des agents de stabilisation, des agents de mouillage ou d'ému ls ionnenent, des tampons et d'autres additifs couramment utilisés.

  
Alors que la dosc des composes peut varier et également dépendre de l'âge, de l'état du malade, du genre de maladie, du genre

  
de composé (I) à appliquer etc...,une dose unique moyenne d'environ

  
50 mg, 100 mg, 250 mg et 500 mg du composé recherché (I) de la présente invention s'est révélée efficace pour traiter des maladies provoquées par des bactéries pathogènes.

  
En général, des quantités entre 1 mg et environ. 1.000 mg

  
ou même plus peuvent être administrées à un malade.

  
Les exemples suivants sont donnés dans le but d'illustrer

  
la présente invention.

EXEMPLE 1

  
Un mélange de diméthylformamide (2,81 g) et d'oxychlorure

  
de phosphore (5,36 g) a été chauffé à 40[deg.]C pendant 1 heure. Après refroidissement, du chlorure de méthylène (60 ml) y a été ajouté et retiré par distillation. Dans le résidu, on a ajouté de l'acétate d'éthyle sec (50 ml). Ensuite, on y a ajouté à 5[deg.]C de l'acide 2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétique (isomère syn) (6,83 g) avec agitation en refroidissant par de la glace. Le mélange résultant a été alors agité pendant 50 minutes à la même température.D'autre part, de l'acide  <EMI ID=160.1> 

  
que (11,5 g) et de la bis(triméthylsilyl)acétamide (28,4 g) ont été dissous dans de l'acétate d'éthyle sec (150 ml) et agités en refroidissant; à un certain moment, on y i ajouté la solution obtenue cidessus à -40[deg.]C. Après agitation pendant deux heures entre -30 et -20[deg.]C une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (100 ml) a été ajoutée à -20[deg.]C au mélange réactionnel. Le mélange a été agité pendant 5 minutes. Les précipités ont été séparés par filtration et la couche d'acétate d'éthyle dans le filtrat a été séparée. La couche aqueuse a été extraite deux fois avec de l'acétate d'ëthyle (50 ml). La couche d'acétate d'éthyle s'est séparée des filtrats et les extraits ont été combinés. La solution combinée d'acétate d'éthyle a

  
été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (50 ml). Dans la couche d'acétate d'éthyle, on a ajouté du charbon activé et le mélange a été agité pendant 5 minutes et filtré. De l'eau (100 ml) a été ajoutée au filtrat et le mélange résultant a été réglé à

  
un pH de 7 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec du chlorure de méthylène. Après que la couche aqueuse a été préparée,le chlorure de méthylène

  
a été retiré de la couche aqueuse en faisant barboter de l'azote gazeux en refroidissant par de la glace. Après filtration, la couche aqueuse a été réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, avec agitation et refroidissement par de la glace. Les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration,lavés à l'eau et séchés pour donner

  
 <EMI ID=161.1> 

  
(11,3 g) .

  

 <EMI ID=162.1> 


  
Il

  
EXEMPLE 2

  
 <EMI ID=163.1>  phosphore (2,95 g) a été chauffé pendant une heure à 40[deg.]C. Après refroidissement, le chlorure de méthylène (30 ml) a été ajouté et retiré par distillation. Dans le résidu, on a ajouté de l'acétate

  
 <EMI ID=164.1> 

  
acétique (isomère syn) (3,4 g) a été ajouté avec agitation et refroidissement par de la glace, et le mélange a été agité pendant trente minutes en refroidissant par de la glace. D'autre part,

  
 <EMI ID=165.1> 

  
(27,5 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (70 ml). Dans la solution,

  
à un moment, on a ajouté la solution obtenue ci-dessus à -30[deg.]C et

  
le mélange a été agité pendant une heure et demie entre -30 et -10[deg.]C. Une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium a été ajoutée

  
au mélange réactionnel à -20[deg.]C. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et la couche aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle. Deux couches d'acétate d'éthyle ont été combinées, lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et traitées avec du char-

  
 <EMI ID=166.1> 

  
tion aqueuse de bicarbonate ce sodium. La couche aqueuse a été séparée et de l'acétate d'éthyle y a été ajouté. Le mélange a été

  
 <EMI ID=167.1> 

  
aqueuse a été séparée. De l'acétate d'éthyle y a été ajouté et le mélange a été réglé à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % La couche d'acétate d'éthyle a été séparée et la couche aqueuse a encore été extraite de l'acétate d'éthyle. Les deux couches d'acétate d'éthyle ont été combinées, lavées avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séchées sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique. La poudre a été rassemblée par filtration et

  
 <EMI ID=168.1> 

  
acétamido]-3-carbamoyl-oxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (3,26 g) .

  

 <EMI ID=169.1> 
 

  

 <EMI ID=170.1> 


  
1

  
L'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétamido]-

  
 <EMI ID=171.1> 

  
a été mis en suspension dans de l'eau (15 ml) et dissous en ajoutant du bicarbonate de sodium (0,35 g) avec agitation à la température ambiante. La solution a été lyophilisée et séchée pour donner du 7-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère syn) (1,9 g).

  

 <EMI ID=173.1> 


  
EXEMPLE 3

  
 <EMI ID=174.1> 

  
Du chlorure de méthylène sec (15 ml) y a été ajouté et séparé par distillation sous pression réduite.Dans le résidu, on a ajouté de l'acétate d'éthyle sec (15 ml) et de l'acide 2-mêthoxyimino-2-(3chloro-4-hydroxyphényl)acétique (isomère syn) (0,53 g) y a été ajouté avec agitation à -20[deg.]C. Le mélange a été agité pendant une heure au-dessous de -10[deg.]C. D'autre part, un mélange d'acide 7-amino-3-

  
 <EMI ID=175.1> 

  
triméthylsilylacétamide (5 g) et d'acétate d'éthyle sec (25 ml) a été agité pendant une heure à la température ambiante. Dans cette solution, on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue ci-dessus

  
 <EMI ID=176.1> 

  
l'acétate d'éthyle (50 ml) ont été ajoutés au mélange réactionnel à -20[deg.]C et le mélange a été agité. La couche organique contenant de <EMI ID=177.1> 

  
syn) a été réglée à un pH de 7,0 en ajoutant de l'eau (50 ml) et du bicarbonate de sodium et le mélange a été agité pendant 2 heures

  
à la température ambiante. De l'acétate d'éthyle (50 ml) a été ajou-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
de l'acide chlorhydrique à 10 %. La couche aqueuse a été séparée, réglée à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extraite à l'acétate d'éthyle (50 ml). L'extrait a été lavé avec de l'eau et de la glace et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite.Le résidu a été totalement lavé avec de l'éther, rassemblé par filtration et séché pour

  
 <EMI ID=179.1> 

  
(0,3 g).

  

 <EMI ID=180.1> 

EXEMPLE 4

  
De l'acide 2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétique
(isomère syn) (1,1 g) et de l'acide 7-amino-3-trichloroacétylcar-

  
 <EMI ID=181.1> 

  
lique (isomère syn) (0,5 g). Ce composé est identifié avec le composé obtenu dans l'exemple 2 par spectre I.R. et R.M.N. 

  
EXEMPLE 5
(a) De l'acide 2-t-butoxycarbonylméthoxyimino-2-(3-chloro- <EMI ID=182.1> 

  
5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (1,5 g).

  
(b) La poudre obtenue dans l'exemple 5 (a), (1,5 g) a été ajoutée à un mélange d'anisol (1,5 ml) et d'acide trifluoroacétique
(6 ml), et le mélange résultant a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante.Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 8 en ajoutant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (50 ml), de l'acétate d'éthyle (50 ml) et du bicarbonate de sodium, en refroidissant par de la glace. La couche aqueuse a été séparée, réglée à un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et lavée avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). La couche aqueuse a été encore réglée à

  
 <EMI ID=183.1> 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
tion sous pression réduite et le résidu a été dissous dans un tampon d'acétate à pH 5,0 et soumis à une chromatographie sur colonne de l'alumine neutre dite Woelm (marque déposée fabriquée par la société dite ICN Company) en utilisant un tampon à l'acétate à pH de 5,0 comme solvant de développement. L'éluat a été réglé à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace. Les matières précipitées ont été rassemblées par filtration, la-

  
 <EMI ID=185.1> 

  
145 à 148[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=186.1> 
 

EXEMPLE 7

  
Les composés suivants ont été obtenus de manière semblât" à celle des exemples 1 et 2. 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
(isomère syn).

  

 <EMI ID=188.1> 


  

 <EMI ID=189.1> 


  
 <EMI ID=190.1> 

  
(isomère syn).

  

 <EMI ID=191.1> 


  

 <EMI ID=192.1> 


  
 <EMI ID=193.1> 

  
mido]-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=194.1> 
 

  

 <EMI ID=195.1> 


  
(4) Acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétamido]céphalosporanique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=196.1> 


  

 <EMI ID=197.1> 


  
 <EMI ID=198.1> 

  
(isomère syn).

  
Spectre I.R.(Nujol)

  
 <EMI ID=199.1> 
 <EMI ID=200.1> 
 .1 <EMI ID=201.1> 

  
(isomère syn).

  

 <EMI ID=202.1> 
 

  

 <EMI ID=203.1> 


  
 <EMI ID=204.1> 

  
xylique (isomère syn) p.f. 145 à 148[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=205.1> 


  
 <EMI ID=206.1> 

  
xylique (isomère syn) p.f. 143 à 145[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)
 <EMI ID=207.1> 
 
 <EMI ID=208.1> 
(9) Acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-nitro-4-hyàroxyphényl)

  
 <EMI ID=209.1> 

  
xylique (isomère syn), p.f. 149 à 152[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)
 <EMI ID=210.1> 
 .1 <EMI ID=211.1> 

  
Spectre I.R. (Nujol)
 <EMI ID=212.1> 
 
 <EMI ID=213.1> 
 <EMI ID=214.1> 

  
que (isomère syn), p.f. 149 à 152[deg.]C (décomposition) .

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=215.1> 


  
 <EMI ID=216.1> 

  

 <EMI ID=217.1> 


  
(13) Acide 7-[2-(3-hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(4-

  
 <EMI ID=218.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), poudre.

  
Spectre I.R. (Nujol)
 <EMI ID=219.1> 
 
 <EMI ID=220.1> 
 .1
(14) Acide 7-[2-(2-thiénylméthoxyimino)-2-(4-hydroxyphé-

  
 <EMI ID=221.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn), poudre.

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=222.1> 


  
 <EMI ID=223.1> 

  
xylique (isomère syn), poudre incolore, p.f. 153 à 156[deg.]C (décomposition) .

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=224.1> 

  
Spectre R.M.N. (d&#65533;-DMSO, 5)
 <EMI ID=225.1> 
  <EMI ID=226.1> 

  
(isomère syn), poudre p.f. 135 à 138[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol) 

  

 <EMI ID=227.1> 


  
 <EMI ID=228.1> 

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=229.1> 


  
(18) Acide 7-[2-éthoxyimino-2-(3-méthoxyphényl)acétamido]-

  
 <EMI ID=230.1> 

  
mère syn), poudre jaune pâle, p.f. 140 à 143[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol) 
 <EMI ID=231.1> 
 
 <EMI ID=232.1> 
 <EMI ID=233.1> 

  
carboxylique (isomère syn), poudre jaune pâle, p.f. 153 à 156[deg.]C
(décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
3250, 2600, 1780, 1720, 1670, 1645,

  
 <EMI ID=234.1> 

  
Spectre R.M.N. (d&#65533;-DMSO, 5 )

  

 <EMI ID=235.1> 


  
(20) Acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-acétoxyphényl)acétamido]-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=236.1> 
 <EMI ID=237.1> 
 
 <EMI ID=238.1> 
 <EMI ID=239.1> 

  
lique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol) 

  
 <EMI ID=240.1> 

  

 <EMI ID=241.1> 


  
(22) Acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-mésylaminophényl)acétami-

  
 <EMI ID=242.1> 

  
(isomère syn), p.f. 155[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=243.1> 

  

 <EMI ID=244.1> 


  
 <EMI ID=245.1> 
 <EMI ID=246.1> 
 
 <EMI ID=247.1> 
 <EMI ID=248.1> 

  
(isomère syn) .

  
Spectre I.R. (Nujol) 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1> 

  

 <EMI ID=251.1> 


  
 <EMI ID=252.1> 

  
(isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nuiol)
 <EMI ID=253.1> 
 <EMI ID=254.1> 
  <EMI ID=255.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn), p.f. 138 à 142[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
3300, 3400, 2600, 1780,

  
 <EMI ID=256.1> 

  

 <EMI ID=257.1> 


  
 <EMI ID=258.1> 

  
xylique (isomère syn), p.f. 88[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=259.1> 


  
 <EMI ID=260.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
1765 cm -<1>

  
 <EMI ID=261.1> 

  
 <EMI ID=262.1>  
 <EMI ID=263.1> 
 <EMI ID=264.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=265.1> 


  
EXEMPLE 8

  
 <EMI ID=266.1> 

  
de phosphore (1,6 g) a été chauffé pendant 30 minutes à 40[deg.]C. Du benzène y a été ajouté et le mélange a été concentré. Le résidu a

  
été mis en suspension dans l'acétate d'éthyle (20 ml) et on y a ajouté de l'acide 2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétique (isomère

  
syn) (1,95'g) entre -15 et -5[deg.]C, après quoi le mélange résultant

  
a été agité pendant 30 minutes à la même température. D'autre part, une solution de soude (0,9 g) dans l'eau (5 ml) a été ajoutée goutte

  
à goutte entre 0 et 5[deg.]C, pendant 25 minutes, à une suspension d'acide 7-aminocéphalosporanique (2,7 g) dans de l'eau (12,5 ml) et le mélange a été agité pendant 5 minutes, après quoi on y a ajouté de l'acétone (20 ml). Dans le mélange résultant contenant du 7-amino-3-hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium, on a ajouté goutte à goutte entre 0 et 5[deg.]C en 3 minutes,la solution d'acétate d'éthyle obtenue

  
 <EMI ID=267.1> 

  
de la triéthylamine. Après agitation pendant 30 minutes, les solvants organiques ont été chassés par distillation. La couche aqueuse a été lavée avec de l'acétate d'éthyle (20 ml), réglée à un pH de

  
2,0 avec de l'acide chlorhydrique et extraite à l'acétate d'éthyle
(60 ml) entre 0 et 3[deg.]C. La coucha aqueuse a encore été extraite avec de l'acétate d'éthyle (30 ml). Les extraits d'acétate d'éthyle combinés ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés. Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique

  
 <EMI ID=268.1> 

  
(isomère syn) (II) (2,64 g) .

  
Spectre I.R. de (I) (Nujol)

  
 <EMI ID=269.1> 

  

 <EMI ID=270.1> 


  

 <EMI ID=271.1> 


  
EXEMPLE 9

  
De l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétami-

  
 <EMI ID=272.1> 

  
(0,23 g) a été dissous dans de la pyridine (1 ml) avec agitation

  
et refroidissement par de la glace, et du chlorure d'acétyle (0,082 g y a été ajouté. Le mélange a été agité pendant 40 minutes en refroidissant par de la glace. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'eau et de la glace, acidifié avec de l'acide chlorhydrique

  
et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturéede chlorure de sodium et séché sur du sulfate

  
de magnésium. Après traitement avec du charbon activé, il a été filtré et le filtrat a été concentré. Le résidu a été pulvérisé avec de l'éther diisopropylique pour donner un mélange d'acide 7-[2-métho--

  
 <EMI ID=273.1> 

  

 <EMI ID=274.1> 

EXEMPLE 10

  
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 9.

  
(1) L'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-acétoxyphényl)acétami-

  
 <EMI ID=275.1> 

  
(isomère syn).

