MC682A1

MC682A1 - Benzène-sulfonyl-urées et leur préparation

Info

Publication number: MC682A1
Application number: MC722A
Authority: MC
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-10-15
Filing date: 1967-10-12
Publication date: 1968-07-01
Also published as: YU34032B; IL28743A; OA03380A; ES360716A1; AT323754B; ES360712A1; ES360713A1; CY568A; BE705156A; FI46156C; SU415868A3; DK124401B; DE1568606B2; LU54659A1; YU34285B; ES360717A1; YU34033B; YU34035B; YU95073A; NO122415B

Description

BREVET D'INVENTION

•"■"S — •

Benzène-sulfonyl-urées et leur préparation.

Société dite : FARBV/ERKE HOECHST AKTIENGSSELLSCHAFT

VORMALS MEISTER LUCIUS & GRÛNING

La présente invention à trait à de nouvelles benzène-sulfonyl-urées, à leur préparation et à leur utilisation,

Plus précisément, elle comprend les benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule générale X

' * 1

<Q-CS -N H -Y ^-S

02-NH-C0-NH-R

OR

et les sels physiologiquement tolérés de ces urées, composés qui ont des propriétés hypoglycémiantes et qui produisent une forte réduction du taux de la glycémie.

Dans la formule précédente :

Y représente le groupe -CH(CH^)-CH^- ou

~CH2~CH(CH3)-,

R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes d

carbone, de préférence le groupe méthyle, un groupe alcényle à bas poids moléculaire ou le groupe méthoxymethyle, éthoxyméthyle, méthoxy-éthyle ou éthoxy-éthyle,

X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, un groupe alkyle à bas poids moléculaire, de préférence le groupe méthyle, un groupe alcoxy a bas poids moléculaire, de préférence le groupe méthoxy, ou le groupe trifluorométhyle,

A

R- représente

(a) un groupe alkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone,

(b) un groupe cyclo—alkyle contenant de 5 à 8 atomes de c arbone,

(c) un groupe cyclohexényle ou méthyl-cyclohexényle,

(d) un groupe cyclohexyle portant comme substituants

1 ou 2 groupes alkyles, chacun des groupes alkyles contenant de 1 à 2 atomes de carbone et se trouvant de préférence en position 4 du groupe cyclohexyle,

(e) un groupe chlorocyclohexyle ou un groupe alcoxycyclohexyle a bas poids moléculaire,

(f) un groupe endométhylène-cyclohexyle, enc'.ométhylène-cyclohexényle, endométhylène-cyclohexylméthyle ou endo-méthylène-cyclohexénylméthyle,

(g) un groupe nortricyclyle ou

(h) un groupe adamantyle.

Le substituant représenté par X se trouve en position 3; 4 ou, de préférence, en position 5 par rapport au groupe t hi o c arboxy 1 ami de.

Dans les définitions données ci-avant et ci-après,

ou/

un groupe alkyle inférieur/à bas poids moléculaire désigne toujours un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

en chaîne droite ou ramifiée.

Selon les définitions données ci-dessus, R peut désigner, par exemple, le groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle ou tort, butyle.

4-méthyl-cyçlohexyle (de préférence de forme trans), 4-éthyl-cyclohexyle, 2 .5-endométhylène-cyclohexényl-méthyle, 2 . 5--endométhylène-cyclohexylméthyle, butyle, 2.5-endométhylène-cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle ou 4.4-diméthyl-cyclohexyl

La prosente invention comprend aussi un procédé de préparation de ces benzène-sulfonyl-urées, procédé selon lequel a) on fait réagir des isocyanatos de benzène-suifonyle,

des esters d'acides benzène-sulfonyl-carbamiques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thiolcarbamiques des benzène-sulfonyl-urées, des semicarbazides de benzène-suifonyle ou des semicarbazones de benzène-sulfonyle, portant le substituant

R peut désigner, par exemple, le groupe cyclohexyle,

X

en position para

OR

avec des aminés portant le substituant R ou leurs sels, ou bien b) on fait réagir des benzène-sulfonamides répondant a la formule

