Nouveaux dérivés du benzimidazole, procédé pour les préparer et compositions les contenant.
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composés, les 5-cycloalkylthio et oxy-2-carbalcoxyaminobenz.imidazoles ainsi que de nouveaux procédés et de nouvelles compositions faisant appel à ces benzimidazoles pour produire une activité anthelmintique. Les composés conformes à l'invention se distinguent par le fait qu'ils comportent un groupe cycloalkylthio ou oxy en position 5 du noyau benzimidazole.
Des brevets antérieurs ont prouvé que certains 2-carbalcoxyaminobenzimidazoles non substitués ou substitués sur le noyau benzimidazole possédaient une activité anthelmintique (voir brevets des E.U.A. n[deg.] 3 574 845 et 3 682 952). Parmi les substituants du noyau cités à la ligne 40 de la colonne 1 du brevet 3 682 952, les plus proches des nouveaux substituants des composés conformes à l'invention sont les
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y sont cités. On n'y cite pas de substituants du noyau contenant des groupes cycloalkyle.
La demanderesse a découvert à présent que les 2-carbalcoxyaminobenzimidazoles comportant un groupe cycloa lkyl thio ou oxy en position 5, plutôt qu'un groupe alcoxy ou alkyl thio à chaîne ouverte, étaient extrêmement actifs,
en particulier les composés du type thio. Par le terme "cyclo-
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vendications qui le terminent, on entend désigner des groupes alicycliques à 3-8 atomes de carbone, contenant une structure cyclique à 3-6 chaînons, comme le groupe cyclopropyle, cyclohexyle, cyclopentyle, cyclopropylméthyle,
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Comme composés représentatifs qui illustrent les nouveaux 5-cycloalkylthio- ou oxy-2-carbalcoxyaminobenzimidazoles de l'invention, on peut citer les substances répondant à la formule suivante:
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possédant de .3 à 6 chaînons, n est un nombre entier dont la valeur varie de 0 à 5, le groupement R(CH2)n possédant de
3 à 8 atomes de carbone, la partie cyclique ayant, de préférence, 3, 5 ou 6 chaînons. La chaîne alkylène, si elle est présente, ne comporte qu'un chaînon, à savoir, le groupe méthylène, pour des raisons de commodité. Les composés contenant des radicaux cyclohexylthio et cyclopentylthio sont exceptionnelement actifs.
On peut substituer d'autres radicaux carbalcoxyamino au radical 2-carbométhoxyamino présent dans les composés de la formule I en n'obtenant cependant que peu d'avantages par rapport aux composés carbométhoxy simples. Il suffit de voir à ce propos, par exemple, le brevet des E.U.A.
n[deg.] 3 682 952 où le substituant du radical 2-carbalcoxyamino est décrit comme étant un groupe alkyle inférieur possédant de 1 à 6 atomes de carbone, cycloalkyle possédant de 3 à 10 atomes de carbone, alcényle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 10 atomes de carbone, alcynyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 10 atomes de carbone, phényle
ou naphtyle.
On peut préparer les composés conformes à l'invention selon des procédés similaires à ceux décrits dans le présent mémoire ou dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique
n[deg.] 3 682 952, en utilisant des phénols ou mercaptans connus comme matières de départ. Le mode de synthèse préférable consiste à faire réagir une 4-cycloalkylthio- ou oxy-ophénylènediamine sur le cyanocarbamate de méthyle, engendré à partir de cyanamide et de chloroformiate de méthyle. La formation du benzimidazole s'effectue habituellement dans un système solvant miscible à l'eau, en présence d'un alcali, tel qu'un carbonate ou un hydroxyde de métal alcalin. Les systèmes solvants les plus intéressants sont constitués par l'acétone, le méthanol, l'éthanol, la pyridine, le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylacétamide, le diméthylformamide et analogues.
La réaction s'effectue à des températures variant de la température ambiante au point d'ébullition du mélange réactionnel ou bien, si le solvant possède un point d'ébullition élevé, à la température d'ébullition de l'eau.
La nouveauté de l'activité des composés conformes à l'invention est démontrée par le fait qu'au cours d'essais contre des nématodes chez le mouton, le composé contenant le groupe cyclohexylthio tue Haemonchus contortus à raison de
99,7 %, à la dose de 15 mg/kg absorbée par la voie orale.
