CH630646A5 - Derives steroides 11 beta-substitues 1,3,5(10)-trieniques, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. - Google Patents

Derives steroides 11 beta-substitues 1,3,5(10)-trieniques, procede de preparation et compositions pharmaceutiques. Download PDF

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CH630646A5
CH630646A5 CH39178A CH39178A CH630646A5 CH 630646 A5 CH630646 A5 CH 630646A5 CH 39178 A CH39178 A CH 39178A CH 39178 A CH39178 A CH 39178A CH 630646 A5 CH630646 A5 CH 630646A5
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Jean Georges Teutsch
Daniel Philibert
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Roussel Uclaf
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Description

La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés stéroïdes 1 ip-substitués de formule générale:
15
(I)
20
dans laquelle Ri représente un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, 25 un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant de
7 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène, R2 représente un radical alcoyle renfer- 30 mant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 9 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 35 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy renfermant de 40 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à
8 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, étant entendu que Ri ne peut représenter un radical allyle quand Z représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 45 représente un radical hydroxyle et R4 représente un atome d'hydrogène. Le composé ainsi défini a été décrit antérieurement.
On connaissait donc déjà (brevet français no. 2 235 949) un composé apparenté aux composé de formule I ci-dessus, mais so surtout, on avait décrit et étudié auparavant des composés comportant en position 11 un radical saturé (brevet américain no. 3 337 365), par opposition aux composés selon l'invention.
Lorsque Ri représente un radical alcoyle insaturé, il s'agit, 55 de préférence, du radical vinyle, isopropényle ou allyle, du radical 2-méthyl allyle ou isobutényle.
Lorsque Ri représente un radical alcoyle insaturé substitué, il s'agit, de préférence, d'un radical substitué par un groupement thioalcoyle comme, par exemple, un groupement thio- 60 méthyle ou thioéthyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène comme, par exemple, un ou plusieurs atomes de fluor.
Lorsque Ri représente un radical aryle ou aralcoyle, il s'agit, de préférence, du radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué en ortho, méta ou para par un ou plusieurs «s radicaux alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs radicaux alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple, un radical méthoxy, par un ou plusieurs atomes d'halogène, comme par exemple, un atome de chlore ou de fluor, par un radical trifluorométhyle ou par une combinaison de ces divers substituants.
Lorsque Ri représente un radical hétérocyclique, il s'agit, de préférence, d'un radical thiényle, isothiényle ou furyle.
Lorsque R3 ou R4 représente un radical alcoyloxy, il s'agit, de préférence, du radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopro-pyloxy, terbutyloxy, pentyloxy ou isopentyloxy.
Lorsque R3 représente un radical acyle ou acyloxy ou lorsque R4 représente un radical acyloxy, on entend, de préférence, par acyle le reste d'un acide aliphatique ou cycloali-phatique, saturé ou insaturé, et notamment le reste d'un acide alcanoïque, tel que, par exemple, l'acide acétique, propio-nique, butyrique ou isobutyrique ou undécylique; le reste d'un acide hydroxy alcanoïque, tel que, par exemple, l'acide hydroxyacétique; le reste d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyl) alcanoïque, tel que, par exemple, l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclo-pentyl ou cyclohexyl acétique ou propionique, le reste d'un acide benzoïque ou d'un acide phénylalcanoïque, tel que l'acide phényl acétique ou phényl propionique; le reste d'un amino acide, tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspar-tique ou le reste de l'acide formique.
Lorsque R4 représente un radical alcoyle saturé, il s'agit, de préférence, du radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Lorsque R4 représente un radical alcényle, il s'agit, de préférence, du radical vinyle, allyle, 2'-méthyl allyle ou isobutényle.
Lorsque R4 représente un radical alcynyle, il s'agit, de préférence, du radical éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, 2-butynyle ou butadiynyle.
Parmi les composés de l'ivention, on peut citer, en particulier, ceux pour lesquels R2 représente un radical méthyle,
ceux pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels R3 représente un radical hydroxyle, ceux pour lesquels R4 représente un radical alcynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, comme par exemple, un radical éthynyle, ceux pour lesquels R3 représente un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comme par exemple, un radical acétyle, ainsi que ceux pour lesquels R4 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, comme par exemple, un radical méthyle.