X

CR

ou leurs sels avec des isocyanates, des esters a

_ 4 -

10

30

d'acides carbamiques, des esters d'acides thiolcarbaniques, des halogénures d'acides carbamiques ou des urées, portant

î

le substituant R , ou bien c) on fait réagir des halogénures de benzène-sulfonyle de formule

X

(r \VcS-NH-Y- -S02-Hal

\

avec des urées por tarît le substituant R ou leurs sels alcalins, ou bien d) on hydrolyse des éthers de benzène-suifonyl-iso-urée, des esters de benzène-sulfonyl-iso-urée, des éthers de

15 benzène-suifonyl-iso-thio-urée, des acides benzène-sulfonyl-

parabaniques ou des amidines d'acides benzène-suifonyl-haloformiques, portant les substituants correspondants, ou bien e) on remplace, dans des benzène-sulfonyl-thio-urées

20 portant les substituants correspondants, l'atome de soufre du groupe thio-urée par un atome d'oxygène, ou bien f) on fixe, par addition, de l'eau sur des carbodi-imiàes portant les substituants correspondants, ou bien g) on hydrogène les benzène-sulfonyl-urées correspondantes oui

25 contiennent des liaisons non saturées dans leur molécule,

ou encore h) on introduit par acylation, le cas échéant en plusieurs stades, le reste x

S

dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule et on traite éventuellement, les produits formés avec des agents alcalins pour les convertir en sels.

Les esters d'acide benzène-suifonyl-carbamique ou les esters d'acide benzène-sulfonyl-thiofcarbamique mentionnés peuvent contenir dans la composante alcoolique un reste alkyle, un reste aryle ou bien un reste hétérocyclique* Ce reste étant séparé pendant la réaction, sa constitution chimique n'a aucune influence sur le caractère du produit final et de tgls restes peuvent donc être très divers. Il en va de même i

pour les esters d'acide carbamique portant le substituant R ou les esters d'acide thiolcarbamique correspondants.

Comme halogénures d'acide carbamique conviennent , en premier lieu, les chlorures.

Les benzène-sulfonyl-urées utilisées comme matières de départ peuvent ne pas avoir de substituant sur le côté de la molécule d'urée opposé au groupe sulfonyle ou, au contraire,

elles peuvent porter un substituant ou, en particulier, deux substituants. Ces substituants étant séparés dans la réaction avec les aminés, ils peuvent être également très divers. A part les benzène-sulfonyl-urées qui portent un substituant alkyle aryle, acyle ou hétérocyclique, on peut aussi utiliser des bis-(benzène-sulfonyl)-urées portant sur l'un des atomes d'azote encore un autre substituant, par exemple, un groupe méthyle. Par exemple, on peut traiter de telles bis-(benzène-sulfonyl)-urées ou encore des N-benzène-sulfonyl-N1-acyl-urées avec

^ ... -

15

20

i des aminés de formule R -NH2 et chauffer les sels obtenus à des températures élevées, en particulier à des températures supérieures à 100°C.

On peut également partir des urées de formule

R1-NH-C0-NH2

ou d'urées de ce type qui ont encore un ou, en particulier, deux autres substituants sur l'atome d'azote libre et les faire réagir avec des benzènes-sulfonamides portant le substituant

10

CSNH-Y

OR

ou avec leurs sels. Comme matières de départ de ce genre, on mentionnera, par exemple, la N-cyclohexyl-urée ou la N-(4~méthyl-cyclohexyl)-urée, les N'-acétyl-urées, les N'-nitro-urées, les N'-cyclohexyl-urées, les N'-(4-méthyl-cyclo-hexyl)-urée§ les N'SN'-diohényl-urées (dont les deux restes phényle peuvent porter des substituants et aussi être reliés l'un à l'autre directement ou bien par l'intermédiaire d'un pont tel que -CB?-, -NE-, -0- ou -S-), les N^-méthyl-N'-phényl-urées et les N1rN'-dicyclohexyl-urées correspondantes, ainsi que les carbamoyl-imidazoles ou les carbamoyl-triazoles portant

<j le substituant R1 et enfin, aussi, les urées de formule 25 R1 -NH-CO-WH-R1

L'hydrolyse des acides benzène-suifonyl-parabaniques, des éthers de benzène-sulfonyl-iso-urées, des éthers de benzène-sulfonyl-iso-thio-urées, des esters de benzène-sulfonyl-iso-urées ou des amidines d'acide benzène-suifonyl-haloformique 30 s'effectue convenablement dans un milieu alcalin. Les éthers

d'iso-urées, les esters d'iso-urées et les amidines d'acide haloformique peuvent aussi être hydrolysés d'une manière satisfaisante dans un milieu acide.

