BE853470A

BE853470A - Nouveaux d-homosteroides

Info

Publication number: BE853470A
Application number: BE176599A
Authority: BE
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-04-13
Filing date: 1977-04-12
Publication date: 1977-10-12
Also published as: ZA772137B

Description


  Nouveaux D-homostéroldes  <EMI ID=1.1> 

  

 <EMI ID=2.1> 


  
 <EMI ID=3.1> 

  
H, acyle ou alcoyle inférieur et R17aa = H, alcoyle inférieur, éthynyle, 1-propynyle, vinyle, chloroéthynyle, butadiynyle ou propadiényle.

  
Les D-homostéroides de formule générale I peuvent être préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en ce que a) le groupe 3-céto et un groupe 17a-céto éventuellement présent dans un D-homostérolde de formule générale
 <EMI ID=4.1> 
 <EMI ID=5.1> 

  
même signification que ci-dessus,

  
sont convertis par réduction en groupes hydroxy,

  
 <EMI ID=6.1>  
 <EMI ID=7.1> 
 <EMI ID=8.1> 

  
signification que ci-dessus,

  
on hydrolyse le groupe 3-acyle,

  
ou c) on fait réagir un D-homostéroide de formule générale

  

 <EMI ID=9.1> 


  
avec un composé organométallique donnant le radical R17aa.

  
L'expression "acyle" représentera notamment des radicaux d'acides organiques comme par exemple d'acides alcane-carboxyliques inférieurs contenant jusqu'à 7 atomes de carbone} comme

  
par exemple des acides acétique , propionique , butyrique, valérique, caproique, oenanthique ; ou oxalique, succinique, citrique ; ou des radicaux d'acides carboxyliques aromatiques,

  
de préférence monocycliques, tels que les acides benzoique, phényl-

  
 <EMI ID=10.1> 

  
cliques, par exemple nicotinique, ou d'acides carboxyliques cycloaliphatiques, par exemple d'acides cycloalcoyl-alcanecarboxyliques

  
 <EMI ID=11.1>  

  
cyclopropyl-acétique; ou d'acides cycloalcoyl-carboxyliques tels que cyclopropyl-, cyclopentyl- ou cyclohexyl-carboxylique.

  
Les groupes alcoyle inférieurs peuvent contenir jusqu'à 7 atomes de carbone et être linéaires ou ramifiés. Comme exemple, on citera par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle et les isomères, les

  
 <EMI ID=12.1> 

  
Un groupe de composés préférés couvert par la formule

  
 <EMI ID=13.1> 

  
rieur.

  
Comme exemples de composés de formule générale I, on peut citer les suivants :

  
 <EMI ID=14.1> 

  
homogona-4,16-diène.

  
La réduction selon la variante a) du procédé peut être faite de manière connue avec des hydrures métalliques complexes, par exemple NaBH4, des hydrures de di-(alcoxy inférieur)-aluminium, tels que l'hydrure de di-isobutylaluminium ; l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium-aluminium ; ou l'hydrure de triméthoxy- ou tributoxyaluminium. Des solvants appropriés sont les hydrocarbures tels que le cyclohexane, le benzène, le toluène ; et les éthers comme l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. 

  
L'hydrolyse selon la variante b) du procédé peut être mise en oeuvre au moyen de bases aqueuses-alcooliques telles que des solutions aqueuses-méthanoliques d'hydroxydes ou carbonates de métaux alcalins ou alcaline-terreux, un groupement ester en position 17a éventuellement présent étant également saponifié.

  
Comme composés organométalliques entrant en ligne de compte pour la réaction selon la variante c) du procédé,

  
on peut citer en particulier les composés de Grignard, tels

  
que les halogénures d'alcoyle inférieur,d'éthynyle, de propynyle ou de vinylmagnésium,ou des composés organoalcalinométalliques tels que l'acétylure de sodium, de potassium ou de lithium ; le vinyl-lithium etc. 

  
Les composés de formule générale I ont une activité

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ont une activité androgène/anabolique. Ils peuvent être administrés en doses quotidiennes de 0,01-0,15 mg/kg.

  
 <EMI ID=16.1> 

  
représente un radical non saturé tel que le groupe êthynyle,

  
ont une activité gestagène et inhibitrice de l'ovulation.

  
Ils peuvent être utilisés comme anti-conceptifs en dosages

  
de 0,01 à 0,1 mg/kg.

  
Les produits de l'invention peuvent être transformés en préparations médicamenteuses contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique inerte, qui peut être organique ou inorganique,solide ou liquide, adapté à l'administration entérale, par exemple orale, ou parentérale. Comme véhicule pharmaceutiques, on peut utiliser les substances qui

  
ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline etc. Ces préparations peuvent se présenter sous

  
forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. 

Exemple 1

  
 <EMI ID=17.1> 

  
diên-3-one dans 94 ml de tétrahydrofuranne est mise en réaction à 0[deg.] avec 104 mg d'hydrure de lithium-aluminium pendant 1 3/4 heures.Après l'élaboration usuelle, on obtient 1,02 g de produit brut, que l'on chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium. Au moyen d'hexane-acétone (19-23%), on peut êluer

  
 <EMI ID=18.1> 

  
187-188,5[deg.] (hexane/acëtone),

Exemple 2

  
 <EMI ID=19.1> 

  
dién-3-one dans 2,3 ml de pyridine et 0,83 ml d'anhydride propionique est maintenue pendant 90 heures à la température ambiante. Par élaboration usuelle et recristallisation du

  
 <EMI ID=20.1> 

  
homoestra-4,16-dién-3-cne ; p.f. 93-95[deg.].