Parmi les composés de l'invention, on peut encore citer ceux pour lesquels Ri représente un radical alcoyle insaturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un groupement thioalcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes de fluor, comme par exemple, un radical vinyle ou un radical allyle.
On peut également citer les composés de formule I, pour lesquels Ri représente un radical phényle ou benzyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que ceux pour lesquels Ri représente un radical thiényle.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les composés dont les noms suivent:
- Le3,17ß-dihydroxy llß-vinyl 17a-éthynylestra 1,3,5(10) triène;
- Le 3,17ß-dihydroxy 1 lß-allyl 17a-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
- Le 3,17ß-dihydroxy 11 ß-(p-m6thoxy phényl)
17a-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
- Le 3,17ß-dihydroxy 11 ß-(o-m0thoxy phényl)
17a-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
- Le3,17ß-dihydroxy llß-benzyl 17a-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
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4
- Le 3,17ß-dihydroxy 11 ß-(2-thienyl) 17a-éthyl estra 1,3,5(10) triène;
- Le 3-hydroxy 1 lß-vinyl 17a-méthyl 17P-acétyl estra 1,3,5(10) triène.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
(II)
(II)
sont des produits nouveaux; ils peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet français no. 2 377 418 de la titu-15 Iaire.
Ce procédé consiste à soumettre un composé de formule:
20
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 conservent la même signification que précédemment, à l'action d'un agent d'aromatisa- 2s tion, puis de saponification, pour obtenir le composé de formule:
(III)
30
dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 conservent leur signification précédente et L représente un groupement cétal, à l'action d'un agent de déshydratation capable de libérer la fonction cétone, pour obtenir le composé de formule II correspon-35 dant.
Les composés de formule III, utilisés comme produits de départ du procédé indiqué ci-dessus, sont également des pro-( I ) duits nouveaux; ils peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet français no. 2 377 417 de la titulaire. 40 Ce procédé consiste à soumettre un composé de formule IV:
Selon un deuxième procédé conforme à l'invention, on soumet le composé ainsi obtenu à l'action d'un agent d'éthé-rification, pour obtenir le composé de formule I, dans 45
laquelle Z représente un radical alcoyle ou un radical aralcoyle.
L'agent d'aromatisation est, de préférence, un halogénure d'acyle, par exemple, le bromure d'acétyle ou bien l'anhydride acétique. On peut également utiliser un mélange d'halo- so génure d'acétyle et d'anhydride acétique.
L'action de cet agent d'aromatisation est suivie de celle d'un agent de saponification. L'agent de saponification utilisé est, de préférence, une base alcaline comme la soude ou la potasse, l'amidure de sodium, le terbutylate de potassium ou 5S l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine. La réaction de saponification a lieu, de préférence, au sein d'un alcool inférieur, comme le méthanol ou l'éthanol.
L'agent d'éthérification est, de préférence, un halogénure d'alcoyle ou d'aralcoyle, par exemple, un bromure ou un 60 chlorure de benzyle.
Dans un mode de réalisation préférée de l'invention,
- l'agent d'aromatisation est un mélange de bromure d'acétyle et d'anhydride acétique; 65
- l'agent de saponification est la soude.
(IV)
Les produits de départ de formule:
dans laquelle L, R2, R3 et R4 conservent leur signification précédente à l'action d'un composé choisi dans le groupe constitué par les composés de formule (Ri)2CuLi, les composés de formule RiMgHal et les composés de formule RiLi, Ri conservant la même signification que précédemment et Hai représentant un atome d'halogène, le cas échéant, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux, pour obtenir le composé de formule III correspondant.
Les produits de formule IV sont, en général, des produits connus; ils peuvent être préparés selon les procédés indiqués dans les brevets français no. 1550974,2201287 et 2 082129.
Il sera donné plus loin dans la partie expérimentale, des exemples de préparation détaillés des composés de formule
5
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II, utilisés comme produits de départ du procédé de la présente invention.