On peut effectuer le remplacement de l'atome de soufre par un atome d'oxygène, dans le groupe thio-urée des benzène-suifonyl-thio-urées portant les substituants correspondants, de façon connue, par exemple à l'aide d'oxydes ou de sels de métaux lourds ou bien avec des agents d'oxydation comme l'acide nitreux.

Les benzène-sulfonyl-urées ayant une liaison non saturée et portant les substituants correspondants, par exemple celles de formules x

-or so2-nh-co-nh-r1

Vy-CS-NH-CH2-CH2-// \Vs02-Mî-C0-NH-/ \

peuvent être converties par hydrogénation, par exemple avec de l'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur d'hydrogénation connu, en benzène-sulfonyl-urées objet de la présente invention.

L'acylation d'amino-éthyl-benzène-suifonyl-urées peut s'effectuer soit en un seul stade, par exemple par réaction avec les halogénures d'acide thio-benzolque correspondants, soit également en plusieurs stades.

En général, on peut faire varier beaucoup les modes d'exécution en ce qui concerne les conditions réactionnelles et les adapter à chaque cas particuliero par exemple,

- 8 -

on peut réaliser les réactions en présence ou non de solvants, à la température ambiante ou à une température plus élevée.

Selon le caractère des matières de départ, l'un ou l'autre des procédés décrits ne peut donner, dans certains

5 cas, la benzène-suifonyl-urée particulière désirée qu'avec du tout/

de faibles rendements ou même il peut ne pas convenir/pour sa synthèse. Dans de tels cas, relativement rares, il n'est pas difficile de faire la synthèse du produit cherché par une autre des méthodes décrites.

10 Gomme matières de départ, on utilise des composés qui contiennent un reste benzénique portant en position para le groupe X

//vy-CSNH-Y-

25

30

^OR

15 Comme exemples de groupes

X

20 de cette formule, on mentionnera en particulier les groupes suivants :

H,C 0oHc

^ \\_CS-

'2Ï5_

^och7

3

0C2 OC^Cn) OC^Cn)

An

V

'HO=HD-"HO-Q

<kz

(n)6Hl700<

-so-<\ A

(n)^OO

10 ç p h 00,

(ti)^OO

00%

-so

%S00

%00

-so"<a a>"0so^h oz

%S0Q

020%

Voo

-SO

\ £

00 h

"HOO

-SO

<C p o nco g

"hoo so

00%

OU

^H^OO.

0% "so

10

ç p h 00,

ho^ho) -so-<a /)-0eH

-SO

- 6 -

- 10 -

10

ciyy\ycs-

0C2H5 \}CH(CHj)2 ^OCH

ci-// \ ycs-

OC2H5 OC^H^Ci) 0-CH2-OCH3

Les benzène-sulfonyl-urées décrites, objet de la présente invention, se signalent par une forte activité hypoglycémiante. Pour établir l'action hypoglycémiante de ces nouvelles substances, on administre le corps actif 15 à étudier au lapin à la dose de 10 mg/kg, par la voie perorale et on détermine la glycémie pendant un certain temps, par la méthode classique de Hagedorn-Jensen, ou au moyen d'un auto-analyseur.