  

 <EMI ID=276.1> 
 

  

 <EMI ID=277.1> 


  
 <EMI ID=278.1> 

  
carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
3450, 3300, 3200, 1780, 1725, 1670, 1620,

  
 <EMI ID=279.1> 

  

 <EMI ID=280.1> 


  
 <EMI ID=281.1> 

  
lique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=282.1> 


  
EXEMPLE 11

  
 <EMI ID=283.1>  et le mélange a été chauffé à 40[deg.]C pendant 1 heure. De l'acétate d'éthyle (1,5 ml) y a été ajouté et, dans le mélange, à un certain

  
 <EMI ID=284.1> 

  
zol-4-yl)acétique (isomère syn) (0,3g) avec agitation et refroidissement par de la glace, après quoi le mélange résultant a été agité pendant 20 minutes à 0-5[deg.]C. D'autre part, de la bis(triméthylsilyl) acétamide (1,2 g) a été ajoutée à la suspension d'acide 7-amino

  
 <EMI ID=285.1> 

  
(0,53 g) dans de l'acétate d'éthyle (7 ml),et le mélange a été agité à la température ambiante. Dans cette solution, on a ajouté goutte à goutte la solution d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus à -20[deg.]C,

  
et le mélange a été agité pendant 2 heures entre -10 et -20[deg.]C. De l'eau (20 ml) a été ajoutée au mélange réactionnel en-dessous de
-25[deg.]C et de l'acétate d'éthyle (20 ml) y a été ajouté, après quoi le mélange a été agité. Une matière insoluble a été séparée par filtration et la couche d'acétate d'éthyle a été séparée. De l'eau (15 ml) a été ajoutée à la couche d'acétate d'éthyle et le mélange a été réglé à un pH de 7,5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de podium. La cnuche aqueuse a été séparée, lavée avec du chlorure de méthylène et le chlorure de méthylène dans la couche aqueuse a été retiré par barbotage d'azote gazeux. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 2,2 avec de l'acide chlorhydrique

  
à 10 % et les précipités ont été rassemblés par filtration et séchés

  
 <EMI ID=286.1> 

  
xylique (isomère syn) (0,28 g).

  
Spectre I.R. (Nujol)
 <EMI ID=287.1> 
 <EMI ID=288.1> 
 EXEMPLE 12

  
De l'oxychlorure de phosphore (0,89 g) et de la diméthyl-

  
 <EMI ID=289.1> 

  
la glace et puis chauffés pendant 30 minutes à 40[deg.]C. Du chlorure

  
de méthylène sec (20 ml) y a été ajouté et puis retiré par distillation. Dans le résidu, on a ajouté de l'acétate d'éthyle sec (10 ml) et puis de l'acide 2-méthoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoroacétami-

  
 <EMI ID=290.1> 

  
tion et refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 40 minutes à la même température pour donner une solution claire. D'autre part, de la triméthylsilylacétamide (6,36 g) a été ajoutée sous forme d'une suspension d'acide 7-aminocéphalosporanique
(1,65 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (25 ml) avec agitation à la température ambiante, après quoi le mélange a été agité pendant

  
1 heure pour donner une solution claire. Dans cette solution, on

  
a ajouté en une seule fois la solution d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus, tout en agitant entre -20 et -25[deg.]C, et le mélange résultant été agité pendant 2 heures à la même température. De l'eau

  
 <EMI ID=291.1> 

  
ture, et puis le mélange a été agité pendant 5 minutes à la température ambiante. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, et la couche aqueuse a été encore extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les couches d'acétate d'éthyle ont été combinées et de l'eau y a été ajoutée (50 ml). Le mélange a été réglé à un pH de 7,5 avec du bicarbonate de sodium, et la couche aqueuse a été séparée. De l'acétate d'éthyle (40 ml) a été ajouté à la couche aqueuse, et

  
 <EMI ID=292.1> 

  
à 10 %, avec agitation et refroidissement par de la glace. La couche d'acétate d'éthyle a été séparée, et la couche aqueuse a encore été extraite deux fois avec de l'acétate d'éthyle (30 ml). Les couches d'acétate d'éthyle ont été combinées, lavées avec une so-

  
 <EMI ID=293.1> 
 <EMI ID=294.1> 
 
 <EMI ID=295.1> 
 EXEMPLE 13

  
De l'oxychlorure de phosphore (2,0 g) a été ajouté en une

  
 <EMI ID=296.1> 

  
tate d'éthyle sec (20 ml). Après agitation pendant 20 minutes à 7-
10[deg.]C, on a ajouté de la bis(triméthylsilyl)acétamide (0,4 g) à la même température. Après agitation pendant 10 minutes à 7-10[deg.]C, on y a ajouté goutte à goutte de l'oxychlorure de phosphore (2,0 g) à la même température. Le mélange résultant a été agité pendant 10 minu-

  
 <EMI ID=297.1> 

  
part, de la triméthylsilylacétamide (7,35 g) a été ajoutée à une suspension d'acide 7-aminocéphalosporanique (2,45 g) dans de l'acétate d'éthyle sec (8 ml), après quoi le mélange a été agité à 40[deg.]C pour donner une solution claire. Dans cette solution, on a ajouté en une seule fois la solution d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus à <EMI ID=298.1>  et de l'eau (80 ml) y a été ajoutée. La couche aqueuse a été séparée, réglée à un pH de 4,5 avec du bicarbonate de sodium et soumise à une chromatographie sur colonne sur la résine dite Diaion HP-20
(marque déposée de la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) en utilisant une solution aqueuse à 25 % d'alcool isopropylique

  
 <EMI ID=299.1> 

  
que (isomère syn) (1,8 g), p.f. 227[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=300.1> 
 

  

 <EMI ID=301.1> 

EXEMPLE 14

  
De l'oxychlorure de phosphore (3,8 g) a été ajouté goutte à goutte, entre 5 et 8[deg.]C, à une suspension d'acide 2-méthoxyimino-

  
 <EMI ID=302.1> 

  
de l'acétate d'éthyle sec (40 ml). Après agitation pendant 30 minutes aux alentours de S[deg.]C, on y a ajouté de la bis(triméthylsilyl) acétamide (0,86 g) à la même température. Après agitation pendant
10 minutes à la mène température, on y a ajouté gcutte à goutte de l'oxychlorure de phosphore (3,8 g) à 5-8[deg.]C, après quoi le mélange

  
 <EMI ID=303.1> 

  
part, de l'acétate de sodium (3,3 g) a été ajouté à une solution d'acide 7-aminocéphalosporanique (2,7 g) dans une solution aqueuse
(20 ml) de bicarbonate de sodium (1,7 g), et puis de l'acétone

  
(20 ml) y a été ajoutée. Dans cette solution, on a ajouté goutte goutte la solution d'acétate d'éthyle obtenue ci-dessus avec agi-

  
 <EMI ID=304.1> 

  
ble a été séparée par filtration, et la couche aqueuse dans le filtrat a été séparée. La couche aqueuse a été concentrée sous pressior:
réduite pour retirer les solvants organiques, réglée à un pH de 4,5 avec du bicarbonate de sodium et soumise à une chromatographie sur colonne sur la résine dite Diaion DP-20 (marque déposée de la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) en utilisant une solution aqueuse à 25 % d'alcool isopropylique comme éluant. L'éluat

  
 <EMI ID=305.1>  1,3-thiazol-4-yl)acétamido]céphalosporanique (isomère syn) (2,8 g). Ce composé a été identifié avec le composé obtenu dans l'exemple 13 par spectre I.R. et R.M.N.

EXEMPLE 15

  
Les composés suivants ont été obtenus selon des procédés semblables à ceux des exemples 11 à 14.

  
 <EMI ID=306.1> 

  
yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=307.1> 


  
 <EMI ID=308.1> 

  
carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=309.1> 


  
 <EMI ID=310.1>  phem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=311.1> 

  

 <EMI ID=312.1> 


  
 <EMI ID=313.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=314.1> 

  

 <EMI ID=315.1> 


  
 <EMI ID=316.1> 

  
Spectre R.M.N. (d6-DMSO, 5 )

  
ppm 9,65 (1H, d, J=8Hz)
 <EMI ID=317.1> 
 
 <EMI ID=318.1> 
 <EMI ID=319.1> 

  
3-cephem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol) 

  
 <EMI ID=320.1> 

  

 <EMI ID=321.1> 


  
 <EMI ID=322.1> 

  
Spectre R.M.N. (d,-DMSO, 5)
 <EMI ID=323.1> 
 <EMI ID=324.1> 
 (8) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)

  
 <EMI ID=325.1> 

  
lylique (isomère syn) 

  

 <EMI ID=326.1> 


  
 <EMI ID=327.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=328.1> 


  
(10) l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-

  
 <EMI ID=329.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol) 
 <EMI ID=330.1> 
 
 <EMI ID=331.1> 
 <EMI ID=332.1> 

  
carboxylique (isomère syn), p.f. 145 à 147[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol) 

  

 <EMI ID=333.1> 


  
 <EMI ID=334.1> 

  
céphem-4-carboxylique (isomère syn) p.f. 171 à 173[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=335.1> 


  
 <EMI ID=336.1>   <EMI ID=337.1> 

  

 <EMI ID=338.1> 


  
 <EMI ID=339.1> 

  
4--carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=340.1> 


  
 <EMI ID=341.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)
 <EMI ID=342.1> 
 
 <EMI ID=343.1> 
 <EMI ID=344.1> 

  
p.f. 260 à 270[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=345.1> 

  

 <EMI ID=346.1> 


  
 <EMI ID=347.1> 

  
position) .

  

 <EMI ID=348.1> 


  
 <EMI ID=349.1> 

  
(isomère syn) p.f. 210 à 220[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=350.1> 
 

  

 <EMI ID=351.1> 


  
 <EMI ID=352.1> 

  
lique (isomère syn) p.f. 172 à 175[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
3300, 1770, 1665 cm -1

  
 <EMI ID=353.1> 

  

 <EMI ID=354.1> 


  
 <EMI ID=355.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn), p.f. 185[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=356.1> 

  
Spectre R.M.N. (d&#65533;-DMSO, 5)
 <EMI ID=357.1> 
 <EMI ID=358.1> 
  <EMI ID=359.1> 

  
carboxylique (isomère syn) p.f. 155 à 160[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=360.1> 


  
 <EMI ID=361.1> 

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=362.1> 

  

 <EMI ID=363.1> 


  
(23) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-

  
 <EMI ID=364.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=365.1> 
 <EMI ID=366.1> 
 
 <EMI ID=367.1> 
 <EMI ID=368.1> 

  
4-yl)-acétamido]céphalosporanique,(isomère syn)

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=369.1> 


  
 <EMI ID=370.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=371.1> 


  
 <EMI ID=372.1>  

  
(isomère syn) [ou bien ce composé peut être représenté par la 3-

  
 <EMI ID=373.1> 

  

 <EMI ID=374.1> 


  
 <EMI ID=375.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=376.1> 


  
q-

  
 <EMI ID=377.1> 

  
syn).

  

 <EMI ID=378.1> 
 

  

 <EMI ID=379.1> 


  
EXEMPLE 16

  
 <EMI ID=380.1> 

  
chauffée à 45[deg.]C pendant 6 heures. De l'eau (15 ml) et de l'acétate d'éthyle (30 ml) ont été ajoutés au mélange réactionnel et le mélange résultant a été réglé à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. La couche aqueusea été séparée,lavée à l'acétate d'éthy-

  
 <EMI ID=381.1> 

  
sur colonne sur le produit dit Amberlite XAD-2 (20 ml) (préparé

  
par la société dite Rohm & Haas Co.) en utilisant de l'éthanol à 10 % comme solvant de développement. L'ëluat contenant le composé recherché a été rassemblé et lyophilisé pour donner l'acide 7-[2-méthoxy-

  
 <EMI ID=382.1> 

  
5-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (0,12 g).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=383.1> 
 

EXEMPLE 17

  
De l'acide tri f luoroacétique (3 ml) a été ajouté, en refroidissant par de la glace, à de l'acide 7-[2-mêthoxyimino-2-(2-

  
 <EMI ID=384.1> 

  
1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)
(0,5 g), et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante. Dans le mélange, on a ajouté de l'éther, la poudre précipitée a été rassemblée par filtration et dissoute dans un mélange

  
 <EMI ID=385.1> 

  
pH de 12 à 13. La solution a été réglée à un pH de 4,6 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, lavée à l'acétate d'éthyle et au chlorure

  
de méthylène. L'excès de chlorure de méthylène dans la couche aqueuse a été complètement retiré par barbotage d'azote gazeux. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 2 avec agitation et refroidissement par de la glace pour précipiter une poudre. La poudre a été rassem-

  
 <EMI ID=386.1> 

  
2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)(0,128 g).

  

 <EMI ID=387.1> 

EXEMPLE 18

  
De l'acide trifluoroacétique (4 ml) et de l'anisol (2 ml) ont été ajoutés, en refroidisant par de la glace, à de l'acide 7-

  
 <EMI ID=388.1> 

  
xylique (isomère syn) (0,9 g), et le mélange a été agité pendant 40 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été posttraité d'une manière semblable à celle de l'exemple 17 pour donne  <EMI ID=389.1> 

  
syn) (0,425 g).

  

 <EMI ID=390.1> 


  
EXEMPLE 19

  
Du phosphate acide disodique (0,26 g) a été ajouté à une

  
 <EMI ID=391.1> 

  
l'eau (15 ml). Une solution.aqueuse saturée de phosphate acide disodique a été, en outre, ajoutée pour régler la valeur du pH du mélange à

  
6. Le mélange résultant a été agité pendant 23 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 4, en refroidissant par de la glace avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, lavé

  
à l'acétate d'éthyle et réglé à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %.Les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration, lavés à l'eau froide et séchés pour donner de l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acétamido]céphalosporanique (isomère syn) (0,18 g), p.f. 227[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=392.1> 


  

 <EMI ID=393.1> 
 

  
3,6 (2H, larges)

  
2,08 (3H, s)

  
EXEMPLE 20

  
 <EMI ID=394.1> 

  
dans une solution de trihydrate d'acétate de sodium (74,8 g) dans

  
de l'eau (230 ml), et la suspension a été agitée pendant 15 heures

  
à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et la.matière insoluble a été séparée par filtration. Le filtrat a été réglé à un pH de 2,5 et les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration et séchés

  
 <EMI ID=395.1> 

  
lique (isomère syn) (14 g), p.f. 172 à 175[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=396.1> 


  
EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=397.1> 

  
carboxylique (isomère syn) (3,5 g) a été mis en suspension dans une solution de trihydrate d'acétate de sodium (12,2 g) dans l'eau (30

  
ml). Le mélange a été agité pendant 15 heures à la température ambiante Le mélange réactionnel a été saturé de chlorure de sodium et réglé à un pH de 5,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, avec agitation et refroidissement par de la glace. La matière insoluble précipitée

  
a été préparée par filtration.Le filtrat a été réglé à un pH de 3,0 avec de l'acide chlorhydrique concentré et, en outre, réglé à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les précipités ont été rassemblés par filtration et séchés pour donner de l'acide 7-[2-mé-

  
 <EMI ID=398.1> 

  
(décomposition). ;

  

 <EMI ID=399.1> 

EXEMPLE 22

  
De l'acide chlorhydrique concentré (10,4 ml) a été ajouté avec agitation à la température ambiante, à une suspension d'acide

  
 <EMI ID=400.1> 

  
poranique (isomère syn) (48,35 g) dans du méthanol (725 ml). Après agitation pendant 3 heures à la température ambiante, le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 4,5 avec de l'ammoniaque et le

  
 <EMI ID=401.1> 

  
de l'eau (100 ml). Le mélange a été réglé à un pH de 6,5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, et une matière insoluble a été rassemblée par filtration pour donner de la 6-[2-méthoxyimino-2-

  
 <EMI ID=402.1> 

  
trat a été réglé à un pH de 4,5 avec de l'acide acétique, adsorbé par la résine dite Diaion HP-20 (marque déposée de la société dite Mitsubishi Chemical Industries Ltd.) (600 ml), lavé avec de l'eau (2 1)

  
et puis élue avec une solution aqueuse à 25 % d'alcool isopropylique. Les éluats contenant les composés recherchés ont été rassemblés et refroidis après addition d'alcool isopropylique (1/3 de volume des éluats) Les précipités ont été rassemblés par filtration,lavés à l'alcool iso-

  
 <EMI ID=403.1>   <EMI ID=404.1> 

  
La liqueur mère a été concentrée sous pression réduite jusqu'à ce

  
que les cristaux commencent à précipiter. Dans le résidu, on a ajouté de l'alcool isopropylique (2/3 du volume du résidu). Le mélange

  
a été refroidi et les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner le même composé recherché (5,8 g). Rendement total 16,2 g. Ce composé a été identifié comme étant identique au composé obtenu dans les exemples précédents par spectres I.R. et R.M.N.