Les composés de formule I présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une remarquable activité estrogène qui justifient l'application en thérapeutique, à titre de médicaments, des composés de formule I.
Lesdits composés peuvent donc être utilisés, par exemple, pour le traitement des troubles menstruels, comme l'aménorrhée, la dysménorrhée ou l'oligoménorrhée, le traitement des troubles fonctionnels de la ménopause, comme les paresthé-sies, les palpitations, les vertiges ou le traitement des troubles métaboliques de la ménopause, comme la trophicité cutanée ou l'ostéoporose.
Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer, en particulier, le 3,17ß-dihydroxy 1 lß-vinyl 17a-éthynyl estra 1,3,5(10) triène.
La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut aller, par exemple, de 0,01 mg à 0,5 mg par jour, par voie orale.
Les composés de formule I peuvent être utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables.
L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un composé de formule I.
Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Les exemples suivant illustrent l'invention.
Préparation 1
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5cc-hydroxy 1 lß-vinyl 17a-tri-méthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one
On ajoute à -10°C, 22 mg de chlorure cuivreux dans 4 cm3 d'une solution 1,5 M de bromure de vinyl magnésium dans le tétrahydrofurane. On ajoute 1,30 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétalj de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9(l 1) ène 3-one en solution dans 6 cm3 de tétrahydrofu-ranne. On laisse 15 heures à -10°C et verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther, on sèche, évapore à sec, cristallise dans l'éther et obtient 1,21 g du produit recherché fondant à 213°C.
Préparation 2
3-[(l,2-éthanediyl) acétalj de 5a-hydroxy 1 lß-allyl 17a-tri-méthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one
Stade A: Préparation d'une solution d'allyl lithium:
On dissout 26,8 g d'allyl phényl éther dans 75 cm3 d'éther. On verse à -15°C cette solution dans une suspension de 5,6 g de lithium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne.
Stade B: 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5ct-hydroxy 1 lß-allyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one:
On ajoute à 78°C, 83 cm3 de la solution d'allyl lithium préparée au stade A dans une suspension renfermant 5,15 g de complexe de diméthyl sulfure-bromure de cuivre, dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 15 minutes à -70°C, on ajoute à la solution ainsi obtenue, 4,13 g de 3-[(l,2-éthane-diyl) acétal] de 5a, 10a-époxy 17a-triméthylsilyloxy
17ß-cyano estr-9(l 1) ène 3-one dissous dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 30 minutes, on verse dans une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther. On sèche, évapore à sec et obtient 4,2 g du produit recherché. a2D° (0,6% CHCb) = -52° ± 2°.
Préparation 3
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-(p-m0thoxy phényl) 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one On opère comme indiqué à la préparation 1, à partir de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsily-loxy 17ß-cyano estr-9(l 1) ène 3-one et de bromure de (p-méthoxy phényl) magnésium.
F = 210°C. 0$ (0,4% CHCb) = -12° ± 2°.
Préparation 4
3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5<x-hydroxy 1 lß-(o-möthoxy phényl) 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one On opère comme indiqué à la préparation 1, à partir de 3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5ct,10a-époxy 17a-triméthylsily-loxy 17ß-cyano estr-9(l 1) ène 3-one et de bromure d'(o-méthoxy phényl) magnésium.
ctg> (0,55% CHCb) = -16,5° ± 1°.
Préparation 5 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-benzyl 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one
On opère comme indiqué à la préparation 1, à partir de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5<x,10a-époxy 17a-triméthylsily-loxy 17ß-cyano estr-9(l 1) ène 3-one et de bromure de benzyl magnésium.
F = 160°C. c$ (0,3% CHCb) = -86° ± 3°.
Préparation 6
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy 1 lß-(2-thi0nyl) 17a-triméthylsilyloxy 17ß-cyano estr-9-ène 3-one
On opère comme indiqué à la préparatioin 1, à partir de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-triméthylsily-loxy 17ß-cyano estr-9(l 1) ène 3-one et de bromure de (2-thiényl) magnésium.