Ainsi on a trouvé que, par exemple, 10 mg/kg de 20 N-[4-( (3-<^2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl )-benzène-

suif onyl]-N'-cyclohexyl-urée ou 10 mg/kg de N-[4- ((3-<^2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido]>-éthyl)-benzène-suifonyl]-1'-butyl-urée, au bout de 3 heures, provoquent un abaissement de la glycémie respectivement de 27 et de 25 %, et au bout de 25 24 heures, de 40 et 38

De même, on a trouvé, que 10 mg/kg de N-[4-((3-<^2-mé thoxy-5-chloro-thiobenzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl ]-N' -(4-méthyl-cyclohexyl)~urée (.trans), au bout de 3 heures, provoquent un abaissement de la glycémie de 23 %, au bout 30 de 24 heures de 40 % et même encore au bout de 48 heures,

A

- 11 -

un abaissement de 27%, tandis que la N-(4~méthyl-benzène-sulfonyl)-N'-butyl-urée, composé connu, administré au lapin à une dose inférieure à 25 mg/kg, ne provoque plus de diminution de la glycémie.

5 C'est surtout lorsqu'on diminue encore la dose que la puissante activité des composés, objet de l'invention, devient particulièrement nette. Lorsqu'on administre la N- [4~( (3-<Cl 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ]>-éthyl)-benzène-suif onyl]-N ' cyclohexyl-urée à la dose de 0,15 mg/kg ou la 10 N-[4~( 3-<^2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ]>-éthyl)-benzène-

sulfonyl]-Nr-(4~méthyl-cyclohexyl)-urée (trans) à la dose de 0,05 mg/kg, au lapin, on observe encore une baisse prononcée de la glycémie.

Les benzène-sulfonyl-urées décrites sont destinées, 15 de préférence, à servir à la fabrication de préparations hypoglycémiantes administrables par la voie buccale, pour le traitement du diabète sucré. On peut les donner telles quelles ou sous forme de leurs sels physiologiquement tolérés ou en présence de substances capables d'engendrer des sels. 20 Pour la formation de sels, on utilisera, par exemple, des agents alcalins comme les hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins ou alcalino-terreux.

Comme préparations médicinales, on préférera des comprimés formés avec des adjuvants et excipients comme, 25 par exemple, le talc, l'amidon, le lactose, la gomme adragante le stéarate de magnésium.

Une préparation, par exemple des comprimés ou une poudre, contenant une des benzène-sulfonyl-urées décrites ou 30 un sel comme matière active, avec ou sans les additifs mention nés, sera, de préférence, présentée sous une forme dosée,

A

- 12 -

adaptée à l'efficacité du corps actif choisi et à l'effet désiré. La dose pourra être, par exemple, d'environ 0,5 à 100 mg par unité, de préférence de 2 à 10 mg, ou bien plus faible ou plus forte, et on pourra éventuellement la 5 -diviser ou la multiplier avant l'administration.

- 13 -

Les exemples suivants illustrent la présente invention, sans aucunement en limiter la portée.

EXEMPLE 1 :

N-[4— (3-<^2-méthoxy-5~chloro-thiobenzamido^>-éthyl)-5 benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée.

On dissout 6,5 g de 4-(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido -éthyl)-benzène-suif onamide (point de fusion 191-193°C; préparé par réaction du p-phényl-éthylamide de l'acide 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzoïque avec l'acide chloro-10 suif oni que et l'ammoniac) dans 8,5 nil de lessive de soude binormale et 40 ml d'acétone et on ajoute, goutte à goutte, à 0-5°C, 2,3 g d'isocyanate de cyclohexyle„ On agite encore pendant 3 heures, on dilue avec de l'eau et on acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique dilué. La N-[4~(|?-<^ 2-15 méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ]>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-

H'-cyclohexyl-urée obtenue fond, après recristallisation dans du méthanol, à 171-172°C.

Le manière analogue, on obtient :

la N-[4-(p-<^2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido -éthyl)-benzène~ 20 sulfonylj-N'-butyl-urée point de fusion 120-122°C (recris tallisation dans le méthanol);

la N-[4— (p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonylJ-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)~urée (trans),

point de fusion 153-154-°0 (méthanol) et

25 la N-[4-(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)~ benzène-sulfonyl]-N' ~(4„4~diméthyl-cyclohexyl)-urée point de fusion 166-168°C (méthanol/diméthylformamid^;

à partir du 4-(j3-2-méthoxy-5-méthyl-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 182-184°C),

30 la N-[4— (j3-<^ 2-méthoxy-5-méthyl-thiobenzanido ^>-éthyl)-

benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans),

point de fusion 170~172°C (méthanol) et la N~[4~(P-<^ 2-méthoxy-5-niéthyl-thiobenzamido ^>-éthyl)~ benzène-sulfonyll-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée , 35 point de fusion 181-183°C (méthanol);