Les 5-cycloalkylthio et oxy-benzimidazoles de la formule I possèdent des propriétés anthelmintiques générales intéressantes, c'est-à-dire qu'ils possèdent une activité
à large spectre contre des parasites d'animaux à sang chaud, qu'il s'agisse des formes mature ou immature des parasites
en question. En particulier, ces composés ont une activité élevée contre diverses infections helmintiques du tractus intestinal d'animaux économiquement importants, alliée à
une faible toxicité organique vis-à-vis de l'animal hôte.
Par exemple, les composés conformes à l'invention sont généralement efficaces pour débarrasser des souris infestées de vers, à des fins de laboratoire� entre autres
des vers suivants: Syphacia obvelata et Aspicularis tetrautera, Nematospiroides dibius et des formes migratrices de Ascaris suum.
D'autres vers sensibles aux composés conformes à l'invention comprennent Toxocara canis présent chez les chiens naturellement infestés. Ancylostoma canium, Trichuris
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du chien que l'on peut combattre à l'aide des composés selon l'invention.
Les composés de l'invention sont efficaces contre des parasites des porcs, comme les formes migratrices de Ascaris suum et empêchent ainsi le développement de la pneumonie
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que'l'on peut combattre à l'aide des composés conformes à
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On traite les animaux de faible poids par des doses unitaires non supérieures à quelques milligrammes, tandis que les animaux à poids corporel élevé, comme
les ruminants, exigent des doses unitaires proportionnellement plus importantes pouvant s'élever jusqu'à plusieurs grammes..
De préférence, on administre quotidiennement
une seule dose d'un composé conforme à l'invention pour chaque espèce animale, sur la base du poids de l'animal concerné.
La quantité d'ingrédient administrée dépend du poids de l'hôte, mais fluctue habituellement entre environ 1 mg/kg et 100 mg/kg de poids du corps et par jour.
Chez le mouton infesté de nématodes, d'environ
1 à 25 mg/kg de composé conforme à l'invention débarrassent le tractus intestinal de sensiblement tous les
vers. Les composés de la formule I ont sensiblement au moins le même spectre que le parbendazole de la technique antérieure, les composés préférés conformes à l'invention étant cependant plus actifs, c'est-à-dire qu'ils sont actifs en plus faibles doses.
En pratique, on incorpore habituellement un composé actif de la formule I à un support ou excipient
non toxique afin d'obtenir des compositions anthelmintiques conformes à l'invention. Le support peut être un récipient ingérable par la bouche, convenant à l'ingrédient actif, par exemple, une capsule en gélatine dure ou molle, ou bien ce peut être un diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable de la nature normalement utilisée pour la production de médicaments, prêt à l'emploi, par exemple,
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le phosphate de calcium, la gélatine, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, la dextrine, la gélose, la pectine ou la gomme d'acacia.
Comme exemples d'excipients liquides, on peut citer l'huile d' arachide, l'huile d'olive, l'huile de sésame et l'eau. De manière similaire, l'excipient ou diluant peut comprendre une matière retardatrice de la libération de la substance active, comme le monostéarate de glycéryle ou le distéarate de glycéryle, seule ou en mélange à une cire.
On peut utiliser toute une série de formes pharmaceutiques des composés conformes à l'invention. Ainsi, si
l'on utilise un support solide, la préparation peut être transformée en comprimés, introduite dans une capsule en gélatine dure ou présentée sous la forme d'une tablette ou d'une pastille. La quantité d'excipient solide peut varier entre de larges limites, mais fluctue, de préférence, d'environ 25 mg à environ 3 g. Si on fait appel à un excipient liquide, la préparation peut se présenter sous la forme d'une capsule en gélatine molle, d'une suspension dans un liquide, ou bien on peut l'introduire dans une ampoule.
Les compositions se présentent le plus fréquemment sous une forme convenant à l'administration par la voie orale et peuvent, par conséquent, se présenter sous la forme d'un liquide, par exemple, d'une émulsion ou d'une solution ou d'une suspension dans de l'eau, de l'huile, telle que l'huile d' arachide, ou dans tout autre liquide.
Les compositions se présentent avantageusement sous la forme de doses unitaires adaptées au mode d'administration souhaité. Ainsi, pour l'administration préférée par la voie orale, la dose unitaire peut se présenter sous la forme d'une suspension, d'un comprimé, d'une poudre emballée, d'un bol ou d'une poudre encapsulée. La quantité d'ingrédient actif dans chaque dose unitaire est telle qu'une ou plusieurs unités sont nécessaires pour chaque administration thérapeutique.