F = 260°C. ag> (0,4% CHCb) = +34° ± 2,5°.
Préparation 7
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-méthyl 17ß-ac6tyl estr-9(l 1) ène 3-one
On introduit 10 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-méthyl 17ß-acötyl estr 5(10),9(11) diène 3-one préparé selon le procédé indiqué dans le brevet français no. 2149 302, dans une solution de 0,5 cm3 de pyridine, dans 240 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à 0°C et ajoute 40 cm3 d'une solution d'hexafluoroacétone (30 millimoles) et on verse, après 10 minutes, dans une solution aqueuse de thio-sulfate de sodium et de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore à sec, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient 8,2 g du produit recherché.
Préparation 8
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5cc,17ß-dihydroxy 1 lß-vinyl 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
On dissout 3,5 g de 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy llß-vinyl 17ß-cyano 17a-triméthylsilyloxy estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 1), dans 145 cm3 d'éthy-lène diamine. On ajoute à la solution obtenu 6 g de complexe acétylure de lithium-éthylène diamine. On chauffe à 50-60°C pendant une nuit. On verse dans l'eau glacée, extrait à l'éther, sèche, évapore à sec, Chromatographie sur silice dans le mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 2,85 g du produit recherché fondant à 160°C.
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Préparation 9
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 17ß-dihydroxy 11 ß-allyl 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
On opère de la manière décrite à la préparation 8, à partir de 2,4 g du produit obtenu à la préparation 2 et obtient 2,02 g de produit attendu.
Préparation 10 3-[(l,2-éthanediyI) acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 11 [l-(p-méthoxy phényl) 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
On opère de la manière décrite à la préparation 8, à partir de 3,3 g du produit obtenu à la préparation 3 et obtient 2,4 g de produit attendu. F = 150°C.
Préparation 11 3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 17ß-dihydroxy
1 la-(o-méthoxy phényl) 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
On opère de la manière décrite à la préparation 8, à partir du produit obtenu à la préparation 4 et obtient le produit attendu.
Préparation 12
3-[(l ,2-éthanediyl) acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 1 lß-benzyl 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
On opère de la manière décrite à la préparation 8, à partir de 2,8 g du produit obtenu à la préparation 5 et obtient 2,05 g de produit attendu. F = 152°C.
Préparation 13 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,17ß-dihydroxy 11 ß-(2-thienyI) 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one
On opère de la manière décrite à la préparation 8, à partir de 3 g du produit obtenu à la préparation 6 et obtient 2,37 g de produit attendu. F = 140°C.
Préparation 14 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5ahydroxy 1 lß-vinyl 17a-méthyl ^-acétyl estr-9-ène 3-one
On ajoute à -40°C, 150 mg de chlorure cuivreux à 17,6 cm3 d'une solution de bromure de vinyl magnésium. On ajoute ensuite 4 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,10a-époxy 17a-méthyl ^-acétyl estr-9(l 1) ène 3-one (obtenu à la préparation 7) dissous dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Après
2 heures à -40°C, on verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et extrait à l'éther, on sèche, évapore à sec, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient ainsi 2,68 g du produit recherché.
Préparation 15 llß-vinyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one On chauffe au reflux pendant 30 minutes, un mélange de 2,85 g de 3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a,17a-dihydroxy 1 lß-vinyl 17a-éthynyl estr-9-ène (obtenu à la préparation 8),
3 g de résine «Redex CF» et 200 cm3 d'éthanol à 95°. On filtre la résine et évapore le solvant. On Chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 2,02 g du produit recherché fondant à 125°C.
Préparations 16 à 21 En opérant comme à la préparation 15, les produits suivants ont été obtenus:
Produits de départ
Produits finals
3-[( 1,2-éthanediyl) acétal] de s 5a,17ß-dihydroxy 11 ß-allyl 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 9)
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 10 5a,17ß-dihydroxy
I lß-(p-möthoxy phényl) 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 10)
1S 3-[(l,2-éthanediyl) acétal]de 5a,17ß-dihydroxy
II ß-(o-möthoxy phényl) 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 11)
20
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 17ß-dihydroxy 1 lß-benzyl 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one (obtenu à la préparation 12)
25
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a, 17ß-dihydroxy ll|i-(2-thiényl) 17a-éthynyl estr-9-ène 3-one (obtenu à la 30 préparation 13)
3-[(l,2-éthanediyl) acétal] de 5a-hydroxy llß-vinyl 17a-méthyl 17|3-acétyl estr-35 9-ène 3-one (obtenu à la préparation 14)
11 ß-allyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one F = 167°C.