à partir du 4-(f3- <C 2-éthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 126-128°C),

_ 14 ~

la N-[4-({3-<^ 2-éthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)~ benzène-sulfonyl]-N'-cyclohoxyl-urée point de fusion 181-183°C (méthanol/diméthylformamide) et la N-[4-((3-<^ 2-éthoxy-5-chloro-thiobenzamido -éthyl)-benzène-sulfonyll-N'-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée -trans), point de fusion 178-180°C (méthanol/diméthylf ormamide).

EXEMPLE 2 :

(P-<^ 2-méthoxy-5-bromo-thiobenzamido -éthyl)-benzène-suif onyl]-méthy 1-uréthane (préparé par la réaction du 4-(f3-

2-méthoxy-5-bromo-thiobenza:mido -éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion 198-200°G) avec le chloroformiate de méthyle) dans 100 ml de dioxanne. On chauffe pendant 1,5 heure à 110°C, le méthanol formé par la réaction étant chassé par distillation. Après refroidissement, on ajoute un peu d'eau, on essore la ÏT-[4-(|3-<£ 2-méthoxy-5-bromo-thiobenzamido -éthyl)-benzène-suif onyll-IT1 -cyclohexyl-urée précipitée et on la recristallise dans du méthanol ; point de fusion 166 - 167°C.

la N-[4-(P-<^ 2-méthoxy-5-"bromo-thiobenzamido ]> -éthyl)-benzène-suif onyl]-N'-butyl-urée, point de fusion 124-126°C (méthanol),

la N-[4-(p-2-méthoxy-5-"bromo-thiobenzamido -éthyl^-benzène-suif onyl]-N '-(4-méthyl-cyclohexyl)-urée (trans), point de fusion 171-173°C (méthanol),

la N-[4-({3-<^ 2-méthoxy-5-bromo-thiobenzamido -éthyl)-benzène-sulfo:i.iyl]-N'-(4-éthyl-cyclohexyl)-urée (trans) point de fusion 188-189°C (méthanol) et la N-[4-({3- 2-méthoxy-5-bromo-thiobenzamido -éthyl)-benzène-suif onylJ-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée point de fusion 193-194°0 (méthanol).

N-[4-(p-<^ 2-méthoxy-5-"bromo-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée.

On ajoute 2 g de cyclohexylamine à 9,7 g de N-[4-

De manière analogue, on obtient :

EXEMPLE 3 :

N-[4-(|3- 2-méthoxy-5-chloro-thiob~nzaïïiido -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N1-cyclohexyl-urée.

On dissout 3,85 g de 4— (P-<C 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonamide dans 100 ml de diméthylformamide et on ajoute, tout en agitant, 0,5y+ g de méthylate de sodium (dissous dans 10 ml de méthanol). On agite encore pendant 10 minutes et on ajoute ensuite 2,94- g de N.N-diphényl-N'-cyclohexyl-urée. On chauffe pendant 50 minutes, en agitant, à 110-115°C, et en chassant le méthanol par distillation avec un réfrigérant descendant. Après refroidissement, on verse la solution réactionnelle dans de l'ammoniaque aqueux à environ 1 on filtre et on acidifie le filtrat» On essore le précipité obtenu, on le dissout dans de l'ammoniaque aqueux le

à environ 1 % et on / reprécipite par acidification. La (P~<[ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido -éthyl ^benzène-suif onyl]~N'-cyclohexyl-urée obtenue fond à 171-172°C après recristallisation dans du méthanol dilué.

EXEMPLE 4 :

N_[4-(f3-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée.