  
EXEMPLE 23

  
 <EMI ID=405.1> 

  
yl)acétamido]-3-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (10,8 g) a été ajouté à du méthanol (200 ml),

  
et de l'oxychlorure de phosphore (7,2 g) y a été ajouté goutte à goutte te, avec agitation et refroidissement par de la glace à 2-9[deg.]C. Après agitation pendant 1 heure 1/2 à la même température, le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite sur un bain-marie à
25-28[deg.]C jusqu'à un volume de 100 ml. Dans le résidu, on a ajouté de l'éther (300 ml) avec agitation et refroidissement par de la glace. Les précipités ont été rassemblés par filtration et séchés pour donner

  
 <EMI ID=406.1> 

  
lique (isomère syn) (12,3 g). Cette poudre (12,3 g) a été mise en suspension dans l'eau (100 ml) et dissoute en réglant le pH de la suspension à 7,5 par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Dans la solution, on a ajouté de l'acétate d'éthyle (100 ml),

  
et le mélange a été réglé à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %.Les précipités ont été rassemblés par filtration,lavés avec de l'eau froide et séchés pour donner de l'acide 7-[2-méthoxyimi-

  
 <EMI ID=407.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn)(6,1 g). La couche aqueuse dans la liqueur mère a été séparée et agitée avec refroidissement après addition de chlorure de sodium. Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner le même composé recherché (3,8 g) Rendement total : 9,9 g. Ce composé a été identifié comme étant identique au composé obtenu dans les exemples précédents par spectres

  
I.R. et R.M.N.

  
EXEMPLE 24

  
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable

  
à celle des exemples 16 à 23. 

  
 <EMI ID=408.1> 

  
p.f. 260 à 270[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol) 

  

 <EMI ID=409.1> 


  
 <EMI ID=410.1> 

  
syn), p.f. 210 à 220[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=411.1> 


  
 <EMI ID=412.1> 

  
carboxylique (isomère syn) p.f. 185[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)
 <EMI ID=413.1> 
 
 <EMI ID=414.1> 
 <EMI ID=415.1> 

  
(4H)-dione (isomère syn), p.f. 210 à 215[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=416.1> 

  

 <EMI ID=417.1> 


  
 <EMI ID=418.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=419.1> 


  
EXEMPLE 25

  
 <EMI ID=420.1>   <EMI ID=421.1> 

  
dans une solution tamponnée phosphatée à pH 6,4 (50 ml) a été réglée à un pH de 6,4 avec du bicarbonate de sodium et agitée pendant 6

  
 <EMI ID=422.1> 

  
tate d'éthyle y a été ajouté. Le mélange a été réglé à un pH de 5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et lavé à l'acétate d'éthyle.

  
La couche aqueuse a été traitée avec du charbon activé et réglée

  
à un pH de 2,7 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % avec agitation et refroidissement par de la glace. Les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration, lavés à l'eau froide et séchés pour don-

  
 <EMI ID=423.1>  que (isomère syn) (0,7 g), p.f. 185[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=424.1> 

EXEMPLE 26

  
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 25.

  
 <EMI ID=425.1> 

  
xylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=426.1> 
 

  

 <EMI ID=427.1> 


  
 <EMI ID=428.1> 

  
thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=429.1> 


  
 <EMI ID=430.1> 

  
carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=431.1> 


  
(4) l'acide 7-[ 2-méthoxyimino- 2- (2-oxo-2 , 3-cihydro-

  
 <EMI ID=432.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn). 

  

 <EMI ID=433.1> 


  
 <EMI ID=434.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn).

  
SDectre I.R. (Nuiol)

  

 <EMI ID=435.1> 


  
 <EMI ID=436.1> 

  
xylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (NUjol)
 <EMI ID=437.1> 
 
 <EMI ID=438.1> 
 <EMI ID=439.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn). 

  
Spectre I.R. (Nuuol)

  

 <EMI ID=440.1> 


  
(8) l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-

  
 <EMI ID=441.1> 

  
carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=442.1> 


  
 <EMI ID=443.1>  

  

 <EMI ID=444.1> 


  
 <EMI ID=445.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn), p.f. 171 à 173[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=446.1> 


  
 <EMI ID=447.1> 

  
xylique (isomère syn), p.f. 172 à 175[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=448.1> 
 <EMI ID=449.1> 
 
 <EMI ID=450.1> 
 <EMI ID=451.1> 

  
céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=452.1> 

  
 <EMI ID=453.1> 

  

 <EMI ID=454.1> 


  
 <EMI ID=455.1> 

  

 <EMI ID=456.1> 


  
 <EMI ID=457.1>   <EMI ID=458.1> 

  
carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=459.1> 


  
q

  
 <EMI ID=460.1> 
(isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=461.1> 

  

 <EMI ID=462.1> 


  
 <EMI ID=463.1> 

  
3-céphem-4-carboxylique (isomère syn), poudre.

  
(17) l'acide 7-[2-carboxy-méthoxyimino-2-(3-chloro-4-hydro-

  
 <EMI ID=464.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn), p.f. 145 à 148[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)
 <EMI ID=465.1> 
 
 <EMI ID=466.1> 
(18) l'acide 7-[2-(1-t-butoxycarbonyléthoxyimino)-2-(3-chlo-

  
 <EMI ID=467.1> 

  
3-céphem--4-carboxylique (isomère syn), p.f. 147 à 151[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
3500, 3250, 2500 = 2600, 1780, 1730, 1660, 1630,

  
1600 cm -1

  
Spectre R.M.N. (d,-DMSO, 5)

  

 <EMI ID=468.1> 


  
 <EMI ID=469.1> 

  
mère syn).

  

 <EMI ID=470.1> 
 

  

 <EMI ID=471.1> 


  
 <EMI ID=472.1> 

  
(isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol) 

  
 <EMI ID=473.1> 

  
Spectre R.M.N. (d,-DMSO, 5)

  

 <EMI ID=474.1> 


  
 <EMI ID=475.1> 

  
dol-3-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  

 <EMI ID=476.1> 


  
 <EMI ID=477.1>   <EMI ID=478.1> 

  
Spectre R.M.N. (d&#65533;-DMSO, 5)

  

 <EMI ID=479.1> 


  
 <EMI ID=480.1> 

  
(isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=481.1> 

  
Spectre R.M.N. (d6-DMSO, 5 )

  

 <EMI ID=482.1> 


  
 <EMI ID=483.1> 

  
carboxylique (isomère syn), p.f. 145 à 148[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
3500, 3250, 2500-2600, 1780, 1720,

  
 <EMI ID=484.1> 
 <EMI ID=485.1> 
 
 <EMI ID=486.1> 
(26) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-chloro-4-méthoxyphé-

  
 <EMI ID=487.1> 

  
carboxylique (isomère syn)p.f. 143 à 145[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=488.1> 


  
(27) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)

  
 <EMI ID=489.1> 

  
xylique (isomère syn), p.f. 149 à 152[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
3400 - 3450, 3200, 2500 - 2600, 1780, .

  
 <EMI ID=490.1> 

  
 <EMI ID=491.1> 

  

 <EMI ID=492.1> 
 

  

 <EMI ID=493.1> 


  
 <EMI ID=494.1> 

  
lique (isomère syn), p.f. 163 à 165[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=495.1> 


  
(29) l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acéta-

  
 <EMI ID=496.1> 

  
que (isomère syn), p.f. 149 à 152[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=497.1> 


  
 <EMI ID=498.1>   <EMI ID=499.1> 

  
céphem-4-carboxylique (isomère syn), poudre.

  

 <EMI ID=500.1> 


  
 <EMI ID=501.1> 

  
carboxylique (isomère syn), poudre.

  

 <EMI ID=502.1> 


  
 <EMI ID=503.1> 

  
lique (isomère syn), poudre incolore, p.f. 153 à 156[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)
 <EMI ID=504.1> 
 
 <EMI ID=505.1> 
(33) l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(3-méthoxyphényl)acéta-

  
 <EMI ID=506.1> 

  
que (isomère syn), poudre, p.f. 135 à 138[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=507.1> 


  
(34) l'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétami-

  
 <EMI ID=508.1> 

  
(isomère syn), poudre jaune, p.f. 145 à 148[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=509.1> 
 

  
 <EMI ID=510.1> 

  
(isomère syn), poudre jaune pâle, p.f. 140 à 143[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=511.1> 


  
 <EMI ID=512.1> 

  
xylique (isomère syn), poudre jaune pâle, p.f. 153 à 156[deg.]C (décomposition) .

  

 <EMI ID=513.1> 


  
 <EMI ID=514.1>   <EMI ID=515.1> 

  
4-carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=516.1> 


  
 <EMI ID=517.1> 

  
(isomère syn), p.f. 155[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=518.1> 


  
(39) l'acide 7-[ 2-mëthoxyimino-2- (3-carbamoyloxyphényl)

  
 <EMI ID=519.1> 

  
xylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=520.1> 
 

  

 <EMI ID=521.1> 


  
 <EMI ID=522.1> 

  
(isomère syn).

  

 <EMI ID=523.1> 


  
 <EMI ID=524.1> 

  
(isomère syn).

  

 <EMI ID=525.1> 


  
 <EMI ID=526.1> 

  
carboxylique (isomère syn), p.f. 138 à 142[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=527.1> 
 

  

 <EMI ID=528.1> 


  
(43) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(4-diméthylaminophényl)acÉ

  
 <EMI ID=529.1> 

  
que (isomère syn), p.f. 88[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=530.1> 


  
(44) l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétami-

  
 <EMI ID=531.1> 

  
4-carboxylique,(isomère syn).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=532.1> 

  
 <EMI ID=533.1> 

  
ppm 9,67 (1H, d, J=9Hz)
 <EMI ID=534.1> 
 
 <EMI ID=535.1> 
 <EMI ID=536.1> 

  
céphem-4-carboxylique (isomère syn).

  

 <EMI ID=537.1> 


  
q..

  
EXEMPLE 27

  
 <EMI ID=538.1> 

  
thiazol-4-yl)acétamido]-3-hydroxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique
(isomère syn) (0,3 g) dans un mélange u'acétone (3 ml) et d'eau (1,5 ml) a été réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N et agitée pendant 4 heures à la température ambiante. Après que l'acétone

  
a été retirée par distillation, dans le résidu on a ajouté de l'eau

  
(1 ml). Le mélange a été réglé à un pH de 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et refroidi par de la glace pendant 1 heure. Les cristaux précipités ont été rassemblés par filtra-

  
 <EMI ID=539.1> 

  
p.f. 210 à 215[deg.]C (décomposition),
 <EMI ID=540.1> 
 
 <EMI ID=541.1> 
 EXEMPLE 28

  
Le composé suivant a été obtenu selon un procédé semblable

  
 <EMI ID=542.1> 

  

 <EMI ID=543.1> 


  
EXEMPLE 29

  
 <EMI ID=544.1> 

  
xylique (isomère syn) (1,0 g) a été dissous dans un mélange de diméthylformamide (6 ml) et d'acétone (30 ml). Du réactif de Jones (1,25 ml),qui a été préparé à partir de l'acide sulfurique concentré (0,28 ml), de trioxyde de chrome (0,33 g) et d'eau (0,9 ml),a été ajouté goutte à goutte en 2 minutes avec agitation et refroidissement entre 0 et 2[deg.]C. Après agitation pendant 20 minutes à la même température, le mélange réactionnel a été déversé dans de la glace et de l'eau
(50 ml). Après que l'acétone a été retirée par distillation, le résidu a été extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). Les extraits ont été lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchés sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été pulvérisé avec de l'éther

  
 <EMI ID=545.1>  

  

 <EMI ID=546.1> 

EXEMPLE 30

  
Les composés suivants ont été obtenus en conduisant la réaction d'élimination du groupe de protection du radical amino

  
sur le groupe carbamoyle, d'une manière semblable à celle de l'exemple 3.

  
 <EMI ID=547.1> 

  
syn), p.f. 210 à 220[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=548.1> 


  
la

  
 <EMI ID=549.1> 

  
re syn) .

  

 <EMI ID=550.1> 
 

  

 <EMI ID=551.1> 

EXEMPLE DE REFERENCE 1

  
Du pentachlorure de phosphore (3,3 g) a été ajouté, en refroidissant par de la glace, à une suspension d'acide 2-méthoxyimino-

  
 <EMI ID=552.1> 

  
rure de méthylène (30 ml) et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante.Le chlorure de méthylène a été retiré par dis tillation sous pression réduite et de l'acétone a été ajoutée au résidu pour donner une suspension. D'autre part, une suspension d'acide 7-

  
 <EMI ID=553.1> 

  
(2,2 g) dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (0,76 g dans 50 ml d'eau) a été agitée pendant 10 minutes,et de l'acétone

  
(50 ml) y a été ajoutée pour donner une solution. Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte la suspension obtenue ci-dessus contenant le chlorure d'acide, avec agitation et en refroidissant par de la glace, et en maintenant la solution à un pH de 7,5 à 8,5 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de sodium. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 3-5[deg.]C et à un pH de 8,0. De l'acétone a été retirée par distillation sous pression réduite et le résidu a été réglé à

  
un pH de 7,4 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et, en outre,réglé à un pH de 4,5 avec de l'acide chlorhydrique

  
à 10 %, avec agitation et refroidissement par de la glace. Les précipités ont été séparés par filtration et le filtrat a été saturé de chlorure de sodium, réglé à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et agité pendant 1 heure. Les précipités ont été rassemblés par filtration, lavés à l'eau et séchés pour donner de l'acide 7-[2-

  
 <EMI ID=554.1> 

  
syn et anti) (0,95 g).

  

 <EMI ID=555.1> 
 

  

 <EMI ID=556.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 2

  
Une suspension de pentachlorure de phosphore (1,7 g)

  
dans du chlorure de méthylène (20 ml) a été amenée à l'état de solution par agitation pendant 2 heures à la température ambiante. De l'aci-

  
 <EMI ID=557.1> 

  
(0,8 g) y a été ajouté en une seule fois à la température ambiante, et le mélange a été agité. Du chlorure de méthylène a été retiré par distillation sous pression réduite et le résidu a été dissous dans de l'acétone (20 ml). D'autre part, de l'acide 7-amino-3-carbamoyloxymé-

  
 <EMI ID=558.1> 

  
solution de bicarbonate de sodium (0,59 g) dans de l'eau (20 ml) et dis sous en ajoutant de l'acétone (10 ml). Dans cette solution,on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue ci-dessus contenant le chlorure d'acide,avec agitation et refroidissement par de la glace, et en maintenant la solution à un pH de 7,5 à 8,5 avec une solution aqueuse à 20 % de carbonate de sodium. Après agitation pendant 1 heure à

  
un pH de 8 en refroidissant par de la glace, une matière insoluble a été retirée par filtration. L'acétone a été retirée par distillation sous pression réduite à partir du filtrat et une matière insoluble a été retirée par filtration. Le filtrat a été réglé à un pH de 2,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. Les précipités ont été rassemblés par

  
 <EMI ID=559.1> 

  
carboxylique (mélange d'isomères syn et anti) (0,4 g). Le filtrat

  
a été saturé de chlorure de sodium et agité en refroidissant par de la glace, pour donner des précipités. Les précipités ont été rasser.-blés par filtration et séchés pour donner les mêmes composés recherchés (0,3 g). Rendement total : 0,7 g.

  

 <EMI ID=560.1> 


  
EXEMPLE DE REFERENCE 3

  
Un mélange de diméthylformamide (0,22 g) et d'oxychlorure de phosphore (0,46 g) a été chauffé pendant 1 heure à 40[deg.]C. Le mélange a été dissous dans du chlorure de méthylène sec (20 ml) et on y a ajouté de l'acide 2-méthoxyimino-2-(2-mésylimino-3-méthyl-

  
 <EMI ID=561.1> 

  
agitation et refroidissement par de la glace, après quoi le mélange résultant a été agité pendant 1 heure 1/2 en refroidissant par de

  
 <EMI ID=562.1> 

  
de méthylène sec (20 ml). Dans cette solution, on a ajouté à -30[deg.]C la solution de chlorure de méthylène obtenue ci-dessus, après quoi le mélange a été agité pendant 2 heures entre -5 et -20[deg.]C. Après enlèvement du chlorure de méthylène par distillation à basse température, de l'eau a été ajoutée au résidu et le mélange a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et de l'eau (50 ml) y a été ajoutée. Le mélange

  
 <EMI ID=563.1> 

  
bonate de sodium et la couche aqueuse a été séparée. La couche aqueuse

  
a été réglée à un pH de 1,5, saturée de chlorure de sodiuE. et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été pulvérisé par un mélange d'ester diisopropylique et d'éther. La poudre a

  
 <EMI ID=564.1> 

  
(isomère anti) (1,0 g). Cette poudre (1,0 g) a été mise en suspension dans l'eau (30 ml) et dissoute en réglant à un pH de 6 par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Après avoir retiré le solvant par barbotage d'azote gazeux, la solution aqueuse a été lyophi-

  
 <EMI ID=565.1> 

  
thiométhyl-3-céphem-4-carboxylate de sodium (isomère anti) (0,98 g).