  
410 mg du produit ainsi obtenu sont dissous dans 17,6 ml d'isopropanol et mis en réaction avec 176 mg d'hydrure de sodium-bore. Le mélange est remué pendant 2 heures à la température ambiante. Par élaboration usuelle et recristallisation du produit brut dans le mélange hexane/éther, on obtient 245 mg

  
 <EMI ID=21.1> 

  
de fusion 87-88[deg.].

Exemple 3

  
Une solution de 0,46 g de 17a-hydroxy-D-homo-19-nor-17aa-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
en réaction, sous agitation à 25[deg.], avec de l'hydrure de sodiumbore solide en excès. Après avoir remué pendant 2 heures sous argon, on décompose avec précaution au moyen d'acide acétique aqueux, après quoi on neutralise par l'addition de solution aqueuse de bicarbonate et extrait avec de l'éther. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de 'sodium et concentration à l'évaporateur rotatif, on obtient un produit brut que l'on adsorbe à 50 g de gel de silice 0,06-0,2 mm. Par élution avec le mélange hexane/acétate d'éthyle 2:1, on obtient le 17aa-

  
 <EMI ID=23.1> 

  
fusion 176,5-177,5[deg.] (éther/hexane).

Exemple 4

  
 <EMI ID=24.1> 

  
sont laissés au repos pendanc 25 heures à la température ambiante avec 3 ml de pyridine et 0,75 ml d'anhydride valérianique. Après l'élaboration usuelle et chromatographie,

  
 <EMI ID=25.1> 

  
3-one sous forme d'huile.

  
500 mg du valérianate sont dissous dans 50 ml de tétrahydrofuranne, additionnés de 1,185 mg d'hydrure de tri-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
diène huileux.

Exemple 5

  
 <EMI ID=27.1> 

  
remué pendant 1 heure à la température ambiante sous argon avec 16 ml de méthanol et une solution de 250 mg de carbonate de potassium dans 3,5 ml d'eau. Le mélange de réaction est ensuite versé dans de la saumure, puis extrait avec du chlorure de méthylène. Après lavage, séchage et concentration de

  
 <EMI ID=28.1> 

  
dièr-a. 

Exemple 6

  
 <EMI ID=29.1> 

  
dién-17a-one dans 20 ml de tétrahydrofuranne est additionnée, sous argon, de 7,5 ml d'une solution 1,5 molaire de mêthyllithium dans de l'éther diéthylique. Le mélange de réaction

  
est remué jusqu'au lendemain à la température ambiante, puis versé sur de l'eau glacée et extrait avec de l'éther diéthylique. Les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau, séchés et concentrés. Le résidu est recristallisé dans de l'acétone et

  
 <EMI ID=30.1> 

  
diène.

Exemple A

  
On prépare de manière usuelle un comprimé pour application orale ayant la teneur suivante :

  

 <EMI ID=31.1> 
 

REVENDICATIONS

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
 <EMI ID=34.1> 

  
alcoyle inférieur, éthynyle, 1-propynyle, vinyle, chloroéthynyle, butadiynyle ou propadiényle.

Claims

<EMI ID=35.1>

<EMI ID=36.1>

formule générale <EMI ID=37.1> <EMI ID=38.1>

<EMI ID=39.1>

H, acyle ou alcoyle inférieur et R = H, alcoyle inférieur, éthynyle, 1-propynyle, vinyle, chloroéthynyle, butadiynyle ou propadiényle,

caractérisé en ce que

a) le groupe 3-céto et un groupe 17a-céto éventuellement présent dans un D-homostérolde de formule générale <EMI ID=40.1> <EMI ID=41.1>

même signification que ci-dessus,

sont convertis par réduction en groupes hydroxy,

ou b) dans un D-homostérolde de formule générale

<EMI ID=42.1>

<EMI ID=43.1>

signification que ci-dessus, <EMI ID=44.1>

<EMI ID=45.1>

<EMI ID=46.1>

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que dans un D-homostéroïde de formule générale II, dans

<EMI ID=47.1>

3-cétonique en le groupe hydroxy par réduction,ou en ce que dans un D-homostéroïde de formule générale III on hydrolyse

le groupe 3-acyle.

9. Procédé selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on prépare un D-homostéroide de formule générale I, dans laquelle R<1><3> = méthyle ou éthyle, R17aa = H ou méthyle

<EMI ID=48.1>

10. Les produits obtenus selon le procédé des revendications 7 à 9.

<EMI ID=49.1>

les revendications 1 à 6.

12. Compositions ayant une action hormonale, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé selon les revendications

1 à 6, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique.

13. Compositions selon la revendication 12, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage, notamment de comprimés, dragées, capsules, cachets, suppositoires,

ovules, etc. 14. Procédé pour la préparation de D-homostéroldes comme

<EMI ID=50.1>