11 P-(p-méthoxy phényl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one F = 200°C.
11 ß-(o-mäthoxy phényl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one F = 235°C.
1 lß-benzyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one F = 179°C.
1 lß-(2-thi0nyl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one F = 209C.
llß-vinyl 17a-méthyl 17ß-acötyl estra 4,9-diène 3-one F = 105°C.
40 Exemple 1
3,17ß-dihydroxy llß-vinyl 17a-éthynylestra 1,3,5(10) triène
On dissout l,10gde llß-vinyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one (obtenu à la préparation 15) dans 45 7,5 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute à 0°C, 1,2 cm3 d'anhydride acétique et 0,6 cm3 de bromure d'acétyle. On laisse remonter la température à 25°C. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une heure, verse dans un mélange de bicarbonate de sodium, d'eau et de glace so et extrait à l'éther. On évapore à sec, dissout le produit huileux obtenu dans 60 cm3 de méthanol, ajoute 4,8 cm3 de lessive de soude. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure, neutralise, verse dans l'eau et extrait au chloroforme. On évapore à sec, chromato-55 graphie sur silice en éluant au mélange éther de pétrole-acé-tate d'éthyle (6-4) et obtient 0,742 g du produit recherché fondant à 112°C.
Exemples 2 à 7
60 En opérant comme il est indiqué à l'exemple 1, à partir des produits de formule II, on a obtenu les produits de formule I suivants:
7
630 646
Produit II
Produit I
Rendement de la réaction llß-allyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one (obtenu à la préparation 16)
3,17ß-dihydroxy 1 lß-allyl 17a-éthynyl estra 1,3,5(10) 80% triène
P. F. = 100- 100°C.
ag1 (0,3% CHCb) = + 38° ± 2,5°.
11 ß-(p-m0thoxy phényl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra
4,9-diène 3-one
(obtenu à la préparation 17)
1 ip-(o-méthoxy phényl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra
4,9-diène 3-one
(obtenu à la préparation 18)
1 lß-benzyl 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one
(obtenu à la préparation 19)
11 P-(2-thiényl) 17a-éthynyl 17ß-hydroxy estra 4,9-diène 3-one
(obtenu à la préparation 20)
3,17ß-dihydroxy 11 ß-(p-möthoxy phényl) 50%
17<x-éthynyl estra 1,3,5(10) triène P. F. = 263°C.
< (0,4% CHCb) = -142° ± 4°.
3,17ß-dihydroxy 11 ß-(o-n^thoxy phényl)
17cc-éthynyl estra 1,3,5(10) triène P. F. 248°C.
ag (0,5% CHCb) = -144° ± 3°.
3,17ß-dihydroxy 1 lß-benzyl 17a-éthynyl estra 1,3,5(10) 81% triène
P.F. = 152°C.
cxg» (0,6% CHCb) = -36° ± 2°.
3,17ß-dihydroxy 11 P-(2-thiényl) 17a-éthynyl estra 89% 1,3,5(10) triène P.F. = 154°C.
cx2D° (0,6% CHCb) = -56° ± 2,5°.
llß-vinyl 17a-méthyl 17|}-acétyl estra 4,9-diène 3-one (obtenu à la préparation 21)
3-hydroxy llß-vinyl 17cc-méthyl 17ß-ac0tylestra 1,3,5(10) triène P.F. = 210°C.
c$ (0,5% CHCb) = +109° ± 3%.
85%
Exemple 8 Compositions pharmaceutiques - On a préparé des comprimés à 0,05 mg de produit de l'exemple 1 comme principe actif;
- Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à 120 mg.