  

 <EMI ID=566.1> 

EXEMPLE DE REFERENCE 4

  
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple de référence 3.

  
 <EMI ID=567.1> 

  
4-carboxylique (isomère anti)
 <EMI ID=568.1> 
 
 <EMI ID=569.1> 
 <EMI ID=570.1> 

  
carboxylique (isomère anti).

  

 <EMI ID=571.1> 


  
 <EMI ID=572.1> 

  
acétamido]-céphalosporanique (isomère anti)

  

 <EMI ID=573.1> 


  
 <EMI ID=574.1>  
 <EMI ID=575.1> 
 <EMI ID=576.1> 

  
mère anti).

  

 <EMI ID=577.1> 


  
q 

  
Préparation des composés de départ à utiliser pour les exemples et

  
les exemples de référence mentionnés précédemment.

  
Préparation 1

  
Un mélange de 3-chloro-4-hydroxyacétophénone (11,9 g),

  
de chlorure de benzyle (9,35 g), de carbonate de potassium (14,5 g)

  
et de diméthylformamide (60 ml) a été agité pendant 1 heure à 100[deg.]C. Le mélange réactionnel a été déversé dans l'eau (150 ml) et extrait

  
à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. Après enlèvement du solvant par distillation, le résidu (18 g) a été recristallisé dans l'êthanol (160 ml) pour donner la 3-chloro-4-benzyloxy-

  
 <EMI ID=578.1>  

  
Préparation 2

  
1) De la poudre de bioxyde de sélénium (12,6 g) a été ajoutée en 10 minutes à une solution de 3-chloro-4-benzyloxyacétophénone (19,7 g) dans de la pyridine sèche (100 ml) avec agitation

  
à 100[deg.]C, et le mélange a été agité pendant 3 heures à la même température. Du sélénium précipité a été retiré par filtration et le filtrat a été concentré. Le résidu a été dissous dans l'eau (150 ml)

  
et la solution a été lavée à l'éther. La solution aqueuse a été acidifiée en refroidissant avec de l'acide chlorhydrique concentré et extraite à l'éther. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse

  
de chlorure de sodium, séché sur du sulfate de magnésium et concentre pour donner -l'acide 2-(3-chloro-4-benzyloxyphényl)glyoxylique (15,9 g) p.f. 134 à 135[deg.]C.

  
 <EMI ID=579.1> 

  
p.f. 81 à 82[deg.]C. - 

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=580.1> 

  
66 à 68[deg.]C.

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=581.1> 

  
Préparation 3

  
1) Un mélange d'acide 2-(3-nitro-4-benzyloxyphényl)glyoxylique (30 g), d'acide chlorhydrique concentré (90 ml) et d'acide acétique (120 ml) a été agité pendant 3 heures à 100[deg.]C. Dans le mélange réactionnel, on a ajouté, en refroidissant, de l'eau et de la glace
(600 ml) et le mélange a été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de la glace et de l'eau, séché sur du sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans un-mélange de benzène : éther : éther de pétrole
(2 : 1 : 4). Les cristaux ont été rassemblés par filtration, lavés avec du benzène et séchés sous pression réduite pour donner de l'acide

  
 <EMI ID=582.1> 

  
2) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable

  
à celle de la préparation 3-1). 

  
 <EMI ID=583.1> 

  
p.f. 114 à 116[deg.]C.

  
Préparation 4

  
L'acide 2-(3-hydroxyphényl)glyoxylique (3,32 g) et une

  
 <EMI ID=584.1> 

  
reflux avec agitation pendant 25 minutes. Le mélange réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans une solu-

  
 <EMI ID=585.1> 

  
l'éther, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué et puis extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé, séché et traité avec du charbon activé. Le solvant a été retiré par distillation pour donner

  
 <EMI ID=586.1> 

  
syn et anti) (2,9 g).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=587.1> 

  
Préparation 5

  
1)(a)Un indicateur formé de phénolphtaléine (3 gouttes) a été ajouté à une solution de chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine
(5,5 g) dans du méthanol sec (60 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte, avec agitation à la température ambiante, une solu-

  
 <EMI ID=588.1> 

  
la couleur de la solution passe au rouge violet. Du chlorhydrate d'Ométhylhydroxylamine y a été ajouté par petites parties jusqu'à ce que la solution passe à une solution incolore. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante. Après précipitation, du chlorure de sodium a été séparé par filtration, de l'acide 2-(3-hydroxyphényl)glyoxylique (9,85 g) a été ajouté au filtrat et le mélange a été chauffé au reflux pendant 30 minutes. Après que le méthanol a été retiré par distillation à basse température, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium a été ajoutée au résidu. Le mélange a été réglé à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extrait à l'éther (300 ml). L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium. L'éther a été retiré par distillation à basse température pour donner

  
 <EMI ID=589.1> 

  
mères syn et anti).

  
(b) Cette matière a été dissoute dans l'éther (60 ni), et une solution de diazométhane dans l'éther y a été peu à peu ajoutée

  
 <EMI ID=590.1>  ge passe au jaune. De l'acide acétique y a été immédiatement ajouté, et le mélange a été lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aque'ise saturée de chlorure de sodium, et séché sur du sulfate de magnésium. L'éther a été retiré par distillation pour donner un résidu huileux (10,8 g). Le résidu huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice (165 g&#65533; en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9 : 1) comme solvant de développement. Tout d'abord, l'éluat contenant l'isomère syn a été élué et l'éluat a été rassemblé et concentré pour donner du 2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétate de méthyle huileux (isomère syn) (7,9 g). On a laissé l'huile reposer pour donner des cristaux, p.f. 39,5 à 40,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=591.1> 


  
Après que l'éluat contenant l'isomère syn a été élué, l'éluat contenant l'isomère anti a été élué. L'éluat a été rassemblé et concentré pour donner le 2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényi)acétate de méthyle (isomère anti) (1,5 g). Cette matière a été recristallisée dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole pour donner des cristaux, p.f. 96 à 98[deg.]C.

  

 <EMI ID=592.1> 


  
(c) Une solution aqueuse 2N de soude (40 ml) a été ajoutée, avec agitation à la température ambiante, à une suspension de 2-méthoxyimino-2 -(3-hydroxyphényl)acétate de méthyle (isomère syn) (7,55 g) dans l'eau (70 ml) et le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 6,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, soumis à un relargage et lavé à l'éther (60.ml). La couche aqueuse a été réglée à un pH de 1 avec  <EMI ID=593.1> 

  
d'éther et deux fois avec 60 ml d'éther. L'extrait a été lavé deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (60 ml) et séché sur du sulfate de magnésium. L'éther a été retiré par distillation pour donner une huile. Du benzène a été ajouté et retiré
(2 fois) pour donner des cristaux d'acide 2-méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétique (isomère syn) (6,44 g) p.f. 98 à 101[deg.]C (décomposition) .

  

 <EMI ID=594.1> 


  
Une solution aqueuse de soude 2N (8 ml) a été ajoutée, avec agitation à la température ambiante, à une solution de 2méthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétate de méthyle (isomère anti)
(1,56 g) dans du méthanol (30 ml). Après agitation pendant 3 heures

  
à la même température, du méthanol a été retiré par distillation. Dans le résidu, on a ajouté de l'eau et le mélange a été lavé à l'éther. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 1 avec de l'acide chlorhy-

  
 <EMI ID=595.1> 

  
que (isomère anti) (1,07 g). Les cristaux ont été recristallisés dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther pour donner des cristaux
(0,7 g), p.f. 99 à 10l[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=596.1> 


  
 <EMI ID=597.1> 

  
(3,7 g) dans du méthanol sec (45 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte, avec agitation à la température ambiante, une solutior

  
 <EMI ID=598.1> 

  
couleur de la solution passe au rouge violet. Du chlorhydrate d'Ométhylhydroxylamine y a été ajouté par petites parties jusqu'à ce que la solution passe à une solution incolore. Le mélange a été

  
 <EMI ID=599.1> 

  
tion, le chlorure de sodium a été retiré par filtration, de l'acide 2-(4-hydroxyphênyl)glyoxylique (6,56 g) a été ajouté au filtrat et le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. 

  
Après que le méthanol a été retiré par distillation à basse température, on a ajouté au résidu une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le mélange a été réglé à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, soumis à un relargage et extrait à l'éther. L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium. L'éther a été retiré par distillation à basse température pour donner de l'acide 2-méthoxyimino-2-(4-hydroxyphényl)acétique (isomère syn).

  
b) Cette matière a été dissoute dans l'éther (50 ml) et une solution de diazométhane dans l'éther y a été peu à peu ajoutée en refroidissant par de la glace, jusqu'à ce que la couleur du mélange passe au jaune. De l'acide acétique a été immédiatement ajouté et le mélange a été lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate-de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium,et séché sur du sulfate de magnésium. L'éther a été retiré par distillation pour donner un résidu huileux (8 g).

   Le résidu huileux a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice, en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9 : 1) comme solvant de développement, pour donner du 2-méthoxyimino-2-(4-hydroxyphényl) acétate de méthyle (isomère syn) (6, 39 g) .
 <EMI ID=600.1> 
(c) Une solution aqueuse 2N de soude (11 ml) a été ajoutée., avec agitation à la température ambiante, à une solution de 2-mé- <EMI ID=601.1> 

  
(2,1 g) dans du méthanol (30 ml), et le mélange a été agité pendant
18 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été

  
 <EMI ID=602.1> 

  
nol a été retiré. Dans le résidu, on a ajouté de l'eau et le mélange

  
a été lavé à l'éther. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 1

  
avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, soumise au relargage et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle a été retiré par distillation pour fournir des cris- <EMI ID=603.1> 

  
(1,5 g). 

  

 <EMI ID=604.1> 


  
3)(a) Un indicateur formé de phénolphtaléine (2 gouttes) .

  
 <EMI ID=605.1> 

  
(2,74 g) dans du méthanol sec (30 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte, tout en agitant à la température ambiante,une solu-

  
 <EMI ID=606.1> 

  
de la solution passe au rouge violet. Du chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine y a été ajouté par petites parties jusqu'à ce que la solution passe à une solution incolore. Le mélange a été agité pendant une heure à la température ambiante. Après précipitation,du chlorure de sodium

  
a été retiré par filtration, de l'acide 2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)glyc xylique (6,75 g) a été ajouté au filtrat,et le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Après que le méthanol a été retiré par distillation à 35[deg.]C, une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium a été ajoutée au résidu. Le mélange a été réglé à un

  
pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extrait à l'éther. L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium. L'éther a été retiré par distillation à 35[deg.]C sous pression réduite pour donner des cristaux jaunes d'acide 2-méthoxyimino-2-(3-nitro-4-hydroxyphényl)acéti-que (mélange d'isomères syn et anti) (7 g) .

  
(b) Cette matière a été dissoute dans un mélange de tétrahydrofurane (15 ml) et d'éther (100 ml), et une solution de diazométhane dans l'éther y a été ajoutée peu à peu à la température ambiante jusqu'à ce que la couleur du mélange passe au jaune. De l'acide acétique y a été immédiatement ajouté et le mélange a été concentré à sec à 35[deg.]C sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans un. solvant mélangé se composant d'acétate d'éthyle et de benzène (1 : 9),. et soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice,

  
en utilisant le même solvant mélangé comme solvant de développement.. L'éluat contenant l'isomère syn a été rassemblé et concentré pour don-

  
 <EMI ID=607.1> 

  
 <EMI ID=608.1> 

  

 <EMI ID=609.1> 
 

  

 <EMI ID=610.1> 


  
(c) Une solution aqueuse 2N de soude (14 ml) a été ajoutée,avec agitation à la température ambiante,! une solution de 2méthoxyimino-2(3-nitro-4-hydroxyphényl)acétate de méthyle (isomère syn) (3,5 g) dans duméthanol (70 ml), et le mélange a été agité pendant 60 heures à la température ambiante..Le mélange réactionnel a été concentré à sec à 40[deg.]C sous pression réduite et le résidu a été dissous dans l'eau. La solution a été lavée à l'acétate d'éthyle, réglée à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidis sant par de la glace et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été extrait en retour avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium.

   L'extrait aqueux a été réglé à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, en refroidissant par de la glace, et extrait à l'acétate d'éthyle.L'extrait a été lavé avec de la glace et de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été concentré à sec à 40[deg.]C sous pression réduite pour donner des cristaux

  
 <EMI ID=611.1> 

  
re syn) (3,2 g), p.f. 142 à 143[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=612.1> 


  
4) (a) De l'acide 2-(3-chloro-4-hydroxyphényl)glyoxylique

  
 <EMI ID=613.1> 

  
mis à réagir d'une manière semblable à celle de la préparation 5-3) (a) pour donner une huile d'acide 2-méthoxyimino--2-(3-chloro-4hydroxyphényl)acétique (mélange d'isomères syn et anti) (7 g).

  
 <EMI ID=614.1>  phényl)acétique (mélange d'isomères syn et anti) (7 g) et du.diazo-méthane (1,5 g) ont été mis à réagir..et_le produit a été purifié par chromatographie sur colonne, d'une manière semblable à celle de la

  
 <EMI ID=615.1> 

  

 <EMI ID=616.1> 


  
(c) Du 2-méthoxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétate de méthyle (isomère.syn) (2,6 g) et une solution aqueuse 2N de soude (10,6 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de la préparation5-3)(c) pour donner de l'acide 2-méthoxyimino-2-(3-chloro- <EMI ID=617.1> 

  
(décomposition) .

  

 <EMI ID=618.1> 


  
(5) De l'acide 2-(3-hydroxyphényl)glyoxylique (2,0 g) et du chlorhydrate d'O-allylhydroxylamine (1,7 g) ont été mis à réagir d'une manière semblable à celle de la préparation 5-2)(a) pour donner une huile d'acide 2-allyloxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétique
(isomère syn) (2,7 g).

  

 <EMI ID=619.1> 


  
(6)De l'acide 2-(3-chloro-4-hydroxyphényl)glyoxylique

  
(2 g) et du chlorhydrate d'O-allylhydroxylamine (1,1 g) ont été

  
mis à réagir d'une manière semblable à celle de la préparation 5-2)(a) pour donner une huile d'acide 2-allyloxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphë-
 <EMI ID=620.1> 
 <EMI ID=621.1> 

  
lique (2,0 g, d'O-t-butoxycarbonylméthylhydroxylamine (1,62 g) et de méthanol (20 ml) a été réglé à un pH de 5 à 6 en ajoutant une

  
 <EMI ID=622.1> 

  
heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été concentré à sec sous pression réduite et le résidu a été dissous dans

  
 <EMI ID=623.1> 

  
tion aqueuse a été lavae avec de .l'éther, réglée à un pH de 2,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % en refroidissant par de la glace et extrait à l'éther. L'extrait a été lavé à l'eau et séché sur du suif te de magnésium. La solution a été concentrée à sec sous pression ré-

  
 <EMI ID=624.1> 

  
no-2-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétique (isomère syn) (2,6 g), p.f.
116 à 118[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=625.1> 


  
8)(a) Du carbonate de potassium (49,7 g) et du sulfate de diméthyle.(45,4 g) ont été ajoutés à une solution d'acide 2hydroxyimino-2-&#65533;3-hydroxyphényl)acétique (mélange d'isomères syn et anti) (18,1 g) dans de l'acétone sèche (250 ml), et le mélange a  <EMI ID=626.1> 

  
Après que l'acétone a été retirée par distillation, le résidu a

  
été dissous dans l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait

  
a été lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation pour donner une huile (24 g). L'huile a été soumise à une chromatogra-

  
 <EMI ID=627.1> 

  
vant de développement. D'abord, l'éluat contenant l'isomère syn a été élué et l'éluat a été rassemblé et concentré pour donner une huile de 2-méthoxyimino-2-(3-méthoxyphényl)acétate de méthyle (isomère syn)
(9,2 g) .