On dissout 2,15 g de N-[4~(P-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido -éthyl)-benzène-suifonyl]-urée (préparée par réaction du N-(4~P~<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-suifonamide avec le cyanate de potassium dans de l'éthanol aqueux à l'ébullition sous reflux; point de fusion 168-170°C après recristallisation dans du méthanol)

dans 100ml de dioxanne et 100 ml de xylène. On ajoute 0,99 g de cyclohexylamine et on chauffe pendant 1 heure 1/2 à l'ébullition au reflux. Après avoir versé le tout dans de l'eau, on obtient par acidification un précipité que l'on essore, que l'on dissout dans de l'ammoniaque à 1 % et que l'on

reprécipite par acidification. La N-[4~(|3-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido -éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-cyclohexyl-urée obtenue fond à 170-172°C après recristallisation dans du méthanol.

EXEMPLE 5 :

N-[4-(p-<[ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-

éthyl-benzène-sulfonyl3-N*-cyclohexyl-urée.

On dissout 2,63 g de N-[4-(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido >-éthyl) -benzène-suif onyl]-ÏT ' -cyclohexyl-thio-urée (préparée à partir du sulfonamide correspondant par ébullition avec de 11isothiocyanate de cyclohexyl dans un mélange de dioxanne et d'acétone en présence de carbonate de potassium; point de fusion 169-171°C) dans 200 ml d'acétone et on ajoute, à 0 - 5°C, en agitant, du nitrite de sodium dissous dans une petite quantité d'eau. On ajoute ensuite goutte à goutte 10 ml d'acide acétique 5N et on agite encore pendant 5 heures à la température ambiante. On chasse l'acétone par distillation sous pression réduite, on additionne le résidu d'eau et on acidifie. Le précipité obtenu, constituant la N-[4-(p-<^ 2~méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-ïï'-cyclohexyl-urée, fond à 170-172°C après recristallisation dans du méthanol.

De manière analogue on obtient, à partir de la N-[4-(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclo-octyl-thio-urée (point de fusion 177-179°C après recristallisation dans du méthanol), par traitement avec de l'acide nitreux :

la N-[4~(@-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzènesulfonyl]-N'-cyclo~octyl-urée, qui fond à 155°C après recristallisation dans du méthanol dilué et

%

- 17 -

à partir du N-[4-(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-suifonyl3-N '-(2.5-endométhylène-cyclohexyl-méthyl)-thio-urée, point de fusion 176-178°C;

la N-[4~(|3-<[ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-

benzène-sulfonyl3-N,-(2.5-endométhylène-cycloh.exyl-mét]iyl)-urée, point de fusion 170-172°C (méthanol).

EXEMPLE 6 :

N-[4-((3-<^ 2-méthoxy-4~chloro-thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulf onyl3-N ' -cyclohexyl-urée,.

On dissout 2,3 g de 4~(f3-<^ 2-méthoxy-4-chloro-

thiobenzamido -éthyl)-benzène-sulfonamide (point de fusion

152-154-° C) dans 50 ml d'acétone et 50 ml de dioxanne. On pendant/

ajoute 1,7 g de carbonate de potassium et on chauffe/1 heure 1/ à 70°C. Après addition de 0,75 g d'isocyanate de cyclohexyle, on chauffe encore pendant 5 heures à 70°0, tout en agitant. On laisse refroidir, on verse dans de l'eau et on acidifie. On reprend — le précipité obtenu dans de l'ammoniaque aqueux à environ 1 % et, par acidification de la solution filtrée sur du charbon, on obtient un précipité constituant la N-[4-(P-<^ 2-méthoxy-zi--chloro-thiobenzamido -éthy 1)-benzène-suif onyl]-N!-cyclohexyl-urée et fondant à 174--'176°C (avec décomposition), après recristallisation dans du méthanol dilué.

EXEMPLE 7 :

ïï-[4~(|3-<^ 2-méthoxy-5-chloro~thiobenzamido ^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée.

On met en suspension, dans 130 ml de chloroforme, 16,3 g de N-[4-(P~amino-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée. Après addition de 9 g de pyridine, on ajoute goutte à goutte 11 g de chlorure de 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzoyle dissous dans 20 ml de chloroforme. On chauffe, en agitant,

- 18 -

10

15

20

pendant 6 heures à 40-45°C, on concentre sous pression réduite et on traite le résidu obtenu avec de l'ammoniaque aqueux à environ 1 %. Par acidification du filtrat avec de l'acide chlorhydrique, on obtient la N-[4-(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-benzamido ]>-éthyl)~benzène-sulfonyl]-N ' -cyclohexyl-urée , qui fond à 170-172°C après deux recristallisations dans du méthanol.