Comme on l'a mentionné précédemment, les composés de la formule I possèdent une activité anthelmintique générale et, par conséquent, une des caractéristiques supplémentaires et
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procédé de traitement d'un animal infesté de vers, caractérisé en ce qu'on lui administre, habituellement par la voie orale, en une dose atoxique mais efficace, un composé anthelmintique répondant à la formule I, généralement sous la forme d'une composition pharmaceutique ou vétérinaire telle que précédemment décrite. La dose quotidienne varie habituellement d'environ
1 mg/kg à environ 300 mg/kg, de préférence, environ 3 mg/kg
à 50 mg/kg, en fonction de l'espèce d'hôte et du régime adopté. On préfère adopter l'administration d'une dose par jour mais, <EMI ID=12.1>
unitaires telles que décrites plus haut. La gamme des doses quotidiennes est identique à la gamme des doses unitaires.
Lorsque l'on fait appel à des comprimés, ces derniers peuvent être enrobés de méthacrylate de méthyle de manière à former un enrobage entérique, c'est-à-dire un enrobage sensiblement insoluble dans la sécrétion gastrique, mais sensiblem ent soluble dans les fluides intestinaux.
Les compositions ainsi préparées s'administrent, habituellement par la voie orale, à un hôte infesté de vers ou susceptible de l'être, de 1 à 5 fois par jour, afin d'obtenir une activité anthelmintique curative ou prophylactique.
Les exemples qui suivent illustrent la manière de réaliser les compositions conformes à l'invention, étant bien entendu que ces exemples ne limitent l'invention en aucune manière.
EXEMPLE 1
Bol type pour bétail
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On mélange intimement le phosphate de calcium et
le composé anthelmintique et on broie le mélange de manière
à conférer à ses particules un calibre inférieur à 0,250 mm. Après l'addition d'environ la moitié de l'amidon, sous la forme d'une pâte aqueuse, on granule le mélange obtenu. On fait passer les granules à travers un tamis à mailles de 2,0 mm
et on les sèche à 43-55[deg.]C pendant environ 8 heures. On fait ensuite passer la matière séchée à travers un tamis à mailles de 1,19 mm. On ajoute la gomme arabique et le reste de l'amidon et on malaxe intimement le mélange. Finalement, on ajoute le reste des ingrédients et on mélange intimement
la masse entière pour la comprimer ensuite en un bol. Le stéarate de magnésium, le talc et la gomme arabique ont une granulométrie telle que leurs particules passent à travers un tamis à mailles de 2,00 mm.
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On mélange intimement les constituants solides précités, de manière à obtenir une poudre dispersible dans l'eau. On peut directement mélanger cette poudre à de l'eau en concentrations de l'ordre de 10,5 g de poudre pour 5 cc d'eau.
EXEMPLE 3
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EXEMPLE 4
On a ajouté une solution de 2,64 g (0,04 mole) d'hydroxyde de potassium (85 %) dans 50 ml d'eau à 2,3 g
(0,02 mole) de cyclohexylméthylthiol (97 %) dans 20 ml d'éthanol. On a porté le mélange ainsi obtenu au reflux. Après 25 minutes, on a ajouté, goutte à goutte, 4,28 g
de 2-nitro-5-chloroacétanilide dans 40 ml d'éthanol. On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant 4 heures.
Le repos jusqu'au lendemain a permis d'obtenir la 2-nitro-2cyclohexylméthylthioaniline souhaitée.
On a hydrogéné un mélange de 3,7 g (0,015 mole)
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(0,035 mole) d'acide chlorhydrique concentré et de 0,5 g
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pression d'hydrogène. de 3,71 kg/cm2. On a ajouté le filtrat provenant du mélange d'hydrogénation, goutte à goutte à
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5[deg.]C et en l'espace de 45 minutes, au mélange/en faisant préalablement réagir 2,52 g (0,06 mole) de cyanamide dans
5 ml d'eau sur 5,87 g (0,06 mole) de chloroformiate de méthyle dans 10 ml d'acétone, à une température de 5 à 10[deg.]C,
qui avait été neutralisé à l'aide de 2,4 g d'hydroxyde de sodium, Une fois la réaction achevée, on a chassé le solvant volatil et on a chauffé le mélange pendant 1 heure à 85[deg.]C. On a ajouté de l'eau afin de séparer le 5-cyclohexylméthylthio-2carbométhoxyaminobenzimidazole.