  

 <EMI ID=628.1> 


  
Après que l'éluat contenant l'isomère syn a été élue, l'éluat contenant l'isomère anti a été élue. L'éluat a été rassemblé et concentré pour donner du 2-méthoxyimino-2- (3-méthoxyphênyl) acétate de méthyle (isomère anti) (3,9 g), p.f. 66 à 68[deg.]C. Cette substance a été recristallisée dans l'éther de pétrole pour donner des prismes, p.f. 65 à 65,5[deg.]C.

  

 <EMI ID=629.1> 


  
 <EMI ID=630.1>  méthyle (isomère syn) (1,6 g) et une solution aqueuse 2N de soude

  
(4 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de la préparation 5-3)(c) pour donner une huile d'acide 2-mêthoxyimino-2-(3méthoxyphényl) acétique (isomère syn) (1,23 g) .

  

 <EMI ID=631.1> 
 

  
 <EMI ID=632.1> 

  
(isomère anti) (1,6 g) et une solution aqueuse 2N de soude (4 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de la préparation 5-3)(c) pour donner des prismes incolores d'acide 2-méthoxyimino2-(3-méthoxyphényl)acétique (isomère anti) (1,3 g), p.f. 97 à 98[deg.]C.

  

 <EMI ID=633.1> 


  
9)(a) Une solution de diazométhane dans l'éther a été

  
 <EMI ID=634.1> 

  
2-(3-chloro-4-hydroxyphényl)acétique (isomère syn) (7 g) dans de l'éther sec (50 ml), jusqu'à ce que la couleur du mélange passe au jaune. De l'acide acétique a été immédiatement ajouté et le mélange réactionnel a été concentré à sec à 35[deg.]C sous pression réduite. Le résidu

  
a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice
(120 g), en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle

  
(9 : 1) comme solvant de développement. Le premier éluat a été rassem-

  
 <EMI ID=635.1> 

  
re syn) (3,1 g) .

  

 <EMI ID=636.1> 


  
 <EMI ID=637.1>  te de méthyle (isomère syn) (2,7 g) et une solution aqueuse 2N de soude (10,6 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de la

  
 <EMI ID=638.1> 

  
135[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=639.1> 
 

  

 <EMI ID=640.1> 


  
10(a) Une solution de bromure de 2-bromopropionyle (25

  
g) dans du chloroforme sec (50 ml) a été ajoutée goutte à goutte avec agitation et refroidissement par de la glace à une solution de N,N-diméthylaniline (24 g) dans du t-butanol (11 g),et le mélange a été chauf fé au reflux pendant- 2 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été déversé dans de l'acide sulfurique 6N (150 ml) et extrait à l'éther. De son côté, l'extrait a été lavé avec de l'acide sulfurique 6N , de l'eau,une solution aqueuse à 10 % de carbonate de potassium et de l'eau et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation pour donner une huile de 2-bromopropionate de t butyle (21 g).

  
(b) Cette huile (21 g) a été ajoutée, avec agitation à la température ambiante, un mélange de N-hydroxyphtalimide (16,3 g), <EMI ID=641.1> 

  
foxyde (20 ml), et le mélange résultant été agité pendant 4 heures à

  
la température ambiante. Le mélange réactionnel a été déversé dans l'eau (800 ml) et les matières précipitées ont été rassemblées par filtration, lavées à l'eau et séchées pour donner du 2-phtalimidoxypropionate de t-butyle (22,7 g).

  
(c) Ce composé (22,7 g) a été dissous dans du chlorure de méthylène (200 ml). Une solution d'hydrate d'hydrazine à 10 % (9

  
ml) dans du méthanol (20 ml) y a été ajoutée et le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Les matières précipitées ont été dissoutes en ajoutant une solution d'ammoniaque 5N et la couche aqueuse a été extraite au chlorure de méthylène. Deux couches de chlorure de méthylène ont été combinées et séchées sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation souspression réduite

  
 <EMI ID=642.1> 

  
g). 

  

 <EMI ID=643.1> 


  
 <EMI ID=644.1>  <EMI ID=645.1>  5-7), pour donner de l'acide 2-(1-t-butoxycarbonyléthoxyimino)-2-

  
 <EMI ID=646.1> 

  
à 151[deg.]C.

  

 <EMI ID=647.1> 


  
11) Un indicateur formé de phénolphtaléine (3 gouttes) a été ajouté à une solution de chlorhydrate d'O-méthylhydroxylamine (8,8 g) dans du méthanol sec (60 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte, avec agitation à la température ambiante,

  
 <EMI ID=648.1> 

  
parties jusqu'à ce que la solution passe à une solution incolore.

  
La valeur de pH de la solution était 8,0 à 8,5. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante. Après précipitation, le chlorure de sodium a été séparé par filtration de l'acide 2-(3-hydroxyphényl)glyoxylique (16,6 g) a été ajouté au filtrat, et le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Après que le méthanol a été retiré par distillation à basse température, de l'eau a téé ajoutée au résidu. Le mélange a été réglé à un pH de 7 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, lavé à l'éther, réglé à un pH de 1 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, soumis au relargage et extrait à l'éther. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium.

   L'éther a été retiré par distillation, et l'opération dans laquelle du benzène a été ajouté au résidu et retiré par distillation a été répétée deux fois pour donner des cristaux d'acide 2-méthoxyimino-2- (3-hydroxyphényl) acétique (isomère syn) (14,8-g), Ce composé a été identifié comme étant identique au composé obtenu dans la préparation 5-1(c) par spectre I.R.

  
12) Une solution d'acide 2-(3-méthoxyphényl)glyoxylique
(1,8 g) dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium a été réglée à un pH de 7,0, D'autre part,une solution de chlorhydrate

  
 <EMI ID=649.1> 

  
à 10 % et agitées toute la nuit, à la température ambiante. Le mélar. ge réactionnel a été réglé à un pH de 7,5 avec du bicarbonate de sodium et lavé à l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 1,0 àvec de l'acide chlorhydrique concentré en refroidissant par de la glace et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et de la glace et séché sur du sulfate

  
de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous pressionréduite pour donner une huile d'acide 2-éthoxyimino-2-(3-méthoxyphényl)acétique (isomère syn) (2,2 g).

  
Spectre I.R. (Film)

  
 <EMI ID=650.1> 

  
13) Les composés suivants.ont été obtenus d'une manière semblable à celle des préparations 5-5) à 5-7) et 5-10) à 5-12).

  
(1) l'acide 2-éthoxyimino-2-(3-chloro-4-hydroxyphényl)

  
 <EMI ID=651.1> 

  

 <EMI ID=652.1> 


  
(2) l'acide 2-éthoxyimino-2-(3-hydroxyphényl)acétique
(isomère syn) huile 

  

 <EMI ID=653.1> 


  
(3) l'acide 2-(3-hydroxy-4-bromobenzyloxyimino)-2-(4-

  
 <EMI ID=654.1> 

  

 <EMI ID=655.1> 


  
 <EMI ID=656.1> 

  
acétique (isomère syn), poudre, 
 <EMI ID=657.1> 
  <EMI ID=658.1> 

  
(isomère syn) , huile

  

 <EMI ID=659.1> 


  
 <EMI ID=660.1> 

  
acétique (isomère syn), huile jaune pâle.

  

 <EMI ID=661.1> 


  
(7)L'acide 2-phénylthiométhoxyimino-(2-(3-hydroxyphényl) acétique (isomère syn), huile.

  

 <EMI ID=662.1> 


  
(8) L'acide 2-méthoxyimino-2-(3-mésylaminophényl)acétique (isomère syn), p.f. 128[deg.]C (décomposition).

  

 <EMI ID=663.1> 


  
(9) L'acide 2-(3-phénylallylôxyimino)-2-(3-hydroxyphényl) acétique (isomère syn), p.f. 115 à 116[deg.]C 

  

 <EMI ID=664.1> 


  
 <EMI ID=665.1>  
 <EMI ID=666.1> 
 tation et refroidissement par de la glace, à une solution d'acide

  
 <EMI ID=667.1> 

  
dans de la pyridine (20 ml), et le mélange a été agité pendant 50 minu tes à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été déversé dans de la glace et de l'eau, réglé à un pH de 2,1 et extrait trois fois à l'éther. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été totalement retiré sous pression réduite pour donner

  
de l'acide2-méthoxyimino-2-(3-acétoxyphényl)acétique (isomère syn)
(6,1 g) .

  

 <EMI ID=668.1> 


  
15) De l'.isocyanate de trichloroacétyle (70 ml) a été ajouté goutte à goutte en 6 minutes, à la température ambiante,

  
 <EMI ID=669.1> 

  
(isomère syn) (40 g) dans du dioxane sec (200 ml), et le mélange résultant a été agité pendant 5 heures à la température ambiante.

  
Du dioxane a été retiré par distillation et, dans le résidu, on a  ajouté de l'acétate d'éthyle (200 ml) et,par petites parties,de

  
l'eau (-200 ml) en refroidissant par de la glace. Le mélange conte-  nant du 2-méthoxyimino-2-(3-trichloroacétylcarbamoyloxyphényl)acé-  tate de trichloroacétylcarbamoyle a été agité pendant 5 heures à la  température ambiante, en maintenant la valeur de pH du mélange à 6,0-  6,4 en ajoutant une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. Le  mélange résultant a été lavé deux fois avec de l'acétate d'éthyle.  La couche aqueuse a été réglée à un pH de 2 avec de l'acide chlorhy-  drique à 10 % et extraite trois fois à l'acétate d'éthyle. Les ex-  traits combinés d'acétate d'éthyle ont été lavés deux fois avec une  solution aqueuse de chlorure de sodium et séchés sur.du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation et les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration pour donner des cristaux

  
 <EMI ID=670.1> 

  
mère syn) (15 g), p.f. 163[deg.]C (décomposition). Le même composé (5,4 g) a été obtenu à partir de la liqueur mère.

  

 <EMI ID=671.1> 


  
Préparation 6

  
1) Une solution de nitrite de sodium (12,4 g) dans l'eau
(150 ml) a été ajoutée goutte à goutte, avec agitation à 5-7[deg.]C, 5 "ne solution de 4-bromoacétoacétate d'éthyle (30 g) , dans de l'acide acétique (200 ml),et le mélange a été agité pendant 2 heures à 10[deg.]C. De l'eau (200 ml) a été ajoutée au mélange réactionnel et le mélange résultant a été extrait à l'éther (500 ml). L'extrait a été lavé deux fois avec de l'eau (200 ml) et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium (200 ml), et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite pour donner des cristaux marrons jaunâtres de 2-hydrpxyimino-4-bromoacétoacétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (32,6 g).

  

 <EMI ID=672.1> 


  
2)Du carbonate de potassium pulvérisé (160 g) a été ajouté à ---ne solution de 2-hydroxyiminoacétoacétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (152 g) dans l'acétone (500 ml). Du sulfate de dimêthyle (130 g) y a été ajouté goutte à goutte avec agitation, en 1 heure à 45-50[deg.]C, et le mélange a été agité pendant 2 heures. Une matière insoluble a été retirée par filtration et le.filtrat a été concentré .sous pression réduite.La matière filtrée insoluble a été dissoute dans l'eau (500ml) et cette solution a été ajoutée au résidu. Le mélange a été extrait deux fois avec de l'acétate d'éthyle (300 ml). 

  
 <EMI ID=673.1> 

  
solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (200 ml), et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite et le résidu a été distillé sous pression réduite pour donner une huile incolore de 2-méthoxyiminoacétoacétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (145,3 g), p.f. 55 à 64[deg.]C/ 0,5 mm Hg.

  

 <EMI ID=674.1> 


  
40 minutes au reflux, à une solution de 2-méthoxyiminoacétoacétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (100 g) dans un mélange de tétrachlorure de carbone (300 ml) et d'acide acétique (300 ml), Le mélange a été agité à 70-oO[deg.]C jusqu'à ce que le dégagement d'acide bromhydrique cesse. Le mélange réactionnel a été lavé deux fois avec de l'eau (300 ml), une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur du sulfate de magnésium. La solution a été traitée avec du charbon activé
(2 g) et concentrée sous pression réduite pour donner du 2-méthoxyiminc 4-bromoacétoacétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (120,8 g)

  

 <EMI ID=675.1> 


  
dioxane (250 ml) et d'eau (5 ml) a été agité pendant 15 minutes à

  
 <EMI ID=676.1> 

  
thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (26,4 g) y a été ajouté avec agitation

  
à la même température. Après agitation pendant 1 heure, le mélange réac tionnel a été décanté avec chauffage et refroidi pour précipiter les cristaux jaunes. Les cristaux ont été rassemblés par filtration, lavés avec du dioxane et de l'éther,et séchés pour donner

  
 <EMI ID=677.1> 

  

 <EMI ID=678.1> 


  
5) Du 2-(2-mésylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylate d'éthyle (13,9g) a été ajouté,avec agitation à la température ambiante,

  
à une solution de soude (5,0 g) dans l'eau (150 ml). Le mélange a

  
été agité pendant 1 heure à la température ambiante, réglé à un pH

  
de 7 avec de l'acide chlorhydrique concentré et lavé avec de l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 0,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré pour précipiter les cristaux jaune= Les cristaux ont été rassemblés par-filtration, lavés à l'eau et séché:
pour fournir de l'acide 2-(2-mésylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylique
(10,16 g).

  

 <EMI ID=679.1> 


  
 <EMI ID=680.1> 

  
te d'éthyle (14 g) dans un mélange de pyridine (40 g) et de chlorure de méthylène (300 ml), on a ajouté peu à peu une solution de chloroformiate de t-pentyle (70 ml) dans l'éther diéthylique contenant 0,35 mole de chloroformiate de t-pentyle en 10 minutes, à -20[deg.]C

  
avec agitation, et le mélange a été agité pendant 2 heures à la même température et encore-agité pendant une demi-heure à O[deg.]C. Après la réaction,le mélange réactionnel a été déversé dans l'eau (200 ml)

  
et puis la couche organique a été séparée. La couche organique a

  
été lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de l'eau,tour à tour, et puis séchée, sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation à partir de la couche organique pour donner une huile marron foncé de 2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl) acétate d'éthyle (12 g).

  
 <EMI ID=681.1> 

  
ppm 3,75 (2H, s)

  
6,75 (1H, s)  <EMI ID=682.1> 

  
tate d'éthyle (0,3 g) et du bioxyde de sélénium (0,11 g) ont été traités d'une manière semblable à celle de la préparation 6-4) pour donner une huile marron de 2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-l,3-thiazol4-yl)glyoxylate d'éthyle (0,22 g).

  

 <EMI ID=683.1> 


  
8) du 2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-1,3-thiazol-4-yl)glyoxylate d'éthyle (2,8 g) et une solution de soude (0,54 g) dans l'eau (20 ml) ont été traités d'une manière semblable à celle de la préparation 6-5) pour donner une poudre marron de 2-(2-t-pentyloxy-

  
 <EMI ID=684.1> 

  

 <EMI ID=685.1> 


  
9) Un mélange de 2-hydroxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4yl)acétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (0,37 g), d'éthanol (5 ml), d'eau (5 ml) et de bisulfite de sodium (0,72 g),

  
a été agité pendant 12 heures à 65-70[deg.]C. Le mélange réactionnel a été concentré et de l'eau (10 ml) a été ajoutée au résidu. Le mélange résultant a été soumis à un relargage et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été séché sur du sulfate de magnésium et concentré pour donner des cristaux jaunes de 2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-glyoxylate d'éthyle (0,18 g), p.f. 115 à 120[deg.]C.