EXEMPLE 8 :

N-[4~(|3- 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido -

éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-urée »

On dissout 1,3 g de N-[4~(|3-2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido -éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclohexyl-thio-urée (préparée à partir du suifonamide correspondant et de 1'isothiocyanate de cyclohexyle, point de fusion 169-171°0 avec décomposition) dans 20 ml de dioxanne et 50 ml de lessive de soude normale. On ajoute 0,55 g d'oxyde de mercure et on agite pendant 4- heures à 60°C. Après filtration, on acidifie la solution diluée avec de l'acide chlorhydrique, on essore le précipité obtenu, on le dissout dans de l'ammoniaque à environ 1 % et on précipite de nouveau par addition d'acide. Le précipité obtenu, constituant la N-[4(0-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido >~éthyl)-benzène-sulf onyl]-N'-cyclohexyl-urée, fond à 170-172°C, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole et dans du méthanol dilué.

Claims

- 19 -

RESUME L'invention comprend notamment :

1°) A titre de produits industriels nouveaux, les benzène-sulfonyl-urées de formule générale

A-CS-NH-Y-/^y-S02-NH-C0-NH-R1

dans laquelle

10 Y représente le groupe -CHCCH^-CHg-

ou -CH2-CH(CH5)-,

R représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5

atomes de carbone, de préférence le groupe méthyle, un groupe alcényle à bas poids moléculaire ou le 15 groupe méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, méthoxy-

éthyle ou éthoxy-éthyle,

X représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, un groupe alkyle à bas poids moléculaire, de préférence le groupe méthyle, 20 un groupe alcoxy à bas poids moléculaire, de préférence le groupe méthoxy, ou le groupe trifluoro-méthyle,

1

R représente

(a) un groupe alkyle contenant de 3 à 6 atomes 25 de carbone,

(b) un groupe cyçlo-alkyle contenant de 5 à 8 atomes de carbone,

(c) un groupe cyclohexényle ou méthyl-cyclohexényle,

(d) un groupe cyclohexyle portant comme

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chacun 1 ou 2 atomes do carbone et se trouvant de préférence en position 4- du groupe cyclohexyle, (e) un groupe chlorocyclohexyle ou un groupe alcoxycyclohexyle à bas poids moléculaire,

5 (f) un groupe endométhylène-cyclohexyle, endométhylène-

cyclohexényle, endométhylène-cyclohexylméthyle ou endométhylène-cyclohexénylméthyle,

(g) un groupe nor-tricyclyle ou

(h) un groupe adamantyle,

10 et les sels de ces composés, en particulier les corps suivants a) la N-[4—( {3-<^2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-W-cyclohexyl-urée.

b) la N-[4~(p-<^ 2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-butyl-urée.

c) la n-[4~(|3-<2-ïïiéthoxy-5-chloro-thiobenzamido>-éthyl)-benzène-suif onyl]-N' -(4-méthyl-cyclohexyl)-

15 urée.

d) la N-[4~( (3-<^2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido ^>-éthyl ) -benzène-suif onyl] -H"1 -(4.4~ diméthyl-cyclo-hexyl)-uré e.

e) la ïï-[4~(p-<^méthoxy-5-Eiétiayl-thiobenzaEiido éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(4— méthyl-cyclohexyl) -urée.

20 f) la N-[4~((3-<^2-méthoxy-5-méthyl-thiobenzamido^>-

éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(2.4—diméthylcyclo-hexyl)-urée.

g) la N~[4~(p-<^2-éthoxy-5-chloro-thiobenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N1-cyclohexyl-urée.

25

h) la N-[4~((3-<^2-éthoxy-5-chloro-thiobenzamido^>-é thyl )-b enz ène - suif onyl ]-N1 -( 4—méthyl-cyclohexyl)-

uree.

30

i) la N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-bromo-thiobenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-Nf-cyclohexyl-urée.

j) la N-[4— ( |3-<^2-méthoxy-5-bromo-thiobenzamido^>-éthyl)-benzène-suif onyl]-R'-butyl-uré e.

k) la N-[4— ((3-<^2-méthoxy-5-bromo-thiobenzamido]>-éthyl)-benzène-suif onyl]-N'-(4—éthyl-cyclohexyl)-urée.