EXEMPLE 5
La répétition de la réaction décrite à l'exemple 4 en utilisant 10,0 g de cyclohexyléthylthiol a donné la
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du type nitro. On a fait réagir le mélange de réduction sur du carbométhoxycyanamide, de la manière décrite plus haut, afin d'obtenir le 5-cyclohexyléthylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole.
L'utilisation de l'a-cyclobutyléthylthiol donne le 5-cyclobutyléthylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole;
le cyclopentylméthylthiol donne le 5-cyclopentylméthylthio2-carbométhoxyaminobenzimidazole; le cyclohexylthiol donne le 5-cyclohexylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole, P.F.
224-230 déc. avec gaz, immergé à 200[deg.]C; le cyclopentylthiol donne le 5-cyclopentylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole.
EXEMPLE 6
On a agité un mélange de cyclohexanol (0,03 mole)
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tout en ajoutant, par fractions, de l'hydrure de sodium
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d'hydrogène, on a ajouté de la 2-nitro-5-chloroaniline
(0,025 mole), sous agitation. On a chauffé le mélange à 75-
80[deg.]C pendant 1 heure, puis on l'a versé sur 6 volumes d'une suspension de glace. On a recristallisé le produit saturé dans de l'eau de façon à obtenir des cristaux rouges de l'éther nitroaminobiphénylique. Après hydrogénation et réaction sur le carbométhoxycyanamide de la manière décrite plus haut, on a obtenu le 5-cyclohexyloxy-2-carbométhoxyaminobenzimidazole comme produit.
La répétition de ce mode opératoire avec le cyclopentanol, le cyclopentyléthanol et le cyclopropylpropanol a donné les benzimidazoles correspondants.
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On a mélangé un mélange chauffé de 7,6 g de thiourée et de 40 ml d'éthanol à 13,3 g de bromure de cyclopropylméthyle, en 5 fractions. Après une réaction .exothermique, on a chauffé le mélange au reflux pendant 2 heures. On a évaporé le mélange contenant le bromure de 5-cyclopropylméthylthiouronium. On a mélangé le résidu à 150 ml d'éthanol aqueux et
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85 %. On a ensuite fait réagir la solution chaude, au reflux, sur 20 g de 3-chloro-6-nitroacétanilide, pendant 4 heures.
On a catalytiquement réduit la nitroaniline produite, possédant un P.F. de 88,5-99,5[deg.]C, sous une faible pression d'hydrogène, en utilisant de l'oxyde de platine dans une solution de toluène-éthanol. Après la séparation du catalyseur, on a acidifié la liqueur-réactionnelle à l'aide d'acide chlorhydrique alcoolique de façon à séparer le dichlorhydrate de 4-cyclopropylméthylthiophénylène diamine (déc. au-dessus de
75[deg.]C).
<EMI ID=25.1> .3 g de pseudo thiourée, de 2 équivalents de bicarbonate de sodium dans 75 ml de méthanol à 50 %, au reflux, pendant 3 heures. Après filtration et lavage du produit, le 5-cyclopropylméthylthio-2-carbométhoxyaminobenzimidazole a graduel-
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En utilisant la diamine dans la réaction au cyanamide préférée décrite plus haut, on a obtenu le même produit final,
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benzimidazole.
La répétition de ce procédé avec le bromure de cyclopropyle a permis d'obtenir le 5-cyclopropylthio-2carbométhoxyaminobenzimidazole. D'autres halogénures peuvent s'utiliser dans la même réaction, tels que le bromure de
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d'autres encore.
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1.- Composés chimiques répondant à la formule de structure générale suivante:
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dans laquelle R représente un groupe cycloalkyle possédant de 3 à 6 atomes de carbone, n a une valeur qui varie de 0 à 5 et X représente un atome d'oxygène où de soufre, le groupe R(CH2)n comportant de 3 à 8 atomes de carbone.
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3.- 5-Cyclopropylméthylthio-2-carbométhoxybenzimidazole.
4.- Compositions anthelmintiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent un support ou excipient et une quantité atoxique mais efficace du point de vue anthelmin-