  

 <EMI ID=686.1> 


  
10) Du chlorure de sulfuryle (235 ml) a été ajouté goutte

  
à goutte en 20 minutes, avec agitation et refroidissement par de la glace, à une solution de 2-méthoxyiminoacétoacétate d'éthyle (isomère syn) (500 g) dans de l'acide acétique (500 ml), et le mélange a été agité toute la nuit en refroidissant avec de l'eau. De l'azote gazeux a été introduit dans le mélange réactionnel pendant 2 heures, et le mélange résultant a été déversé dans de l'eau (2,5 1). Après extraction avec du chlorure de méthyle (500 ml) et deux fois avec du chlorure de méthylène (200 ml), les extraits ont été combinés. Les extrait: 

  
 <EMI ID=687.1> 

  
de sodium, et réglés à un pH de 6,5 en ajoutant de l'eau (800 r.il) et du bicarbonate de sodium. Une couche de chlorure de méthylène a été

  
 <EMI ID=688.1> 

  
chée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation pour donner du 2-méthoxyimino-4-chloroacétoacétate d'éthyle
(isomère syn) (559 g) .

  
Spectre I.R. (Film) 

  
 <EMI ID=689.1> 

  
Préparation 7

  
1) Un mélange de 2-hydroxyimino-4-bromoacétoacétate d'éthyle
(mélange d'isomères sy n et anti) (22,0 g), de thioacétamide (7,5 g)

  
 <EMI ID=690.1> 

  
Après refroidissement, on y a ajouté de la triéthylamine (10 g) et le mélange a été agité pendant 1 heure. Une matière insoluble a été séparée par filtration et le filtrat a été concentré sous pression

  
 <EMI ID=691.1> 

  
tate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (8,6 g). Cette substance a été soumise à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice (80 g), en utilisant du benzène comme solvant de développement. D'abord, l'éluat contenant l'isomère anti a été élué, rassemblé et

  
 <EMI ID=692.1> 

  
acétate d'éthyle (isomère anti) (2,5 g), p.f. 90 à 92[deg.]C.

  

 <EMI ID=693.1> 


  
Après que l'éluat contenant l'isomère anti a été élue, l'éluat contenant l'isomère syn a été élué, rassemblé et concentré

  
 <EMI ID=694.1> 

  
d'éthyle (isomère syn) (0,5 g), p.f. 134 à 136[deg.]C.

  

 <EMI ID=695.1> 
 

  

 <EMI ID=696.1> 


  
2) Un indicateur formé de phénolphtaléine (3 gouttes) a 

  
été ajouté à une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (4,2 

  
g) dans du méthanol sec (60 ml). Dans la solution, on a ajouté goût- ' te à goutte, avec agitation à la température ambiante, une solution

  
 <EMI ID=697.1> 

  
leur de la solution passe au rouge violet. Le chlorhydrate d'hydroxylamine a été ajouté par petites parties jusqu'à ce que la solution pas.se à une solution incolore. Le mélange a été agité pendant 30 minutes

  
à la température ambiante. Après précipitation, le chlorure de so-

  
 <EMI ID=698.1> 

  
thiazol-4-yl)glyoxylique (12,5 g) a été ajouté au filtrat et le mélange a été chauffé au reflux avec agitation pendant 1 heure et demie. Le mélange réactionnel a été refroidi pour précipiter les cristaux. Les cristaux ont été rassemblés par filtration et séchés pour

  
 <EMI ID=699.1> 

  
tique brut (mélange d'isomères syn et anti) (5,5 g). Le filtrat a été concentré jusqu'au 1/4 du volume et de l'éther y a été ajouté. Les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration, lavés à l'éther et séchés pour donner le même composé (8,78 g). Rendement total :

  
14,3 g.

  
3) Un mélange de 2-hydroxyimino-4-bromoacétoacétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (2,4 g) et de thiourée (0,76 g)

  
 <EMI ID=700.1> 

  
l'éthanol a été retiré par distillation sous pression réduite et de l'eau a été ajoutée au résidu. Le mélange résultant a été réglé à un pH de 1,0 et lavé à l'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été réglée à un pH de 4,5 avec de la triéthylamine et extraite à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du

  
gel de silice, en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et de benzène (1 : 3) comme solvant de développement. Les éluats contenant l'isomère syn ont été rassemblés et. concentres pour donner du 2-hydro- <EMI ID=701.1> 

  
(0,3 g).

  

 <EMI ID=702.1> 


  
Après que les éluats contenant les isomères syn ont été rassemblés , les éluats contenant un mélange d'isomères syn et anti ont été rassemblés et concentrés pour donner du 2-hydroxyimino-2-(2-amino-l,3&#65533;hiazol-4-yl)acétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (0,3 g).

  

 <EMI ID=703.1> 


  
4) Une solution de 2-hydroxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-

  
 <EMI ID=704.1> 

  
dant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 3,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et les cristaux précipités ont été rassemblés par filtration, lavés à l'acétone et séchés pour donner de l'acide 2-hydroxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acétique (mélange d'isomères syn et anti) (0,52 g), p.f. 184 à.186[deg.]C (décomposition).

  
Spectre I.R. (Nujol)

  
 <EMI ID=705.1> 

  
de 2-méthoxyimino-4-bromoacétoacétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (12,6 g) dans de l'éthanol (50 ml), et le mélange a été agité pendant 5 heures à 50[deg.]C. De l'éthanol. a été retiré par distillation sous pression réduite et de l'eau a été ajoutée au.résidu. Le mélange résultant a été extrait à l'acétate d'éthyle. De son côté, l'extrait

  
a été lavé à l'eau avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séché sur du sulfate de magnésium. 'Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite pour donner du 2-méthoxyimino-2-(2méthyl-1,3-thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (9,0 g).

  
2) Un mélange de 2-méthoxyimino-4-bromoacétoacétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (7,6 g), de thiocarbamate d'Oéthyle (3,0 g) et de diméthylacétamide (5 ml) a été agité pendant 3 heures à 50[deg.]C. De l'acétate d'éthyle (50 ml) a été ajouté au mélange réactionnel et le mélange résultant a été lavé avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium. L'acétate d'éthyle a été retiré par distillation pour donner un résidu cristallin. Le résidu a été lavé avec de l'éther

  
 <EMI ID=706.1> 

  
thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn) (2,35 g).

  

 <EMI ID=707.1> 


  
La liqueur mère d'éther diisopropylique a été concentrée

  
et le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice (70 g) en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9 : 1) comme solvant de développement. L'éluat contenant l'isomère syn a été rassemblé et concentré pour donner encore l'isomère syn obtenu ci-dessus (0,65 g). Rendement total : 3,0 g. Ensuite, on a utilisé un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (5 : 1) comme solvant de développement. L'éluat contenant l'isomère anti a été rassemblé et

  
 <EMI ID=708.1> 

  
thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère anti) (0,26 g).

  

 <EMI ID=709.1> 
 

  

 <EMI ID=710.1> 


  
3)Une solution de 2-méthoxyimino-4-bromoacétoacétate d'éthyle (mélange d'isomères syn et anti) (17,4 g) et de thiourée (5,4 g) dans l'éthanol (100 ml) a été chauffée au reflux pendant 4 heures.

  
On a laissé le mélange réactionnel reposer et on l'a refroidi dans ur. réfrigérateur pour précipiter des cristaux. Les cristaux ont été rassemblés par filtration, lavés à l'éthanol et séchés pour donner du

  
 <EMI ID=711.1> 

  
d'éthyle (isomère anti) (9,5 g). Le filtrat et les lavages ont été rasser.blés et concentrés sous pression réduite. De l'eau (100 ml) a été ajoutée au résidu et le mélange a été lavé à l'éther. La couche aqueuse a été alcalinisée avec de l'ammoniaque à 28 % et extraite à

  
 <EMI ID=712.1> 

  
aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de

  
 <EMI ID=713.1> 

  
(5,2 g) .

  

 <EMI ID=714.1> 


  
 <EMI ID=715.1> 

  
4-yl)acétate d'éthyle ainsi obtenu (isomère anti) '(9,5 g) a été mis en suspension dans l'acétate d'éthyle (200 ml) et on y a ajouté de la triéthylamine (4,0 g). Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, une matière insoluble à été retirée par filtration et le filtrat a été concentré sous pression réduite pour donner une

  
 <EMI ID=716.1>  
 <EMI ID=717.1> 
 4) Un indicateur formé de phénolphtaléine (3 gouttes) a

  
 <EMI ID=718.1> 

  
(1,25 g) dans du méthanol sec (15 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte, avec agitation à la température ambiante, une solu-

  
 <EMI ID=719.1> 

  
la couleur de la solution passe au rouge violet. Du chlorhydrate d'Ométhylhydroxylamine y a été ajouté'par petites parties jusqu'à ce 

  
que la solution passe à une solution incolore. Le mélange a été &gi- ; té pendant 30 minutes à la température ambiante. Après précipita- 

  
 <EMI ID=720.1> 

  
té au filtrat et le mélange a été chauffé au reflux avec agitation  pendant 2 heures. Après que le méthanol a été retiré par distillation, le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle. Une matière insoluble a été retirée par filtration, et le filtrat a été concentré. Le résidu a été soumis à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9 : 1) comme solvant de développement. L'éluat contenant l'isomè-

  
 <EMI ID=721.1> 

  

 <EMI ID=722.1> 


  
5) Du carbonate de potassium pulvérise (0,33 g) a été mis en suspension dans une solution de 2-hydroxyimino-2-(2-méthyl-l,3-thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn) (0,5 g) dans l'acétone (20 ml). Une solution de sulfate de dimëthyle (0,3 g)

  
dans l'acétone (5 ml) y a été ajoutée goutte à goutte avec agitation, à 40-45[deg.]C. Après agitation pendant 2 heures à la même température, une matière sinsoluble a été retirée par filtration. Le filtrat a été concentré et de l'eau a été ajoutée au résidu. Le mélange résultant a été extrait à l'acétate d'éthyle. De son côté, l'extrait

  
a été lavé à l'eau, avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium. Le solvan.t a été retiré par distillation sous pression réduite pour donner une huile

  
 <EMI ID=723.1> 

  
d'éthyle (isomère syn) (0,5 g).

  

 <EMI ID=724.1> 


  
 <EMI ID=725.1> 

  
yl)acétique (mélange d'isomères syn et anti) (14,3 g), obtenu dans la préparation 7-2), a été mis en suspension dans de l'acétone sèche
(300 ml). Dans la suspension, on a ajouté du carbonate de potassium
(22,8 g) et du sulfate de diméthyle (20,8 g). Le mélange a été chauffé au reflux avec agitation pendant 9 heures. L'acétone a été retirée par distillation à partir du mélange réactionnel et de l'eau a été ajoutée au résidu. Le mélange résultanta été extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation pour donner une huile (13 g). L'huile a été soumise à une chromatographie sur colonne sur du gel de silice, en utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9 : 1) comme solvant de développement.

   Tout d'abord, l'éluat contenant l'isomère anti a été élue, rassemblé et concentré. L'huile résiduelle (2,4 g) a été triturée en refroidissant pour cristalliser. Les cristaux ont été rassemblés par filtration en ajoutant de l'éther de pétrole  <EMI ID=726.1> 

  
1,3-thiazol-4-yl)acétate de méthyle (isomère anti) (2,1 g).

  

 <EMI ID=727.1> 


  
Après que l'éluat contenant l'isomère anti a été élue, l'éluat contenant l'isomère syn a été élue, rassemblé et concentré

  
 <EMI ID=728.1> 

  
g). 

  

 <EMI ID=729.1> 


  
7) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 8-4) :

  
 <EMI ID=730.1> 

  
mère syn).

  

 <EMI ID=731.1> 


  
 <EMI ID=732.1> 

  
8) Un mélange d'anhydride acétique (6,1 g) et d'acide formique (2,8 g) a été agité pendant 2 heures à 50[deg.]C. Le mélange résultant a été refroidi et du 2-méthoxyimino-2-(2-amino-l,3-thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère syn) (4,6 g) y a été ajouté à 15[deg.]C.

  
 <EMI ID=733.1> 

  
pérature ambiante, de l'eau refroidie (100 ml) y a été ajoutée. Le mélange résultant a été extrait à l'acétate d'éthyle (200 ml). L'extrait a été lavé à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, jusqu'à ce que le lavage passe à une solution faiblement alcaline. L'extrait a été encore lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation et le résidu a été lavé avec de l'éther diisopropylique, rassemblé par filtration et sé-

  
 <EMI ID=734.1> 

  
acétate d'éthyle (isomère syn) (4,22 g), p.f. 122 à 124[deg.]C (décomposition) .

  

 <EMI ID=735.1> 


  
9) De la pyridine (3 g) a été ajoutée à une solution de

  
 <EMI ID=736.1> 

  
syn) (6,5 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle (60 ml) et de diméthylformamide (20 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte, avec agitation à 4[deg.]C, du chloroformiate d'éthyle (8 g). Après addition d'eau (50 ml) au mélange réactionnel, la couche organique a été séparée, lavée à l'eau et puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite. Le résidu a été soumis à la chromatographie sur colonne sur gel de silice (120 g) en

  
 <EMI ID=737.1> 

  
yl)acétate d'éthyle (isomère syn) (5,4 g).

  

 <EMI ID=738.1> 
 

  
10) Du 2-méthoxyimino-4-chloroacétoacétate d'éthyle

  
(isomère syn) (50 g) a été ajouté en 3 minutes, avec agitation à la température ambiante, à une solution de thiourée (18,4 g) et d'acétate de sodium (19,8 g) dans un mélange de méthanol (250 ml) et d'eau

  
(250 ml). Après agitation pendant 35 minutes à 40-45[deg.]C, le mélange réactionnel a été refroidi par de-la glace et réglé à un pH de 6,3 ave. une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après agitation pendant 30 minutes à la même température, les précipités ont

  
été rassemblés par filtration, lavés à l'eau (200 ml) puis avec de l'éther diisopropylique (100 ml), et séchés pour donner des cristaux incolores de 2-méthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acétate

  
 <EMI ID=739.1> 

  

 <EMI ID=740.1> 


  
 <EMI ID=741.1> 

  
d'éthyle (isomère anti) (0,3 g) et du sulfate de diméthyle (0,18 g) ont été mis à réagir.d'une manière, semblable à celle de la préparation

  
 <EMI ID=742.1> 

  

 <EMI ID=743.1> 


  
12) Le composé suivant a été obtenu d'une manière sembla-

  
 <EMI ID=744.1> 
 <EMI ID=745.1> 
 
 <EMI ID=746.1> 
 Préparation 9 

  
1) De l'éthanol (10 ml) a été ajouté à une suspension de

  
 <EMI ID=747.1> 

  
 <EMI ID=748.1> 

  
mélange a été agité pendant 15.heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 7,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et de l'éthanol a.été retiré par distillation sous pression réduite. La solution aqueuse résiduelle a été lavée à l'acétate d'éthyle, réglée à un pH de 2,8 avec de l'acide chlorhydrique à
10 % et agitée en refroidissant par de la glace pour précipiter les cristaux. Les cristaux ont été rassemblés par filtration, lavés à

  
 <EMI ID=749.1> 

  
(isomère syn) (1,1 g).

  

 <EMI ID=750.1> 


  
 <EMI ID=751.1> 

  
 <EMI ID=752.1> 

  
ge résultant a été agité pendant 2 heures à 40[deg.]C. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 7,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, concentré sous pression réduite, réglé à un pH de 1,5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été. lavé à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation pour donner une substance cristalline d'acide 2-métho-

  
 <EMI ID=753.1> 

  

 <EMI ID=754.1> 
 

  

 <EMI ID=755.1> 


  
3) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des préparations 9-1) à 9-2).

  
 <EMI ID=756.1> 

  
zol-4-yl)acétique (isomère syn,

  

 <EMI ID=757.1> 


  
(2) l'acide 2-méthoxyimino-2-(2-mésylamino-1,3-thiazol4-yl)acétique (isomère syn)

  

 <EMI ID=758.1> 


  
(3) l'acide 2-méthoxyimino-2-(2-mésylimino-3-méthyl-2,3dihydro-l,3-thiazol-4-yl)acétique (isomère syn)

  

 <EMI ID=759.1> 


  
 <EMI ID=760.1> 

  
yl)acétique (isomère syn), p.f. 152[deg.]C (décomposition)

  

 <EMI ID=761.1> 


  
(5) L'acide 2-méthoxyimino-2-(2-éthoxycarbonylamino-1,3thiazol-4-yl)acétique (isomère syn)
 <EMI ID=762.1> 
 
 <EMI ID=763.1> 
 4) De la pyridine (5 ml) a été ajoutée à une suspension d'acide 2-méthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acétique (isomère syn) (2,0 g) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml). Une solution d'anhy-

  
 <EMI ID=764.1> 

  
le (3 ml) a été ajoutée goutte à goutte, avec agitation à 5-7[deg.]C et le mélange a été agité pendant 30 minutes à 3-5[deg.]C. De l'eau (30 ml)

  
a été ajoutée au mélange réactionnel et la couche d'acétate d'éthyle a été séparée. La couche aqueuse a été encore extraite avec de l'acétate d'éthyle et deux couches d'acétate d'éthyle ont été combinées, lavées à l'eau et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchées sur du sulfaté de magnésium. Le solvant a été retiré par distillation sous pression réduite pour donner de l'acide

  
 <EMI ID=765.1> 

  
tique (isomère syn) (0,72 g):

  

 <EMI ID=766.1> 


  
5) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable

  
à celle de la préparation 9-4) : l'acide 2-méthoxyimino-2-(2-acétamido-1,3-thiazol-4-yl)acétique (isomère syn), p.f. 184 à 185[deg.]C (décomposition) .