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5

1) la N-[4-( (3-<^2-méthoxy-5-bromo-thiobenzamido3>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(2.4-diméthyl-cyclohexyl)-urée.
m) la N-[4-( |3-<^2-méthoxy-5-broïïio-thiobenzamido>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-(4-méthyl-cyclo-hexyl)-urée.
n) la N-[4~((3-<^2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido^>-éthyl)-benzène-sulfonyl]-N'-cyclo-octyl-urée.
o) la N-[4-((3-<^2-méthoxy-5-chloro-thiobenzamido^>-éthyl)-benzène-suifonyl]-N'-(2.5-endométhylène~ cyclohexyl-méthyl)-urée.
2°) Un procédé de préparation des benzène-sulfonyl-
urées définies sous 1°), procédé selon lequel :
a) on fait réagir des isocyanates de benzène-sulfony"
10 des esters d'acides benzène-suifonyl-carbamiques, des esters d'acides benzène-suifonyl-thiolcarbamiques, des benzène-suifony."
urées, des semicarbazides de benzène-sulfonyle ou des semi-
carbazones de benzène-sulfonyle, portant le substituant
15en position para
1avec des aminés portant le substituant E ou leurs sels ou bien
20 t>) on fait réagir des benzène-suifonamides répondant
à la formule x
(/ Vycs-nh-y-<v y-s02-nh2 ^OE
25 ou leurs sels avec des isocyanates, des esters d'acides carbamiques, des esters d'acides thiolcarbamiques, des halogénures d'acides carbamiques ou des urées portant le substituant R , ou bien c) on fait réagir des halogénures de benzène-
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*1
101520Û \\-GS-MH-I-<V V)-SQ2-Hal
1avec des urées portant le substituant R ou leurs sels alcalins, ou bien d) on hydrolyse des éthers de benzène-suifonyl-des esters de benzène-suifonyl-iso-urée,/
iso-urée,/des éthers de benzène-suifonyl-iso-thio-urée, des acides benzène-suifonyl-parabaniques ou des amidines d'acides benzène-suifonyl-haloformiques, portant les substituants correspondants, ou bien e) on remplace, dans des benzène-suifonyl-thio-urées portant les substituants correspondants l'atome de soufre du groupe thio-urée par un atome d'oxygène, ou bien f) on fixe, par addition, de l'eau sur des carbodi-imides portant les substituants correspondants,
ou bien g) on hydrogène les benzène-sulfonyl-urées correspondantes, qui contiennent des liaisons non saturées dans leur molécule, ou bien h) on introduit par acylation, le cas échéant en plusieurs stades, le reste
X
ér>cs'
25 OR

dans des benzène-sulfonyl-urées répondant à la formule

H2M-^\^_SO2 -NH-C 0-NH-R1 et on traite éventuellement les produits formés avec des agents alcalins pour les convertir en sels.

- 23 -

3°) Un procédé de fabrication de compositions pharmaceutiques ayant une action hypoglycémiante, pour le traitement par la voie buccale du diabète sucré, selon lequel on présente les benzène-sulfonyl-urées spécifiées 5 sous 1°) ou leurs sels non-toxiques, en mélange avec des véhicules usuels en pharmacie, sous une forme appropriée pour le traitement par la voie buccale.

4°) Les compositions pharmaceutiques douées d'une action hypoglycémiante, pour le traitement por la 10 voie buccale du diabète sucré, qui contiennent comme corps actif une benzène-suifonyl-urée définie sous 1°) ou un sel de cette urée.

3°) Un procédé de réduction du taux de sucre sanguin dans le traitement du diabète sucré, selon lequel 15 on administre au malade, par la voie buccale, une quantité efficace d'une des benzène-sulfonyl-urées spécifiées sous 1) ou un sel de cette urée.

ORIGINAL

en pages

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Consefl en Propriété industriel!»

28, Bout. Princesse Charlotte, 2 8

MONTE- CARLO \

Par prociirahoo d-o

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