B

Claims (20)

  1. 630 646
    2
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule I:
    ZO
    dans laquelle Ri représente un radical alcoyle insaturé renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aryle renfermant de 6 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué, un radical aralcoyle renfermant de
    7 à 13 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique renfermant un ou plusieurs atomes de soufre ou d'oxygène, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant de 7 à 9 atomes de carbone et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle saturé renfermant de 1 à
    8 atomes de carbone, un radical alcoyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, étant entendu que Ri ne peut représenter un radical allyle quand Z représente un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, R3 représente un radical hydroxyle et R4 représente un atome d'hydrogène.
  2. 2. Composés de formule I, telle que définie à la revendication 1, pour lesquels R2 représente un radical méthyle.
  3. 3. Composés de formule I, telle que définie à la revendication 1 ou 2, pour lesquels Z représente un atome d'hydrogène.
  4. 4. Composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 1,2 ou 3, pour lesquels R3 représente un radical hydroxyle.
  5. 5. Composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 1,2,3 ou 4, pour lesquels R4 représente un radical alcynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone.
  6. 6. Composés de formule I, telle que définie à la revendication 5, pour lesquels R4 représente un radical éthynyle.
  7. 7. Composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 1,2 ou 3, pour lesquels R3 représente un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
  8. 8. Composés de formule I, telle que définie à la revendication 7, pour lesquels R3 représente un radical acétyle.
  9. 9. Composés de formule I, telle que définie à la revendication 7 ou 8, pour lesquels R4 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
  10. 10. Composés de formule I, telle que définie à la revendication 9, pour lesquels R4 représente un radical méthyle.
  11. 11. Composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 1 à 10, pour lesquels Ri représente un radical alcoyle insaturé, linéaire ou ramifié, renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un groupement thioalcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs atomes de fluor.
  12. 12. Composés de formule I, telle que définie à la revendication 11, pour lesquels Ri représente un radical vinyle.
  13. 13. Composés de formule I, telle que définie à la revendication 11, pour lesquels Ri représente un radical allyle.
  14. 14. Composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 1 à 10, pour lesquels Ri représente un radical phényle ou benzyle, éventuellement substitué sur le noyau phényle par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone.
  15. 15. Composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 1 à 10, pour lesquels Ri représente un radical thiényle.
  16. 16. Composés de formule I, telle que définie à la revendication 1, dont les noms suivent:
    - le3,17ß-dihydroxy llß-vinyl 17a-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
    - le3,17ß-dihydroxy llß-allyl 17cc-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
    - le3,17ß-dihydroxy lip-(p-méthoxy phényl) 17a-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
    - le3,17ß-dihydroxy 1 lß-(o-m0thoxy phényl) 17a-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
    - le3,17ß-dihydroxy llß-benzyl 17cc-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
    - le3,17ß-dihydroxy llß-(2-thiönyl) 17a-éthynyl estra 1,3,5(10) triène;
    - le3-hydroxy llß-vinyl 17a-méthyl 17p-acétylestra 1,3,5(10) triène.
  17. 17. Procédé de préparation des composés de formule I, telle que définie à l'une des revendications 1 à 16 mais dans laquelle Z représente l'hydrogène, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule:
    (II)
    dans laquelle Ri, R2, R3 et R4 conservent le même signification que dans la revendication 1, à l'action d'un agent d'aro-matisation, puis de saponification, pour obtenir le composé de formule:
    HO
  18. 18. Procédé de préparation des composés de formule I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle Z représente un radical alcoyle en C1-C12 ou aralcoyle en C7-C9, caractérisé en ce qu'on prépare un composé de formule Ia par le procédé selon la revendication 17 et que l'on soumet ledit composé à l'action d'un agent d'éthérifïcation correspondant.
    s
    10
    15
    20
    23
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    3
    630 646
  19. 19. Compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, l'un des composés de formule I tels que définis à l'une des revendications 1 à 16.
  20. 20. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 19 renfermant, comme principe actif, le 3,17ß-dihydroxy
    1 lß-vinyl 17a-éthynyl estra l,3,5(10)-triène.
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