  

 <EMI ID=767.1> 


  
6) Un indicateur formé de phénolphtaléine (3 gouttes) a été ajouté à une solution de chlorhydrate d'O-allylhydroxylamine (0,84 g) dans du méthanol sec (10 ml). Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte, avec agitation à la température ambiante, une solution métha-

  
 <EMI ID=768.1> 

  
la solution soit passée au rosé pâle. On y a ajouté par petites parties du chlorhydrate d'O-allylhydroxylamine jusqu'à ce que la solution passe à une solution incolore. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante.Après précipitation, le chlorure de sodium a été retiré par filtration, de l'acide 2-(2-t-per.tyloxy-

  
 <EMI ID=769.1> 

  
filtrat et le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Après que le méthanol a été retiré par distillation à faible température, le résidu a été dissous dans une solution aqueuse IN

  
de soude. La solution a été lavée à l'éther et de l'acétate d'éthyle y a été ajouté. Le mélange a été réglé à un pH de 1,5 avec de l'acide phosphorique et extrait à l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et séché sur du sulfate de magnésium. De l'acétate d'éthyle a été retiré par distillation et le résidu a été lavé à l'éther diisopropylique, rassemblé par filtration et séché' pour donner de l'acide 2-allyloxyimino-2-(2-t-penty-

  
 <EMI ID=770.1> 

  

 <EMI ID=771.1> 


  
7) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 9-6).

  
(1) l'acide 2-méthoxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbonylamino-

  
 <EMI ID=772.1> 

  

 <EMI ID=773.1> 


  
 <EMI ID=774.1> 

  
4-yl)acétique (isomère syn)
 <EMI ID=775.1> 
  <EMI ID=776.1> 

  
acétique (isomère syn)

  

 <EMI ID=777.1> 


  
8) Du bromhydrate de 2-méthoxyimino-2-(2-amino-1,3thiazol-4-yl)acétate d'éthyle (isomère anti) (15,5 g) a été dissous dans une solution de soude (4,4 g) dans l'eau (150 ml) et la solu-

  
 <EMI ID=778.1> 

  
te. Une matière insoluble a été retirée par filtration et le filtrat

  
a été réglé à un pH de 5,0 pour précipiter les cristaux. Les cristaux ont été rassemblés par filtration et séchés pour donner de l'aci-

  
 <EMI ID=779.1> 

  
(8,0 g) .

  

 <EMI ID=780.1> 


  
9) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 9-8)

  
 <EMI ID=781.1> 

  
acétique (isomère anti)

  

 <EMI ID=782.1> 


  
(2) l'acide 2-méthoxyimino-2-(2-mésylimino-3-méthyl-2,3dihydro-1,3-thiazol-4-yl)acétique (isomère anti)

  
Spectre I.R. (Nujol) 

  
 <EMI ID=783.1> 

  
(3) l'acide 2-méthoxyimino-2-(2-formamido-1,3-thiazol4-yl)acétique (isomère anti), p.f. 156 à 158[deg.]C (décomposition). 

  

 <EMI ID=784.1> 


  
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à  l'homme de l'art. 

REVENDICATIONS

  
1 - A titre de produits industriels nouveaux, isomères syn de composés d'acide 3-céphem-4-carboxylique 3,7-disubstitué ayant la formule :

  

 <EMI ID=785.1> 


  
 <EMI ID=786.1> 

  

 <EMI ID=787.1> 


  
 <EMI ID=788.1> 

  
inférieur ou acyloxy et R6 est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, acylamino ou dialkyl(inférieur)amino;un groupe ayant la formule :

  

 <EMI ID=789.1> 


  
 <EMI ID=790.1> 

  
ou un groupe ayant la formule :

  

 <EMI ID=791.1> 


  
où R8 est un groupe alkyle inférieur et R9 est un groupe imino, imino protégé ou oxo; R<2> est un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut

  
avoir un ou plusieurs substituants convenables; R est un groupe carboxy ou carboxy protégé; et R4 est un groupe acyloxyméthyle, hydroxyméthyle, formyle ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut avoil

  
 <EMI ID=792.1> 

  
former -COOCH2-, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (1)

  1. 2 - Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce <EMI ID=793.1> <EMI ID=794.1>
    où R5 est l'hydrogène, un halogène-ou un groupe nitro et .est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, acylamino ou dialkyl(inférieur) amino; un groupe de formule ; ,
    <EMI ID=795.1>
    <EMI ID=796.1>
    rieur; ou un groupe de formule :
    <EMI ID=797.1>
    <EMI ID=798.1>
    gé; R2 est un groupe alkyle inférieur ou alkényle inférieur, dont chacun peut avoir 1 à 2 substituants choisis dans le groupe se composant de groupe carboxy, carboxy protégé, arylthio, aryloxy qui peut avoir un groupe hydroxy, aryle qui peut avoir un halogène et un groupe hydroxy, thiényle; R3 est un groupe carboxy; et R 4 est un groupe acyloxymëthyle, hydroxymëthyle, formyle, ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut avoir 1 à 2 substituants choisis dans le groupe se composant de groupe alkyle inférieur et dialkyl(infêrieur)aminoalkyle inférieur; ou bien R et R sont liés pour former -COOCH-.
    3 - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R est un groupe de formule :
    <EMI ID=799.1>
    <EMI ID=800.1> zolylthiométhyle qui peut avoir un -substituant choisi dans le groupe se composant de groupe alkyle inférieur et dialkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur, thiadiazolylthiométhyle qui peut avoir un groupe alkyle inférieur ou triazolylthiométhyle; ou bien R<3> et R4 sont reliés
    <EMI ID=801.1>
    4 - Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce que R<2> est un groupe alkyle inférieur, qui peut avoir un substituant choisi dans le groupe se composant de groupe carboxy, alcoxy (inférieur) carbonyle, phénylthio, phénoxy ayant un groupe hydroxy, phényle ayant un halogène et un groupe hydroxy, et thiényle, ou un groupe alkényle inférieur qui peut avoir un groupe phényle.
    5 - Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce
    <EMI ID=802.1>
    <EMI ID=803.1>
    <EMI ID=804.1>
    R<2> est un groupe alkyle inférieur ou alkényle inférieur.
    6 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce
    <EMI ID=805.1>
    rieur et R est un groupe acyloxyméthyle.
    7 - Composés selon la revendication 6,caractérisés en ce que R4 est un groupe alcanoyl(inférieur)oxyméthyle oucarbamoyloxyméthyle.
    8 - Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que R4 est un groupe alcanoyl(inférieur)oxyméthyle..
    9 - Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce
    <EMI ID=806.1>
    11 - Composés selon la revendication 8, caractérisés en ce
    <EMI ID=807.1>
    <EMI ID=808.1>
    amino.
    13 - Composés selon la revendication 12, caractérisés en ce que R7 est un groupe alcanoyl(inférieur)amino.
    14 - Composés selon la revendication 13, caractérisés en ce que R7 est le groupe formamido.
    15 - Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce
    <EMI ID=809.1>
    17 - Composés selon la revendication 16, caractérisés en ce que R7 est un groupe trihaloalcanoyl(inférieur)amino.
    18 - Composés selon la revendication 17, caractérisés en-ce que R7 est le groupe 2,2,2-trifluoroacétamido.
    <EMI ID=810.1>
    syn) .
    20 - Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce
    <EMI ID=811.1>
    21 - Composés selon la revendication 20, caractérisés en ce que R7 est le groupe amino.
    22 - Composé selon la revendication 21,caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thia-
    <EMI ID=812.1>
    (isomère syn).
    23 - Composés selon la revendication 20, caractérisés en ce que R7 est le groupe acylamino.
    <EMI ID=813.1>
    que R7 est un groupe alcanoyl(inférieur)amino ou haloalcanoyl(inférieur)amino.
    25 - Composés selon la revendication 24, caractérisés en ce que R7 est un groupe alcanoyl(inférieur)amino.
    26 - Composés selon la revendication 25, caractérisés en
    <EMI ID=814.1>
    27 - Composé selon la revendication 26, caractérisé en ce
    <EMI ID=815.1>
    (isomère syn).
    28 - Composés selon la revendication 24, caractérisés en ce <EMI ID=816.1>
    29 - Composés selon la revendication 28, caractérisés en ce que R est un groupe trihaloalcanoyl(inférieur)amino.
    30 - Composés selon la revendication 29, caractérisés en
    <EMI ID=817.1>
    31 - Composé selon la revendication 30, caractérisé en ce
    <EMI ID=818.1>
    phem-4-carboxylique (isomère syn);
    32 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en
    ce que R 7 est le groupe amino ou acylamino, R2 est un groupe alkyle i férieur et R 4 est le groupe hydroxyméthyle.
    33 - Composés selon la revendication 32,caractérisés en ce que R est le groupe amino.
    34 - Composé selon la revendication 33,caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol-
    <EMI ID=819.1>
    syn&#65533;.
    35 - Composés selon la revendication 32, caractérisés en ce que R est un groupe acylamino.
    36 - Composés selon la revendication 35, caractérisés en ce
    <EMI ID=820.1>
    37 - Composés selon la revendication 36, caractérisés en ce que R est un groupe trihaloalcanoyl(inférieur)amino.
    38 - Composés selon la revendication 37, caractérisés en ce que R est le groupe 2,2,2-trifluoroacétamido.
    39 - Composé selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-[2-(2,2,2-trifluoro-
    <EMI ID=821.1>
    carboxylique (isomère syn).
    40 - Composés selon la revendication 5,caractérisés en ce que est un groupe acylamino, R2 est un groupe alkyle inférieur et R est le groupe formyle.
    41 - Composés selon la revendication 40, caractérisés en'
    <EMI ID=822.1>
    42 - Composés selon la revendication 41, caractérisés en
    <EMI ID=823.1>
    43 - Composés selon la revendication 42, caractérisés en
    <EMI ID=824.1> 44 - Composé selon la revendication 43, caractérisé en
    <EMI ID=825.1>
    45 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en
    ce que R4 est un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut avoir
    1 à 2 substituants choisis dans le groupe se composant de groupe alkyle inférieur et dialkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur.
    46 - Composés selon la revendication 45, caractérisés en ce que R4 est un groupe thiométhyle hétéromonocyclique pentagonal insaturé, contenant 3 ou 4 atomes d'azote, qui peuvent avoir un substituant choisi dans le groupe se composant de groupe alkyle inférieur et dialkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur, ou un groupe thiométhyle hétéromonocyclique pentagonal insaturé contenant 1 atome de soufre et 2 atomes d'azote, qui peut avoir un groupe alkyle inférieur.
    <EMI ID=826.1>
    ce que R4 est le groupe tétrazolylthiométhyle qui peut avoir un substituant choisi dans le groupe se composant de groupes alkyle inférieur et dialkyl(inférieur)aminoalkyle inférieur, triazolylthiométhy-
    <EMI ID=827.1>
    thyle qui peut avoir un groupe alkyle inférieur.
    48 - Composés selon la revendication 47,caractérisés en
    <EMI ID=828.1>
    choisi dans le groupe secomposant de groupe alkyle inférieur et dialkyl(inférieur)aminoalkyl.e inférieur.
    49 - Composés selon la revendication 48, caractérisés en ce
    <EMI ID=829.1>
    inférieur.
    50 - Composés selon la revendication 49, caractérisés en ce que R7 est le groupe amino.
    51 - Composés selon la revendication 50, caractérisés en ce que R<2> est un groupe alkyle inférieur et R4 est le groupe tëtrazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    52 - Composé selon la revendication 51,caractérisé en ce
    <EMI ID=830.1> <EMI ID=831.1>
    4-carboxylique (isomère syn).
    53 - Composés selon la revendication 50, caractérisés en ce que R<2> est un groupe alkényle inférieur et R 4 est le groupe tétrazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    54 - Compose'selon la revendication 53, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-amino-1,3-
    <EMI ID=832.1>
    céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    55 - Composés selon la revendication 49, caractérisés en ce que R7 est un groupe acylamino.
    56 - Composés selon la revendication 55, caractérisés en
    <EMI ID=833.1>
    mino.
    57 - Composés selon la revendication 56, caractérisés en ce que R7 est un groupe alcane(inférieur)sulfonylamino.
    58 - Composés selon la revendication 57, caractérisés en ce que R<2> est un groupe alkyle inférieur et R 4 est le groupe tétrazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    59 - Composé selon la revendication. 58,caractérisé en ce
    <EMI ID=834.1>
    céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    60 - Composés selon la revendication 57, caractérisés en ce que R2 est un groupe alkényle inférieur et R 4 est le groupe tétrazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    61 - Composé selon la revendication 60, caractérisé en
    ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(2-mésylamino-1,3-
    <EMI ID=835.1>
    céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    62 - Composés selon la revendication 56, caractérisés en ce que R7 est un groupe alcanoyl(inférieur)amino et R <2> est un groupe alkyle inférieur.
    63 - Composés selon la revendication 62, caractérisés en ce que R est le groupe formamido ou acétamido, R est le groupe méthyle et R est un groupe tétrazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    64 - Composés selon la revendication 63, caractérisé en ce <EMI ID=836.1>
    céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    65 - Composé selon la revendication 63, caractérisé en ce
    <EMI ID=837.1>
    céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    66 - Composés selon la revendication 56, caractérisés en ce que R 7 est un groupe haloalcanoyl(inférieur)amino et R <2> est un groupe alkyle inférieur.
    67 - Composés selon la revendication 66, caractérisés en ce que R est un groupe trihaloalcanoyl(inférieur)amino et R est
    le groupe tétrazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    68 - Composé selon la revendication 67, caractérisé en ce
    <EMI ID=838.1>
    yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    69 - Composés selon la revendication 56, caractérisés en ce que R 7 est un groupe alcoxy(inférieur)carbonylamino, R est un groupe alkényle inférieur et R 4 est un groupe tétrazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    70 - Composé selon la revendication 69, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(t-pentyloxycarbo-
    <EMI ID=839.1>
    71 - Composé selon la revendication 49, caractérisé en ce que R 7 est le groupe hydroxy, R <2> est un groupe alkyle inférieur et R4 est le groupe tétrazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    72 - Composé selon la revendication 71, caractérisé en ce
    <EMI ID=840.1>
    3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    73 - Composés selon la revendication49, caractérisés en
    ce que R 7 est un groupe alkyle inférieur, R<2> est un groupe alkyle inférieur et R est le groupe tétrazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    74 - Composé selon la revendication 73, caractérisé en ce
    <EMI ID=841.1> <EMI ID=842.1>
    75 - Composés selon la revendication 48, caractérisés en
    <EMI ID=843.1>
    R4 est le groupe tétrazolylthiométhyle ayant un groupe diméthylaminoéthyle.
    76 - Composé selon la revendication 75, caractérisé en ce
    <EMI ID=844.1>
    méthyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    77 - Composés selon la revendication 47, caractérisés en ce que R 7 est un groupe amino, R <2> est un groupe alkyle inférieur et R4 est le groupe triazolylthiométhyle ayant un groupe alkyle inférieur.
    78 - Composés selon la revendication 77, caractérisés en ce que R4 est le groupe triazolylthiométhyle ayant un groupe méthyle.
    79 - Composé selon la revendication 78, caractérisé en ce
    <EMI ID=845.1>
    4-carboxylique (isomère syn).
    80 - Composés selon la revendication 47, caractérisés en ce que R 7 est le groupe amino ou acylamino, R <2> est un groupe alkyle inférieur et R est le groupe thiadiazolylthiométhyle qui peut avoir un groupe alkyle inférieur.
    81 - Composés selon la revendication 80, caractérisés en ce que R est le groupe amino et R est le groupe thiadiazolylthiométhyle qui peut avoir un groupe méthyle.
    82 - Composé selon la revendication 81, caractérisé en
    <EMI ID=846.1>
    céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    83 - Composé selon la revendication 81, caractérisé en ce
    <EMI ID=847.1>
    4-carboxylique {isomère syn).
    84 - Composés selon la revendication 80, caractérisés en ce que R est un groupe acylamino.
    85 - Composés selon la revendication 84,caractérisés en
    <EMI ID=848.1> <EMI ID=849.1>
    86 - Composés selon la revendication 85, caractérisés en ce que R7 est un groupe alcanoyl(inférieur)amino et R 4 est un groupe thiadiazolylthiométhyle.
    87 - Composé selon la revendication 86, caractérisé en
    <EMI ID=850.1>
    céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    88 - Composés selon la revendication 85, caractérisés en ce que R7 est un groupe haloalcanoyl(inférieur)amino et R 4 est le groupe thiadiazolylthiométhyle.
    89 - Composés selon la revendication 88, caractérisés en ce que est un groupe trihaloalcanoyl(inférieur)amino.
    90 - Composé selon la revendication 89, caractérisé en
    <EMI ID=851.1>
    thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    91 - Composés selon la revendication 85, caractérisés en
    <EMI ID=852.1>
    92 - Composés selon la revendication 91, caractérisés en
    <EMI ID=853.1>
    mino et R4 est le groupe thiadiazolyothiométhyle qui peut avoir un groupe méthyle.
    93 - Composé selon la revendication 92, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-éthoxycarbonyl-
    <EMI ID=854.1>
    thyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    94 - Composé selon la revendication 92, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 7-[2-méthoxyimino-2-(2-t-pentyloxycarbo-
    <EMI ID=855.1>
    2-yl)-thiométhyl-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn).
    95 - Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R7 est un groupe amino, R <2> est un groupe alkyle inférieur et 34
    <EMI ID=856.1>
    thiazine-l,7(4H)-dione (isomère syn). 97 - Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est un groupe ayant la formule :
    <EMI ID=857.1>
    où R8 est un groupe alkyle inférieur et R9 est un groupe acylimino, R<2> est un groupe alkyle inférieur et R4 est le groupe tétrazolylthio-
    <EMI ID=858.1>
    98 - Composés selon la revendication 97, caractérisés en ce que R9 est un groupe alcane(inférieur)sulfonylimino.
    99 - Procédé de préparation d'isomères syn de composés
    <EMI ID=859.1>
    <EMI ID=860.1>
    <EMI ID=861.1>
    RS
    R6
    où R est l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, hydroxy, alcoxy inférieur ou acyloxy et R est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, acylamino ou dialkyl(inférieur)amino ; un groupe ayant la formule :
    <EMI ID=862.1>
    <EMI ID=863.1>
    rieur; ou un groupe ayant la formule :
    <EMI ID=864.1>
    <EMI ID=865.1> protégé ou oxo; R<2> est un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables, R est le groupe carboxy ou carboxy protégé,et R est un groupe acyloxyméthyle, hydroxyméthyle, formyle ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurssubstituants convenables, ou R4 et R4 sont
    liés ensemble pour former - COOCH2-, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule :
    <EMI ID=866.1>
    1&#65533;
    où R<3> et R4 sont chacun tels que définis ci-dessus, ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel, avec un acide acétique substitué ayant la formule:
    <EMI ID=867.1>
    <EMI ID=868.1>
    sur le groupe carboxy ou son sel.
    100 - Procédé selon la revendication 99, caractérisé en
    ce que la réaction est réalisée en présence d'un agent de condensation.
    101 - Procédé selon la revendication 100, caractérisé en
    ce que l'agent de condensation est un produit réagissant de Vilsmeier.
    102 - Procédé selon la revendication 101, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence d'un produit réagissant de Vilsmeier produit par la réaction d'oxychlorure de phosphore avec de la diméthylformamide, et dans des conditions à peu près neutres.
    103 - Procédé selon la revendication 102, caractérisé en
    ce que R1 est un groupe de formule :
    <EMI ID=869.1>
    et la réaction est réalisée en présence d'un produit réagissant
    de Vilsmeier produit par la réaction d'oxychlorure de phosphore avec de la diméthylformamide, et dans des conditions à peu près neutres, où l'oxychlorure de phosphore estutilisé en quantité de plus de deux équivalents molaires par rapport à chaque quantité de l'acide acétique substitué et de la diméthylformaiaide.
    104 - Procédé de préparationd'un composé ayant la formule :
    <EMI ID=870.1>
    n
    <EMI ID=871.1>
    <EMI ID=872.1>
    ou un groupe de formule -:
    <EMI ID=873.1>
    <EMI ID=874.1>
    aliphatique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables;
    R <3> est le groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé; et R 4 est
    un groupe acyloxyméthyle, hydroxyméthyle, formyle ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; ou R<3> et R4 sont reliés pour former le groupe -COOCH2-, ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule :
    <EMI ID=875.1>
    <EMI ID=876.1>
    est un groupe de formule : <EMI ID=877.1>
    <EMI ID=878.1>
    <EMI ID=879.1>
    où R est tel que. défini ci-desus et R9a est le groupe imino protégé ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical amino ou imino.
    105 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule :
    <EMI ID=880.1>
    <EMI ID=881.1>
    alcoxy inférieur ou acyloxy, R6a est un groupe acyloxy; R est
    un groupe hydrocarboné aliphatique, qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; R<3> est un groupe carboxy ou carboxy proté-
    <EMI ID=882.1>
    ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; ou R<3> et R4 sont reliés ensemble pour for-
    <EMI ID=883.1>
    risé en cequ'il consisteà acyler le groupe hydroxy du composé ayant la formule :
    <EMI ID=884.1> <EMI ID=885.1>
    rieur ou acyloxy, ou son sel.
    106 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule:
    <EMI ID=886.1>
    <EMI ID=887.1>
    <EMI ID=888.1>
    <EMI ID=889.1>
    <EMI ID=890.1>
    rieur, acyloxy, acylamino ou dialkyl(inférieur)amino; un groupe de formule :
    <EMI ID=891.1>
    <EMI ID=892.1>
    rieur, ou un groupe de formule :
    <EMI ID=893.1>
    où R8 est un groupe alkyle inférieur et R9 est le groupe imino, imino protégé ou oxo; R2b est un groupe carboxyalkyle inférieur;
    <EMI ID=894.1>
    acyloxyméthyle, hydroxyméthyle, formyle ou un groupe thiométhyle hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convena-
    <EMI ID=895.1> leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un compose ayant la formule :
    <EMI ID=896.1>
    où'R , R et R sont chacun tels que définis ci-dessus et R2a
    est un groupe carboxyalkyle inférieur protégé ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical carboxy.
    107 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule
    <EMI ID=897.1>
    <EMI ID=898.1>
    <EMI ID=899.1>
    où R5 est l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, hydroxy, alcoxy inférieur ou acyloxy et R est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, acylamino ou dialkyl(inférieur)amino; un groupe de formule :
    <EMI ID=900.1>
    <EMI ID=901.1>
    rieur; ou un groupe de formule :
    <EMI ID=902.1> <EMI ID=903.1>
    imino protégé ou oxo; R<2> est ur groupe hydrocarboné aliphatique
    qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; et R
    est un groupe carboxy ou carboxy protégé; ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables., caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule :
    <EMI ID=904.1>
    <EMI ID=905.1>
    un groupe de protection du radical amino, ou son sel, à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical amino.
    108 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule
    <EMI ID=906.1>
    où R est un groupe de formule :
    <EMI ID=907.1>
    <EMI ID=908.1>
    alcoxy inférieur ou acyloxy et R est un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, acylamino ou dialkyl(inférieur)amino; un groupe ayant la formule :
    <EMI ID=909.1>
    <EMI ID=910.1>
    rieur; ou un groupe de formule : <EMI ID=911.1>
    où R est un groupe alkyle inférieur et R est le groupe imino, imino protégé ou oxo; R2 est un groupe hydrocarboné aliphatique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; R est le groupe carboxy ou carboxy protégé; et R4c est un groupe hétérocyclique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé ayant la formule :
    <EMI ID=912.1>
    <EMI ID=913.1>
    tel que défini ci-dessus, ou son sel, avec un composé ayant la formule :
    <EMI ID=914.1>
    où R4c est tel que défini ci-dessus, ou son dérivé réactif sur le groupe mercapto.
    109 - Procédé de préparation d'un composé de formule :
    <EMI ID=915.1>
    <EMI ID=916.1>
    <EMI ID=917.1>
    <EMI ID=918.1>
    inférieur ou acyloxy et R est le groupe hydroxy, alcoxy inférieur, acyloxy, acylamino ou dialkyl (inférieur) amino; un groupe de formule :
    <EMI ID=919.1>
    où R est le groupe amino, amino protégé, hydroxy ou alkyle inférieur; ou un groupe de formule :
    <EMI ID=920.1>
    <EMI ID=921.1>
    imino protégé ou oxo; et R<2> est un groupe hydroxycarboné aliphatique qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; ou
    ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter un composé ayant là formule :
    <EMI ID=922.1>
    où R et R sont tels que définis ci-dessus et R est un groupe carboxy ou carboxy protégé, ou son sel avec un acide.
    110 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule :
    <EMI ID=923.1>
    où R est un groupe de formule :
    <EMI ID=924.1>
    <EMI ID=925.1>
    <EMI ID=926.1>
    alcoxy inférieur, acyloxy, acylamino ou dialkyl(inférieur)amino, <EMI ID=927.1> <EMI ID=928.1>
    rieur; ou un groupe de formule :
    <EMI ID=929.1>
    <EMI ID=930.1>
    protégé ou oxo; R<2> est un groupe hydrocarboné aliphatique, qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables; et R est un groupe carboxy ou carboxy proéégé; ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à oxyder un composé ayant la formule :
    <EMI ID=931.1>
    <EMI ID=932.1>
    111 - Composition pharmaceutique antibactérienne, caracté-
    <EMI ID=933.1>
    association avec un support ou un excipient sensiblement non toxique pharmaceutiquement acceptable.
    112 - Procédé de production d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger un composé de la revendication 1, en tant qu'ingrédient actif, avec un support inerte.
    113 - A titre de produits industriels nouveaux, composés ayant la formule :
    <EMI ID=934.1> où R2e est un groupe alkyle inférieur et Za est un groupe carboxy ocarboxy protégé, ou leurs sels.
    114 - Composés selon la revendication 113, caractérisé en ce qu'ils ont la formule :
    <EMI ID=935.1>
    <EMI ID=936.1>
    ou alcoxy(inférieur)carbonyle ou leurs sels.
    115 - Composés selon la revendication 114, caractérisés en ce que Za est le groupe carboxy.
    116 - Composé selon la revendication 115, caractérisé en ce qu'il est formé par l'acide 2-méthoxyimino-2-(2-amino-1,3-thiazol4-yl)-acétique (isomère syn).
    117 - Procédé de préparation d'un composé de formule :
    <EMI ID=937.1>
    <EMI ID=938.1>
    ce qu'il consiste à soumettre un composé ayant la formule :
    <EMI ID=939.1>
    où R2e est tel que défini ci-dessus et Z est un groupe carboxy proté-
    <EMI ID=940.1>
    carboxy.
    118 - Procédé de préparation d'un composé ayant la formule :
    <EMI ID=941.1>
    <EMI ID=942.1>
    en ce qu'il consiste à halogéner un composé ayant la formule : <EMI ID=943.1>
    <EMI ID=944.1>
    gé, à faire réagir le composé résultant ayant la formule :
    <EMI ID=945.1>
    où R2e et Z sont chacun tels que définis ci-dessus et X est un halogène, avec un composé de formule :
    <EMI ID=946.1>
    en présence d'une base, et ensuite à soumettre le composé résultant de formule :
    <EMI ID=947.1>
    où R2e et Z sont chacun tels que définis ci-dessus, à une réaction d'élimination du groupe de protection du radical carboxy.
BE175758A 1976-04-12 1977-03-14 Procede de preparation d'isomeres syn de composes d'acides 3,7-cephem-4-carboxyliques 3,7-disubstitues et nouveaux produits ainsi obtenus BE852427A (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB14916/76A GB1576625A (en) 1976-04-12 1976-04-12 Syn isomer 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BE852427A true BE852427A (fr) 1977-09-14

Family

ID=10049823

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BE175758A BE852427A (fr) 1976-04-12 1977-03-14 Procede de preparation d'isomeres syn de composes d'acides 3,7-cephem-4-carboxyliques 3,7-disubstitues et nouveaux produits ainsi obtenus

Country Status (2)

Country Link
BE (1) BE852427A (fr)
ZA (1) ZA771059B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4698338A (en) * 1986-02-19 1987-10-06 Eli Lilly And Company 7[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-benzyloximino]acetamido-3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4-dihydro-1,2,4-triazin-3-yl]thiomethyl cephalosporins

Also Published As

Publication number Publication date
ZA771059B (en) 1979-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4877873A (en) Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4544751A (en) Thiadiazole derivatives
CH633292A5 (fr) Oximes derivees de l&#39;acide 3-acetoxymethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, procede de preparation et compositions pharmaceutiques.
CA1175416A (fr) Procede de preparation de produits derives de l&#39;acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique
JPH0373553B2 (fr)
IE45597B1 (en) Syn isomer of 3,7-disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
FR2550200A1 (fr) Procede de preparation de composes de cephem a activite antimicrobienne et nouveaux produits ainsi obtenus
US4288436A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
EP0008442B1 (fr) Acides 2-alcoyl inférieur-7-substitués-2 ou 3-cephem-4-carboxyliques, procédés pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CH629815A5 (en) Oximes derived from 7-(aminothiazolylacetamido)cephalosporanic acid, process of preparation and pharmaceutical compositions
LU82429A1 (fr) Derives heterocycliques de cephalosporines oxy-imino-substituees
BE853545A (fr) Nouveaux derives cephalosporines ayant un nouveau groupe 7-acyle et leur procede de fabrication
CA1148937A (fr) Procede de preparation de nouvelles aco-yloximes substituees derivees de l&#39;acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique
FR2488258A1 (fr) Acide 7-beta-(alpha-syn-methoxyimino-alpha - (2-aminothiazol-4-yl) - acetamino)-3-((1,2,3-thiadiazol-5-ylthio) methyl)-3-cepheme-4-carboxylique et derives alkyliques en c1-c6 de celui-ci, compositions contenant ces composes et leurs applications
US4331664A (en) Syn isomer of 7-[2-cyclo(lower) alkoxyimino-2-(2-amino-or substituted aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-lower alkanoyloxymethyl or heterocyclicthiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
CA1152061A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes o-substituees derivees de l&#39;acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
CH639388A5 (fr) Cephalosporines derivees de l&#39;acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(carboxymethoxyimino) acetamido/ 3-substitue cephalosporanique, leurs procedes de preparation et medicaments les renfermant.
BE852427A (fr) Procede de preparation d&#39;isomeres syn de composes d&#39;acides 3,7-cephem-4-carboxyliques 3,7-disubstitues et nouveaux produits ainsi obtenus
US4804752A (en) Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US5079369A (en) Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4871860A (en) Syn-isomer of 3,7-disubstituted-3-cephem-4-caroxylic acid compounds and processes for the preparation thereof
US4364943A (en) Syn-isomer of 7-[2-alkoxyimino-2-(2-amino-alkanoylamino-or haloalkanoylamino-thiazol-4-yl) acetamids]-3-[hexanoyl-, or phenylalkanoyl-oxymethyl or benzothiazolylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid
CH640858A5 (fr) Oximes derivees de l&#39;acide 3-azidomethyl 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leurs procedes de preparation et les medicaments les renfermant.
CA1140113A (fr) Procede de preparation de nouvelles oximes 0-substituees par un radical comportant un ammonium quatermaire et derivees de l&#39;acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique
BE878637A (fr) Procede de preparation de composes d&#39;acide 3-cephem-4-carboxylique 3,7-disubstitue et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leurs activites antimicrobiennes

Legal Events

Date Code Title Description
RE20 Patent expired

Owner name: FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO. LTD

Effective date: 19970314